粘附分子的研究现状
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青囊医学
粘附分子(AM)是一类调节细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间相互结合，起粘附作用的糖蛋白。分布在细胞表面或细胞外基质处。血管内皮细胞、白细胞
(WBC)或其他多种细胞表面的AM脱落后，可进入血液成为可溶性粘附分子(sAm)，它们以配体-受体相对应的形式发挥作用，在胚胎的分化，维持正常组织结构、炎症反应、免疫应答、创伤愈合、肿瘤的扩散与转移等诸多的生理、病理过程中发挥重要的功能。
1 AM的分类与功能
已经发现的AM多达数十个，并呈不断增加的趋势，其化学本质均为糖蛋白。根据cDNA序列的同源性，将AM分为五大家族。
(1) 选择性家族 是WBC粘附分子，介导WBC进入炎性损害区及与内皮细胞的粘附。本家族由三个成员组成，分别命名为P-、E-、L-选择素，皆为单链跨膜糖蛋白：
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①E-选择素：分子量115KD，它在炎症时受某些细胞因子刺激后的活化的内皮细胞中表达，是介导N、E、B单核细胞，记忆T细胞亚群与内皮细胞发生粘附的起始阶段的重要因子，因而有学者试图用之作为炎症的早期监测；
②P-选择素，分子量 140KD，贮存于血小板的。颗粒和内皮细胞的Weibelpalate小体中，受组胺或凝血酶等的刺激后，迅速到达血小板或内皮细胞表面，介导WBC与内皮细胞的起始粘附；
③L-选择素：分子量90KD，为所有循环WBC所表达，炎症时它从活化的WBC表面迅速脱落，促进WBC与内皮细胞粘附，从而有利于WBC进入组织。
(2) 免疫球蛋白家族 本家族成员众多，且均与免疫球蛋白有一定的同源性，广泛分布于淋巴细胞、单核细胞、内皮细胞等多种细胞的表面。重要的成员有细胞间粘附分子1、2、3(ICAM-1、2、3)血管细胞粘附分子(VCAM)和血小板/内皮细胞粘附分子(PECAM)。该家族的主要功能是参与不同细胞间的识别与粘附，在与免疫、炎症有关的细胞粘附中发挥重要作用。
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(3) 整合素家族 本家族中已发现十余种异质性较大的分子，其基本结构由一个较大的。亚单位和一个较小的B亚单位组成。完整的跨膜整合素分子的胞浆尾部与多种细胞骨架成分相连，因而对细胞的运动、伸展、变形和吞噬都有重要的影响。
(4) 钙粘着蛋白 迄今为止已发现4种钙粘着蛋白，即E-、N-、P-、L-钙粘着蛋白，均为单链跨膜糖蛋白，其分子中存在着大量重复序列的二聚体。在相邻细胞的同种分子界面上，这些二聚体呈拉链状相应交错，使细胞间形成非常牢固的结合。钙粘着蛋白是同种细胞进行识别和粘附的主要功能分子，在组成和维持组织结构、胚胎的发生、器官的发育中成为非常关键的因素。钙粘着蛋白还参与相邻细胞间信息的传递，以引起细胞的紧密结合及基因表达的变化。
(5) 其他 CD44，是一种尚未分类的AM，可能与免疫、炎症、肿瘤的转移有关。
2 AM在炎症与肿瘤中的作用机制
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(1) AM与炎症的关系 炎症发生时，血管内皮细胞由炎症局部凝血酶，组胺等物质激活后，即迅速表达P-和E-选择素。P-选择素表达的增加引起循环中的炎症细胞如N、NK等移行，聚集，使之结合在炎症部位。P-选择素又能使这些快速流动的炎症细胞运动速度减慢，进行附壁滚动并与内皮细胞发生紧密粘附。之后便引起血管通透性增加，促进WBC越过血管到达炎症组织并聚集，进而对抗原加以破坏。此外，P-选择素还能诱导白三烯的生成，整合素则能引起细胞及其基质增生，这些都与炎症时的病理改变有一定关系。
