Prion疾病(疯牛病)
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青囊医学
人和动物的慢性中枢神经系统退行性疾病，如羊瘙痒症(scapie)、人克雅病(Creutzfeldt-Jakob
Dis ease，CJD)和库鲁病(kuru)的病因一直不明，美国加州大学旧金山医学院的Prusiner教授经过近
20年的研究，在1982年提出了Prion是CJD的病原因子假说，指出这是一种不同于细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原微生物的新的致病蛋白质因子，并构建了prion一词。由Prion所引起的疾病称为
Prion病(Prion Diseases)。俗称为“疯牛病”。目前认为，Prion是所有传染性海绵状脑病(transmissible
spongiform encephalopathies，TSE)的病原因子。
Priori的微生物学特征
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一、理化性质；Prion具有非常的理化特性，能使核酸失活的物理方法(如煮沸、紫外线照射、电离辐射等)和化学方法(如核酸酶、羟胺、锌离子作用)对其均无影响，Prion感染后的提纯制备物亦测不到核酸，但许多蛋白质变性剂可使其感染性不可逆地失活。因此，Prion是一种缺乏核酸的蛋白质因子。
二、生物学特性；Prion是一分子量为33kD～ 35kD的糖蛋白，Prion蛋白(prion protein，Prp)由
254个氨基酸组成(人类Prp为253个氨基酸)。研究发现，Prp存在异构体，既Prpc和Prpsc。Prpc是存在于正常组织的功能还不清楚的糖蛋白，对蛋白酶敏感，不致病，Prpsc分子量为27kD一30kD，对蛋白酶有抗性，是可致病蛋白质。在正常脑组织中只有Prpc，没有Prpsc，而患病大脑中则既有Prpc，又有Prpsc。尽管这两种Prp的氨基酸序列相同，但其立体构象却不一致。Prpcα螺旋高达42%，β片层仅
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3%，而Prpsc却相反，α螺旋仅3%，而β片层则高达43%。这种构象的差异导致了化学性质和生物学作用的明显不同。Prion不含核酸，它如何复制，现尚无定论。
三、分子生物学：不论动物抑或人类，Prion由宿主染色体上一个单拷贝基因编码，人Prion基因 (PRNP)位于20号染色体的短臂上，小鼠Prion基因则位于2号染色体上。人PRNP的突变常发生在第32、48、56、72位密码子处，多为重复片段的插入或点突变，突变的结果是使Prpc分子转变成Prpsc。
Prion的传染性与遗传性
Prion不仅有传染性，而且有遗传性。
CJD主要是通过医源性方式传播，有报道，一些接受过人生长激素和人促性腺激素治疗的人发生了 CJD。器官移植已肯定是传播CJD的一个危险因素，而输血能否传播CJD，以及是否存在母婴传播，亦引起了人们关注。
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1957年，在新几内亚东部高原偏僻部落的土著人中，发现一种致命的亚急性中枢神经系统变性疾病，称之为kuru病(kuru在当地语言中是“因害怕而震颤”之义)。调查发现，当地的土著民族有食用已故亲人的脑组织以示对死者尊敬的习俗。后有人用kuru病人的脑组织悬液接种到大猩猩的脑内，18～39个月后，大猩猩出现了与人一样的kuru病症侯群，从而证实此病因感染因子引起。
1986年10月25日，在英国东南部的一个小镇上，首先发现牛患有一种新的神经系统疾病，既后来引起全球震惊的牛海绵状脑病(
BSE)。BSE目前主要流行于欧洲，特别是英国。业已证明，BSE主要是健康牛吃了含有致病因子的人工蛋白质饲料所致，这种人工饲料中有病畜脑等内脏加工物，而加工过程不能灭活具有高抵抗力的Prion。1996年，英国报告发现了临床表现不同于CJD的病例，称为新型CJD(nvCJD)。进一步的证据提示，nvCJD与BSE之间存在着密切的联系。到目前为止，还只能说BSE有可能传染给人，但不能肯定。
