在吸入性皮质类固醇不能控制的持续性哮喘中如何选用二线控制药物进行治疗
哮喘三联征的特征是气道炎症、气道高反应性(BHR)和气道可逆性阻塞。随着对哮喘病理生理学的不断深入了解，新的治疗指南强调了抗炎性吸入性皮质类固醇(ICS)作为一线治疗的关键作用。在当前的哮喘治疗指南中，对于单纯ICS不能控制的中度持续性哮喘病人，在哮喘管理类别中列为第三阶梯，必须增加ICS给药剂量或增加第二种控制性药物，如长效β2受体激动剂(LABA)、白三烯拮抗剂(LTA)或氨茶碱，以加强对哮喘的控制。这些药物还可以用作ICS减量期间保证哮喘控制需要的替补皮质类固醇的药物。但是，目前尚不清楚，对于接受第三阶梯治疗的病人，增加哪种药物最为合适。本文将阐述在选择二线药物时需要考虑的重要问题。
哮喘是一种气道的慢性炎性疾病，当有遗传易感因素的个人暴露于触发因子时即可发生，并导致气道上皮细胞破坏、嗜酸细胞和其他炎性细胞浸润、基底膜增厚、平滑肌痉挛和增生。这个过程直接或通过介质如半胱氨酰白三烯(LTs)的释放，导致病人出现BHR、可逆性气道阻塞、气道重塑和哮喘的典型症状。随着哮喘严重程度的增加，气道中的嗜酸细胞数量和嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)水平进行性增加。哮喘病人与非哮喘个人相比，前者的痰液半胱氨酰LTs水平显著高于后者，在需要ICS治疗的持续性哮喘病人或急性哮喘病人中，水平也显著较高。
, 百拇医药
随着哮喘严重程度的增加，建议的治疗级别也呈阶梯式逐渐提高，并且更为强调抗炎药物的应用。常规使用小剂量ICS可显著降低哮喘所致死亡的危险，危险下降程度与ICS用量直接相关。但多项研究已经表明，ICS的抗炎作用在相当低剂量下就已达到疗效平台，继续增加剂量并不能继续提高治疗作用，但全身副作用却明显增加。因此，在较严重的哮喘病人中，有必要增加其他非类固醇类控制哮喘药物，如LABAs或LTAs。在决定加用药物时，我们应该参考哪些因素来决定选择LABAs还是LTAs呢？
LABAs与LTAs的抗炎特性比较
由于炎症在哮喘的病理生理学机制中起重要作用，因此有必须对治疗药物的抗炎特性加以考虑。
多项研究已经表明，虽然LABAs可改善肺功能，但其临床可测定的抗炎作用，即使有也是很微小的。无论是在使用还是不使用ICS的病人中，研究均显示，在LABAs治疗后，虽然肺功能出现改善，但无论是支气管肺泡灌洗液还是支气管活检标本的细胞总数和分类计数均无明显变化。
, 百拇医药
与此相反，已有多项研究表明，LTAs不仅可以改善肺功能，同时还可以改善炎症指标。在使用孟鲁司特和普仑司特治疗的病人中，峰呼气流速(PEF)出现改善，同时外周血和痰液中的嗜酸细胞也发生下降。孟鲁司特单药治疗可显著减少呼出气的NO。在儿童中，孟鲁司特可减少可溶性细胞间黏附分子的表达。另外，孟鲁司特还可减少血清ECP水平、增加血清白介素-10水平。在支气管活检标本中，普仑司特可显著减少CD3+和
CD4+的T细胞、AA1活化肥大细胞和EG2+活化嗜酸细胞。
采用多种作用于不同受体或通路的支气管收缩剂如变应原、单磷酸腺苷、乙酰甲胆碱、组胺、冷空气、甘露醇和阿司匹林进行的多种激发试验均显示，LTAs对BHR有显著作用。
LABAs与LTAs作为二线治疗时的额外作用比较
如果病人已经使用ICS，但疗效不尽人意，需要加用其他药物，那么，加用哪种药物最为合适呢？在进行药物选择时，我们必须考虑多个问题。例如，药物对肺功能和急性加重发生率有何影响？药物对气道炎症指标有何作用？加用药物后，ICS的用药剂量是否可以减少？