(2) AM与肿瘤的关系 目前的研究证实：钙粘着蛋白在浸润癌细胞上的表达通常低下，致使癌细胞间粘着力降低，癌细胞易脱落，某些癌细胞又异常地表达某些特定的整合素，使脱落下来的癌细胞转移到新的部位定居。P-选择素又介导进入循环血液中的某些癌细胞株与激活的血小板结合，使前者免受吞噬细胞的清除。癌细胞在转移过程中的脱落，迁移和重新定居均与AM表达异常有关系。
3 AM在一些疾病中的表达特点及作用
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(1) 整合素与肝纤维化的关系 肝纤维化时，肝内胶原纤维尤其是Ⅳ型胶原纤维(Ⅳ-c)的含量比正常增加5—8倍，正常肝细胞中Ⅳ-c主要来源于贮脂细胞(Ito细胞)。近年来的研究发现：肝纤维化时，位于Ito细胞膜上的整合素能介导细胞外基质调节Ito细胞的基因表型，从而促进
Ito细胞转化为肌成纤维样细胞，并处于活化状态，从而导致Ⅳ-c的合成显著增加。
(2) AM与炎症性肠炎(IBD)的关系
① ICAM-1 溃疡性结肠炎(UC)患者 ICAM-1增加近10倍，而在克隆病(CD)则增加 7倍。ICAM-1的增加与炎症呈密切相关。
② E-选择素 最先表达于活动性炎症粘膜的微静脉与肉芽组织。在活动性UC和CD的肠粘膜内表面，E-选择素呈高度表达，从而揭示出E-选择素在发病机制中的意义。
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③ P-选择素 在UC与CD患者的病变处的微静脉与毛细血管壁上，经免疫组化染色证实：P-选择素的表达明显增强，在动脉壁上的表达亦轻度增强。故认为P-选择素与IBD患者的炎症活动程度呈相关性。
(3) AM与肾脏疾病
① AM与肾小球肾炎 急性肾小球肾炎，IgA肾病时E-选择素和ICAM-1表达广泛增加。 ICAM-1主要在系膜细胞、肾间质小血管上明显增多，VCAM在系膜细胞，较大的间质血管内皮细胞上有一定程度的表达，E-选择素在肾小球壁层上皮细胞和肾小管上皮细胞上表达，且表达程度与肾小球病变的严重程度呈正相关，从而证实了
AM在肾小球肾炎中的作用。
② AM与肾移植 肾移植术后发生的肾小管炎症和大量单核细胞浸润，是急性排斥反应的特征性变化。免疫组化证实：ICAM-1、VCAM在肾组织的高度表达与急性排斥反应高度相关，最近的研究还发现：临床诊断急性排斥反应前3—4天就有血清可溶性的sICAM-1明显增多，故认为sICAM—1可能成为预测急性排斥反应发生的指标。而运用单克隆抗体阻断
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AM的表达，可能有利于移植后肾功能恢复或有可能代替免疫抑制剂成为抗排斥反应的又一重要手段。
(4) AM与糖尿病慢性并发症的关系。
① AM与糖尿病并发血管病变 近年的研究发现：Ⅱ型糖尿病患者比同龄健康人循环sICAM-1、sVCAM、sE-选择素浓度高，伴有动脉粥样硬化血管病症状的患者，比无症状的患者
sVCAM水平高，伴有颈动脉粥样硬化(这是诊断糖尿病伴发动脉粥样硬化症最可靠的依据)时，sVCAM也增高。因而循环AM浓度的变化，可以较好地反映慢性糖尿病状态的血管内皮损伤。而sVCAM则可以预测2型糖尿病患者所并发的颈动脉硬化：AM在2型糖尿病并发动脉粥样硬化时表达增加，可能是因为受到LDL及葡萄糖氧化时产生的自由基刺激的结果。