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10%左右的Prion疾病呈家族性，使人们认识到遗传因素在这类疾病的发生上起了重要作用。 Prion病的遗传性是由编码Prpc的基因发生插入或点突变引起。
Prion疾病的发病机制与病理变化
Prion病的发病机制尚不明确，目前认为，Prpc转化为Prpsc是Prion病发生的基本条件，Prpsc的蓄积是Prion病产生的始动环节。一般认为，Prion是通过免疫细胞，包括淋巴细胞和树突状细胞，被运输到网状内皮系统，如脾脏。但认为Prion从网状内皮系统到中枢神经系统不可能由淋巴细胞完成，因为淋巴细胞通常是不能穿过血脑屏障的，而是类似于狂犬病毒和疱疹病毒，Prion经周围神经途径侵入中枢。
所有Prion疾病都具有类似的神经病理变化，包括弥漫性神经细胞丢失、反应性胶质细胞增生、淀粉样斑块形成和神经细胞空泡形成，这些变化使得病理切片上观察到的脑组织呈海绵状改变，故此类疾病亦称为“传染性海绵状脑病。大体形态改变是非特异性的，主要为脑皮质和小脑的萎缩，CJD的海绵状变性区域十分广泛，可以发生在中枢皮层、豆状核、尾状核、丘脑、海马、脑干和脊髓。
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Priori疾病的临床表现
现已确定，一大类人和动物慢性、亚急性中枢神经系统的退行性疾病均与Prion有关(人类:散发性Prion病CiD；遗传性Prion病家族性CJD；GSS；致死性家族性失眠症；传染性Prion病kuru病；医源性CJD。动物：自然性羊瘙痒症；自然性羊瘙痒症；BSE；猫海绵状膳病；传染性水韶脑病；慢性废墟病；实验性羊瘙痒症；自然性羊瘙痒症。)，其临床特点为：(1)遗传的，或传染的，或散发的；
(2)潜伏期长，可达数年或十数年至数十年；(3)临床上主要表现为中枢神经系统的异常；(4)病情进展迅速，可很快导致死亡。
一、CJD：罕见，但CJD是最常见的人类TSE。 CJD可以是遗传的、传染的或散发的，近15%的病例为家族性，不到1%的为传染性获得，85%为散发性病例，病因不明。CJD的年发病率约为百万分之一，男、女性之比为1：1.2，常累及50岁～75岁年龄段人群，平均发病年龄为65岁左右，潜伏期15个月～10年，最长可在40年以上。其典型临床表现为进展迅速的痴呆、肌阵挛、皮质盲、小脑共济失调，及椎体束和椎体外系征。CJD的病程可以分为三个阶段：前驱期、进展期、终末期。病人最终往往死于肺炎或植物神经功能衰竭。患者的平均存活时间为6个月，约90%的患者于1年内死亡。
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由于疯牛病的流行，英国于1990年建立了CJD监测机构。1996年该机构宜布发现10例nvCJD病例，其临床与神经病理改变与以往报道的CJD病例有明显差异。(1)nvCJD患者均较为年轻，中位年龄
29岁，范围16岁～41岁；(2)临床表现以行为改变、运动失调和周围感觉障碍常见，进展性痴呆仅在后期出现；(3)平均存括时间7.5个月～22.5个月，中位时间为12个月；(4)无CJD特征性脑电图波。
二、kuru病：kuru病是一种亚急性、进行性小脑和脑干退行性病，潜伏期4年一30年或更长，通常较少累及大脑皮质，最早期临床表现为小脑运动失调，一般为进行性，伴随有细微的躯干、肢端和头部震颤。在病程第2～3个月，震颤粗大且程度加剧，并出现进行性共济失调和运动障碍。早期智力常正常，后期则出现痴呆，常在6—9个月内死亡。
三、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征：杰茨曼 -斯脱司勒-史茵克综合征(GSS)是1936年在澳大利亚一个家庭中发现的Prion疾病，是一种罕见的常染色体显性遗传CJD病。其流行率仅千万分之一，病人存活时间相差较大，从2个月到12年不等.