② AM与糖尿病肾病 2型糖尿病患者的肾标本P-、E-选择素升高。故认为P-、E-选择素通过促进单核巨噬细胞在肾间质浸润，可能在肾间质的损害中起重要作用。故此认为：肾小球高滤过可能是糖尿病肾病患者ICAM-1增高的机制之一。
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③ AM与糖尿病视网膜病变 1994-1997年间不少学者的研究均证实AM与糖尿病视网膜病变密切相关，AM(主要是ICAM-1、VCAM、E-选择素等)的高度表达可增加WBC的粘附，造成相应毛细血管阻塞和内皮细胞损伤，从而导致糖尿病视网膜病变。
④ AM与糖尿病神经病变 有神经病变的患者比无神经病变的患者P-选择素和ICAM-1基础值升高，而腓神经传导速度减慢超过3m/s的患者P-选择素和E-选择素基础值明显升高，提示AM可能在糖尿病周围神经病变的发生发展中起重要作用，而P-、E-选择素基础值升高预示糖尿病患者神经功能恶化。
(5) sAM与自身免疫性疾病的相关性 近年来的研究发现， sAM在自身免疫性疾病中升高，如sVCAM在类风湿性关节炎
(RA)、SLE、硬皮病，多发性硬化症，毒性弥漫性甲状腺肿等患者的血清中明显升高，sE选择素则在RA、SLE、多发性硬化症等患者血清或关节液中升高，并可作为病情恶化的指标。
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sCD4、sCD8(同属于可溶性免疫球蛋白家族)在SLE、RA患者显著升高。在干燥综合征患者，则表现为sCD4显著升高，而
sCD8则明显降低。因而研究sAM与自身免疫反应性疾病的因果关系，可能有助于阐明其发病机制。
4 抗AM的治疗
实验表明：柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸、糖皮质激素类药可抑制ICAM-1的表达。甲硝唑可抑制WBC附壁滚动速度，进而抑制WBC与内皮细胞的粘附。而抗粘附分子的单克隆抗体干扰WBC与内皮间的粘附，使WBC的粘附数量、滚动速率明显降低，这些无不揭示出抗粘附分子的乐观前景。(医学综述：(6)：349；2001), 百拇医药
(WBC)或其他多种细胞表面的AM脱落后，可进入血液成为可溶性粘附分子(sAm)，它们以配体-受体相对应的形式发挥作用，在胚胎的分化，维持正常组织结构、炎症反应、免疫应答、创伤愈合、肿瘤的扩散与转移等诸多的生理、病理过程中发挥重要的功能。
1 AM的分类与功能
已经发现的AM多达数十个，并呈不断增加的趋势，其化学本质均为糖蛋白。根据cDNA序列的同源性，将AM分为五大家族。
(1) 选择性家族 是WBC粘附分子，介导WBC进入炎性损害区及与内皮细胞的粘附。本家族由三个成员组成，分别命名为P-、E-、L-选择素，皆为单链跨膜糖蛋白：
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①E-选择素：分子量115KD，它在炎症时受某些细胞因子刺激后的活化的内皮细胞中表达，是介导N、E、B单核细胞，记忆T细胞亚群与内皮细胞发生粘附的起始阶段的重要因子，因而有学者试图用之作为炎症的早期监测；
②P-选择素，分子量 140KD，贮存于血小板的。颗粒和内皮细胞的Weibelpalate小体中，受组胺或凝血酶等的刺激后，迅速到达血小板或内皮细胞表面，介导WBC与内皮细胞的起始粘附；
③L-选择素：分子量90KD，为所有循环WBC所表达，炎症时它从活化的WBC表面迅速脱落，促进WBC与内皮细胞粘附，从而有利于WBC进入组织。
(2) 免疫球蛋白家族 本家族成员众多，且均与免疫球蛋白有一定的同源性，广泛分布于淋巴细胞、单核细胞、内皮细胞等多种细胞的表面。重要的成员有细胞间粘附分子1、2、3(ICAM-1、2、3)血管细胞粘附分子(VCAM)和血小板/内皮细胞粘附分子(PECAM)。该家族的主要功能是参与不同细胞间的识别与粘附，在与免疫、炎症有关的细胞粘附中发挥重要作用。