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GSS仅累及成年人，临床表现以小脑病变症为主，可伴有帕金森氏征、椎体束征和椎体外系征、耳聋、失明及凝视麻痹。病程进展缓慢，仅在晚期出现痴呆。
四、致死性家族性失眠症：致死性家族性失眠症(FFl)是1986年新发现的一种遗传性Prion疾病，非常罕见，通常见于成人，呈亚急性经过，临床表现为难治性失眠、进行性脑神经功能紊乱和运动障碍。
五、羊瘙痒症：第一个被认识的TSE是发生在绵羊和山羊的羊瘙痒症，该病已存在两个多世纪，早在18世纪时就已被人们所认识，发生于许多国家。患病羊习惯于在围栏上摩擦身体以减轻瘙痒，同时出现体重下降，步态不稳。脑组织出现典型的Prion病的病理改变。
六、BSE：1986年，一种以前未报道过的Prion疾病在英国的牛群中流行，这就是BSE。BSE的潜伏期4年～5年，由于患病牛表现为步态不稳，体重下降，以及神经质，甚至狂乱，因此俗称“疯牛病”。病牛的脑组织呈典型的Prion病的病理改变。Prpsc已在患病牛的脑组织内被发现。患BSE的牛脑组织提取物通过颅内接种，可传染给小鼠、牛、绵羊和猪。新近研究还发现脑内接种可使BSE传染给灵长类动物，如狨和猕猴。
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Prion疾病的实验室检查
一、脑脊液检查：尽管脑脊液(CSF)蛋白浓度可能有轻微升高，但CSF的常规和生化检查无特殊意义。一种叫14-3-3蛋白质的检出，可能有较高的诊断价值。一个研究报道，这一检查的敏感性和特异性均在92%以上。
二、影象学检查：对晚期病例进行计算机断层扫描(CT)和磁共振(MRI)，可发现脑皮质的萎缩。尽管诊断意义不大，但常规CT和MRI可以排除中风、颅内血肿和出血、原发性和转移性脑肿瘤等。
三、脑电图：可出现特征性的周期性尖锐复合波，具有辅助诊断价值。
四、病理检查，尸检或活检脑组织切片观察，可发现空泡、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经细胞丢失等。
五、免疫组化技术：通过免疫组织化学染色检查 Prpsc的存在，目前被认为是确诊TSE的金标准。其步骤包括对组织切片的脱水性或水解性高压消毒、甲酸和硫氰酸胍处理，这些措施可灭活感染因子和破坏Prpc，由于Prpsc具有抗性而不被破坏，进而经多克隆或单克隆抗体进行检测。
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六、分子生物学技术c蛋白印迹技术已被用于快速检测prpsc。
Prion疾病的诊断
Prion病的生前诊断较为困难，绝大部分病例经死后病理检查才获确诊。特征性的脑电图改变和病理学检查均有辅助诊断价值，而通过免疫组化技术或分子生物学技术证实患者脑组织中Prion蛋白的存在，则能确诊Prion疾病。
Priori疾病的洽疗
迄今为止，对Prion病尚缺乏特效治疗，此类疾病均毫无例外地为致死性的。主要措施为支持治疗。抗病毒剂阿糖胞苷、阿糖腺苷、干扰索和金刚烷胺等已被试用，但显效甚微。
Prion疾病的预防
鉴于Prion病目前尚无有效治疗，预防就显得尤为重要。常规用于处理病人血液和体液的预防措施均应该遵循。物理的方法有蒸气高压消毒(132℃，5小时)，可使用的有效化学剂氢氧化钠、次氯酸盐、浓甲酸均可显著地减低污染物的传染性。用 1NNaOH浸泡污染物1小时，可完全灭活感染因子，含有效氯16500ppm次氯酸钠溶液处理2小时，BSE脑组织丧失传染性。Prion病患者或任何退行性神经系统疾病患者的器官和组织不得用于器官移植。医务工作者，尤其是那些护理、治疗Prion病或怀疑有Prion病患者的医务人员，以及外科医生和病理科医生应该保持皮肤不破损，并严格遵守安全程序；手术和病理器械应该进行严格消毒，以减少该病的传播。
对从有BSE的国家进口活牛或牛肉或其制品，必须进行严格的特殊的检疫。(临床内科杂志，4：169；1999), http://www.100md.com