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(3) 整合素家族 本家族中已发现十余种异质性较大的分子，其基本结构由一个较大的。亚单位和一个较小的B亚单位组成。完整的跨膜整合素分子的胞浆尾部与多种细胞骨架成分相连，因而对细胞的运动、伸展、变形和吞噬都有重要的影响。
(4) 钙粘着蛋白 迄今为止已发现4种钙粘着蛋白，即E-、N-、P-、L-钙粘着蛋白，均为单链跨膜糖蛋白，其分子中存在着大量重复序列的二聚体。在相邻细胞的同种分子界面上，这些二聚体呈拉链状相应交错，使细胞间形成非常牢固的结合。钙粘着蛋白是同种细胞进行识别和粘附的主要功能分子，在组成和维持组织结构、胚胎的发生、器官的发育中成为非常关键的因素。钙粘着蛋白还参与相邻细胞间信息的传递，以引起细胞的紧密结合及基因表达的变化。
(5) 其他 CD44，是一种尚未分类的AM，可能与免疫、炎症、肿瘤的转移有关。
2 AM在炎症与肿瘤中的作用机制
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(1) AM与炎症的关系 炎症发生时，血管内皮细胞由炎症局部凝血酶，组胺等物质激活后，即迅速表达P-和E-选择素。P-选择素表达的增加引起循环中的炎症细胞如N、NK等移行，聚集，使之结合在炎症部位。P-选择素又能使这些快速流动的炎症细胞运动速度减慢，进行附壁滚动并与内皮细胞发生紧密粘附。之后便引起血管通透性增加，促进WBC越过血管到达炎症组织并聚集，进而对抗原加以破坏。此外，P-选择素还能诱导白三烯的生成，整合素则能引起细胞及其基质增生，这些都与炎症时的病理改变有一定关系。
(2) AM与肿瘤的关系 目前的研究证实：钙粘着蛋白在浸润癌细胞上的表达通常低下，致使癌细胞间粘着力降低，癌细胞易脱落，某些癌细胞又异常地表达某些特定的整合素，使脱落下来的癌细胞转移到新的部位定居。P-选择素又介导进入循环血液中的某些癌细胞株与激活的血小板结合，使前者免受吞噬细胞的清除。癌细胞在转移过程中的脱落，迁移和重新定居均与AM表达异常有关系。
3 AM在一些疾病中的表达特点及作用
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(1) 整合素与肝纤维化的关系 肝纤维化时，肝内胶原纤维尤其是Ⅳ型胶原纤维(Ⅳ-c)的含量比正常增加5—8倍，正常肝细胞中Ⅳ-c主要来源于贮脂细胞(Ito细胞)。近年来的研究发现：肝纤维化时，位于Ito细胞膜上的整合素能介导细胞外基质调节Ito细胞的基因表型，从而促进
Ito细胞转化为肌成纤维样细胞，并处于活化状态，从而导致Ⅳ-c的合成显著增加。
(2) AM与炎症性肠炎(IBD)的关系
① ICAM-1 溃疡性结肠炎(UC)患者 ICAM-1增加近10倍，而在克隆病(CD)则增加 7倍。ICAM-1的增加与炎症呈密切相关。
② E-选择素 最先表达于活动性炎症粘膜的微静脉与肉芽组织。在活动性UC和CD的肠粘膜内表面，E-选择素呈高度表达，从而揭示出E-选择素在发病机制中的意义。
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③ P-选择素 在UC与CD患者的病变处的微静脉与毛细血管壁上，经免疫组化染色证实：P-选择素的表达明显增强，在动脉壁上的表达亦轻度增强。故认为P-选择素与IBD患者的炎症活动程度呈相关性。
(3) AM与肾脏疾病