Dis ease，CJD)和库鲁病(kuru)的病因一直不明，美国加州大学旧金山医学院的Prusiner教授经过近
20年的研究，在1982年提出了Prion是CJD的病原因子假说，指出这是一种不同于细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原微生物的新的致病蛋白质因子，并构建了prion一词。由Prion所引起的疾病称为
Prion病(Prion Diseases)。俗称为“疯牛病”。目前认为，Prion是所有传染性海绵状脑病(transmissible
spongiform encephalopathies，TSE)的病原因子。
Priori的微生物学特征
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一、理化性质；Prion具有非常的理化特性，能使核酸失活的物理方法(如煮沸、紫外线照射、电离辐射等)和化学方法(如核酸酶、羟胺、锌离子作用)对其均无影响，Prion感染后的提纯制备物亦测不到核酸，但许多蛋白质变性剂可使其感染性不可逆地失活。因此，Prion是一种缺乏核酸的蛋白质因子。
二、生物学特性；Prion是一分子量为33kD～ 35kD的糖蛋白，Prion蛋白(prion protein，Prp)由
254个氨基酸组成(人类Prp为253个氨基酸)。研究发现，Prp存在异构体，既Prpc和Prpsc。Prpc是存在于正常组织的功能还不清楚的糖蛋白，对蛋白酶敏感，不致病，Prpsc分子量为27kD一30kD，对蛋白酶有抗性，是可致病蛋白质。在正常脑组织中只有Prpc，没有Prpsc，而患病大脑中则既有Prpc，又有Prpsc。尽管这两种Prp的氨基酸序列相同，但其立体构象却不一致。Prpcα螺旋高达42%，β片层仅
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3%，而Prpsc却相反，α螺旋仅3%，而β片层则高达43%。这种构象的差异导致了化学性质和生物学作用的明显不同。Prion不含核酸，它如何复制，现尚无定论。
三、分子生物学：不论动物抑或人类，Prion由宿主染色体上一个单拷贝基因编码，人Prion基因 (PRNP)位于20号染色体的短臂上，小鼠Prion基因则位于2号染色体上。人PRNP的突变常发生在第32、48、56、72位密码子处，多为重复片段的插入或点突变，突变的结果是使Prpc分子转变成Prpsc。
Prion的传染性与遗传性
Prion不仅有传染性，而且有遗传性。
CJD主要是通过医源性方式传播，有报道，一些接受过人生长激素和人促性腺激素治疗的人发生了 CJD。器官移植已肯定是传播CJD的一个危险因素，而输血能否传播CJD，以及是否存在母婴传播，亦引起了人们关注。
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1957年，在新几内亚东部高原偏僻部落的土著人中，发现一种致命的亚急性中枢神经系统变性疾病，称之为kuru病(kuru在当地语言中是“因害怕而震颤”之义)。调查发现，当地的土著民族有食用已故亲人的脑组织以示对死者尊敬的习俗。后有人用kuru病人的脑组织悬液接种到大猩猩的脑内，18～39个月后，大猩猩出现了与人一样的kuru病症侯群，从而证实此病因感染因子引起。
1986年10月25日，在英国东南部的一个小镇上，首先发现牛患有一种新的神经系统疾病，既后来引起全球震惊的牛海绵状脑病(
BSE)。BSE目前主要流行于欧洲，特别是英国。业已证明，BSE主要是健康牛吃了含有致病因子的人工蛋白质饲料所致，这种人工饲料中有病畜脑等内脏加工物，而加工过程不能灭活具有高抵抗力的Prion。1996年，英国报告发现了临床表现不同于CJD的病例，称为新型CJD(nvCJD)。进一步的证据提示，nvCJD与BSE之间存在着密切的联系。到目前为止，还只能说BSE有可能传染给人，但不能肯定。