① AM与肾小球肾炎 急性肾小球肾炎，IgA肾病时E-选择素和ICAM-1表达广泛增加。 ICAM-1主要在系膜细胞、肾间质小血管上明显增多，VCAM在系膜细胞，较大的间质血管内皮细胞上有一定程度的表达，E-选择素在肾小球壁层上皮细胞和肾小管上皮细胞上表达，且表达程度与肾小球病变的严重程度呈正相关，从而证实了
AM在肾小球肾炎中的作用。
② AM与肾移植 肾移植术后发生的肾小管炎症和大量单核细胞浸润，是急性排斥反应的特征性变化。免疫组化证实：ICAM-1、VCAM在肾组织的高度表达与急性排斥反应高度相关，最近的研究还发现：临床诊断急性排斥反应前3—4天就有血清可溶性的sICAM-1明显增多，故认为sICAM—1可能成为预测急性排斥反应发生的指标。而运用单克隆抗体阻断
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AM的表达，可能有利于移植后肾功能恢复或有可能代替免疫抑制剂成为抗排斥反应的又一重要手段。
(4) AM与糖尿病慢性并发症的关系。
① AM与糖尿病并发血管病变 近年的研究发现：Ⅱ型糖尿病患者比同龄健康人循环sICAM-1、sVCAM、sE-选择素浓度高，伴有动脉粥样硬化血管病症状的患者，比无症状的患者
sVCAM水平高，伴有颈动脉粥样硬化(这是诊断糖尿病伴发动脉粥样硬化症最可靠的依据)时，sVCAM也增高。因而循环AM浓度的变化，可以较好地反映慢性糖尿病状态的血管内皮损伤。而sVCAM则可以预测2型糖尿病患者所并发的颈动脉硬化：AM在2型糖尿病并发动脉粥样硬化时表达增加，可能是因为受到LDL及葡萄糖氧化时产生的自由基刺激的结果。
② AM与糖尿病肾病 2型糖尿病患者的肾标本P-、E-选择素升高。故认为P-、E-选择素通过促进单核巨噬细胞在肾间质浸润，可能在肾间质的损害中起重要作用。故此认为：肾小球高滤过可能是糖尿病肾病患者ICAM-1增高的机制之一。
, 百拇医药
③ AM与糖尿病视网膜病变 1994-1997年间不少学者的研究均证实AM与糖尿病视网膜病变密切相关，AM(主要是ICAM-1、VCAM、E-选择素等)的高度表达可增加WBC的粘附，造成相应毛细血管阻塞和内皮细胞损伤，从而导致糖尿病视网膜病变。
④ AM与糖尿病神经病变 有神经病变的患者比无神经病变的患者P-选择素和ICAM-1基础值升高，而腓神经传导速度减慢超过3m/s的患者P-选择素和E-选择素基础值明显升高，提示AM可能在糖尿病周围神经病变的发生发展中起重要作用，而P-、E-选择素基础值升高预示糖尿病患者神经功能恶化。
(5) sAM与自身免疫性疾病的相关性 近年来的研究发现， sAM在自身免疫性疾病中升高，如sVCAM在类风湿性关节炎
(RA)、SLE、硬皮病，多发性硬化症，毒性弥漫性甲状腺肿等患者的血清中明显升高，sE选择素则在RA、SLE、多发性硬化症等患者血清或关节液中升高，并可作为病情恶化的指标。
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sCD4、sCD8(同属于可溶性免疫球蛋白家族)在SLE、RA患者显著升高。在干燥综合征患者，则表现为sCD4显著升高，而
sCD8则明显降低。因而研究sAM与自身免疫反应性疾病的因果关系，可能有助于阐明其发病机制。
4 抗AM的治疗
实验表明：柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸、糖皮质激素类药可抑制ICAM-1的表达。甲硝唑可抑制WBC附壁滚动速度，进而抑制WBC与内皮细胞的粘附。而抗粘附分子的单克隆抗体干扰WBC与内皮间的粘附，使WBC的粘附数量、滚动速率明显降低，这些无不揭示出抗粘附分子的乐观前景。(医学综述：(6)：349；2001), 百拇医药