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10%左右的Prion疾病呈家族性，使人们认识到遗传因素在这类疾病的发生上起了重要作用。 Prion病的遗传性是由编码Prpc的基因发生插入或点突变引起。
Prion疾病的发病机制与病理变化
Prion病的发病机制尚不明确，目前认为，Prpc转化为Prpsc是Prion病发生的基本条件，Prpsc的蓄积是Prion病产生的始动环节。一般认为，Prion是通过免疫细胞，包括淋巴细胞和树突状细胞，被运输到网状内皮系统，如脾脏。但认为Prion从网状内皮系统到中枢神经系统不可能由淋巴细胞完成，因为淋巴细胞通常是不能穿过血脑屏障的，而是类似于狂犬病毒和疱疹病毒，Prion经周围神经途径侵入中枢。
所有Prion疾病都具有类似的神经病理变化，包括弥漫性神经细胞丢失、反应性胶质细胞增生、淀粉样斑块形成和神经细胞空泡形成，这些变化使得病理切片上观察到的脑组织呈海绵状改变，故此类疾病亦称为“传染性海绵状脑病。大体形态改变是非特异性的，主要为脑皮质和小脑的萎缩，CJD的海绵状变性区域十分广泛，可以发生在中枢皮层、豆状核、尾状核、丘脑、海马、脑干和脊髓。
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Priori疾病的临床表现
现已确定，一大类人和动物慢性、亚急性中枢神经系统的退行性疾病均与Prion有关(人类:散发性Prion病CiD；遗传性Prion病家族性CJD；GSS；致死性家族性失眠症；传染性Prion病kuru病；医源性CJD。动物：自然性羊瘙痒症；自然性羊瘙痒症；BSE；猫海绵状膳病；传染性水韶脑病；慢性废墟病；实验性羊瘙痒症；自然性羊瘙痒症。)，其临床特点为：(1)遗传的，或传染的，或散发的；
(2)潜伏期长，可达数年或十数年至数十年；(3)临床上主要表现为中枢神经系统的异常；(4)病情进展迅速，可很快导致死亡。
一、CJD：罕见，但CJD是最常见的人类TSE。 CJD可以是遗传的、传染的或散发的，近15%的病例为家族性，不到1%的为传染性获得，85%为散发性病例，病因不明。CJD的年发病率约为百万分之一，男、女性之比为1：1.2，常累及50岁～75岁年龄段人群，平均发病年龄为65岁左右，潜伏期15个月～10年，最长可在40年以上。其典型临床表现为进展迅速的痴呆、肌阵挛、皮质盲、小脑共济失调，及椎体束和椎体外系征。CJD的病程可以分为三个阶段：前驱期、进展期、终末期。病人最终往往死于肺炎或植物神经功能衰竭。患者的平均存活时间为6个月，约90%的患者于1年内死亡。
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由于疯牛病的流行，英国于1990年建立了CJD监测机构。1996年该机构宜布发现10例nvCJD病例，其临床与神经病理改变与以往报道的CJD病例有明显差异。(1)nvCJD患者均较为年轻，中位年龄
29岁，范围16岁～41岁；(2)临床表现以行为改变、运动失调和周围感觉障碍常见，进展性痴呆仅在后期出现；(3)平均存括时间7.5个月～22.5个月，中位时间为12个月；(4)无CJD特征性脑电图波。
二、kuru病：kuru病是一种亚急性、进行性小脑和脑干退行性病，潜伏期4年一30年或更长，通常较少累及大脑皮质，最早期临床表现为小脑运动失调，一般为进行性，伴随有细微的躯干、肢端和头部震颤。在病程第2～3个月，震颤粗大且程度加剧，并出现进行性共济失调和运动障碍。早期智力常正常，后期则出现痴呆，常在6—9个月内死亡。
三、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征：杰茨曼 -斯脱司勒-史茵克综合征(GSS)是1936年在澳大利亚一个家庭中发现的Prion疾病，是一种罕见的常染色体显性遗传CJD病。其流行率仅千万分之一，病人存活时间相差较大，从2个月到12年不等.
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GSS仅累及成年人，临床表现以小脑病变症为主，可伴有帕金森氏征、椎体束征和椎体外系征、耳聋、失明及凝视麻痹。病程进展缓慢，仅在晚期出现痴呆。
四、致死性家族性失眠症：致死性家族性失眠症(FFl)是1986年新发现的一种遗传性Prion疾病，非常罕见，通常见于成人，呈亚急性经过，临床表现为难治性失眠、进行性脑神经功能紊乱和运动障碍。
五、羊瘙痒症：第一个被认识的TSE是发生在绵羊和山羊的羊瘙痒症，该病已存在两个多世纪，早在18世纪时就已被人们所认识，发生于许多国家。患病羊习惯于在围栏上摩擦身体以减轻瘙痒，同时出现体重下降，步态不稳。脑组织出现典型的Prion病的病理改变。
六、BSE：1986年，一种以前未报道过的Prion疾病在英国的牛群中流行，这就是BSE。BSE的潜伏期4年～5年，由于患病牛表现为步态不稳，体重下降，以及神经质，甚至狂乱，因此俗称“疯牛病”。病牛的脑组织呈典型的Prion病的病理改变。Prpsc已在患病牛的脑组织内被发现。患BSE的牛脑组织提取物通过颅内接种，可传染给小鼠、牛、绵羊和猪。新近研究还发现脑内接种可使BSE传染给灵长类动物，如狨和猕猴。
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Prion疾病的实验室检查
一、脑脊液检查：尽管脑脊液(CSF)蛋白浓度可能有轻微升高，但CSF的常规和生化检查无特殊意义。一种叫14-3-3蛋白质的检出，可能有较高的诊断价值。一个研究报道，这一检查的敏感性和特异性均在92%以上。
二、影象学检查：对晚期病例进行计算机断层扫描(CT)和磁共振(MRI)，可发现脑皮质的萎缩。尽管诊断意义不大，但常规CT和MRI可以排除中风、颅内血肿和出血、原发性和转移性脑肿瘤等。
三、脑电图：可出现特征性的周期性尖锐复合波，具有辅助诊断价值。
四、病理检查，尸检或活检脑组织切片观察，可发现空泡、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经细胞丢失等。
五、免疫组化技术：通过免疫组织化学染色检查 Prpsc的存在，目前被认为是确诊TSE的金标准。其步骤包括对组织切片的脱水性或水解性高压消毒、甲酸和硫氰酸胍处理，这些措施可灭活感染因子和破坏Prpc，由于Prpsc具有抗性而不被破坏，进而经多克隆或单克隆抗体进行检测。
, 百拇医药
六、分子生物学技术c蛋白印迹技术已被用于快速检测prpsc。
Prion疾病的诊断
Prion病的生前诊断较为困难，绝大部分病例经死后病理检查才获确诊。特征性的脑电图改变和病理学检查均有辅助诊断价值，而通过免疫组化技术或分子生物学技术证实患者脑组织中Prion蛋白的存在，则能确诊Prion疾病。
Priori疾病的洽疗
迄今为止，对Prion病尚缺乏特效治疗，此类疾病均毫无例外地为致死性的。主要措施为支持治疗。抗病毒剂阿糖胞苷、阿糖腺苷、干扰索和金刚烷胺等已被试用，但显效甚微。
Prion疾病的预防
鉴于Prion病目前尚无有效治疗，预防就显得尤为重要。常规用于处理病人血液和体液的预防措施均应该遵循。物理的方法有蒸气高压消毒(132℃，5小时)，可使用的有效化学剂氢氧化钠、次氯酸盐、浓甲酸均可显著地减低污染物的传染性。用 1NNaOH浸泡污染物1小时，可完全灭活感染因子，含有效氯16500ppm次氯酸钠溶液处理2小时，BSE脑组织丧失传染性。Prion病患者或任何退行性神经系统疾病患者的器官和组织不得用于器官移植。医务工作者，尤其是那些护理、治疗Prion病或怀疑有Prion病患者的医务人员，以及外科医生和病理科医生应该保持皮肤不破损，并严格遵守安全程序；手术和病理器械应该进行严格消毒，以减少该病的传播。
对从有BSE的国家进口活牛或牛肉或其制品，必须进行严格的特殊的检疫。(临床内科杂志，4：169；1999), http://www.100md.com