, 百拇医药
LABAs和LTAs有关上述问题的比较见表1。
表1 LABAs与LTAs的作用比较
作用
LABAs
LTAs
对肺功能和急性加重的影响
LABAs可以通过稳定平滑肌而影响急性加重的发生率，同时，对平滑肌的影响可伴有肺功能改善、症状控制改善、短效β2激动剂(SABA)缓解药物用量减少。但是，大多数轻中度哮喘病人可以在单药使用小剂量和中等剂量ICS，而不使用LABAs的情况下得到控制。加用LABAs对肺功能和症状的改善较大，但对急性加重发生率的影响相当小。
在轻度哮喘病人中，LTAs单药治疗可以有效改善肺功能；在ICS治疗不能完全控制的中重度哮喘病人中，LTAs可以增加肺功能改善。在未经ICS治疗的轻中度哮喘病人中，扎鲁司特使哮喘急性加重的危险降低一半，并减少对其他平喘药的需要。
, 百拇医药
采用ICS治疗的病人加用孟鲁司特比单用ICS或单用孟鲁司特，可显著改善肺功能、急性加重天数百分比、夜间苏醒次数和白天哮喘评分。
总之，在ICS治疗后病情控制欠佳的病人中，加用LTA治疗可以显著改善肺功能，减少急性加重的发生率。
对炎性标志物的影响
LABAs没有任何有意义的抗炎作用，但同时不加重气道炎症或急性加重。但是，有可能在皮质类固醇减量期间，以LABAs作为替代用药时，由于皮质类固醇的治疗效果下降而发生气道炎症的恶化。
在使用ICS的基础上加用LTAs，可显著减少外周血嗜酸细胞，降低BHR和呼出气NO。LTAs可能显示与ICS作用互补的非类固醇性抗炎效果。产生这种作用的原因是，半胱氨酰LTs是一种强有力的促炎性介质，但ICS对半胱氨酰LTs的生成没有作用，只有通过LTAs的作用才能减少其生成。
, http://www.100md.com
对ICS给药的影响
LABAs可以促进ICS剂量的下降，而不发生肺功能或症状控制的恶化，但有可能由于ICS维持剂量的减少，而使炎症加重。这一点表明了在考虑加用LABAs之前，采用最佳ICS剂量的重要性。
由于该药有非类固醇性抗炎作用，因此，LTAs可以在ICS减量期间维持基础炎症的控制。在加用LTAs而同时减少ICS后，肺功能、哮喘症状、呼出气NO或血清ECP可不发生显著变化(图1)。
总之，在使用LTAs时，可以减少ICS剂量，并维持临床稳定。
ICS治疗未控制者加用LTAs或LABAs的比较
1.哮喘控制
ICS治疗不能控制的病人中，对于减少哮喘急性加重、减少夜间苏醒次数和改善生活质量方面，加用LTAs与加用LABAs的效果相似。总体上，作为ICS的补充治疗用药，在支气管扩张方面，LABAs作用强于LTAs，但LTAs具有与ICS互补的非类固醇性抗炎活性。
, 百拇医药
2.炎性标志物
有研究显示，在使用ICS的基础上加用沙美特罗或孟鲁司特治疗的病人中，孟鲁司特而不是沙美特罗可显著减少嗜酸细胞计数。孟鲁司特还在整个研究期间对AMP支气管激发都有显著的保护作用，而沙美特罗在2周后敏感性下降，其保护作用消失。另有多项研究表明，LTAs对过敏性鼻炎有效。对于上下气道都有过敏性炎症的病人，LTAs具有明显益处。
药物敏感性减退
1.临床疗效
在选择二线药物时，药物敏感性减退现象的发生是一个需要加以考虑的重要问题。LABAs治疗后β2受体下调和相应疗效下降是一个可以预期的药理学现象，即使同时使用ICS，这种现象仍可发生，无论是在儿童中还是成人中都存在这种现象。LABAs的支气管舒张反应似乎可以长时间维持，但沙丁胺醇应急治疗的疗效可以因LABAs的使用而减退，尤其是在支气管痉挛急性发作而存在功能拮抗时。
, 百拇医药
2.皮质类固醇对药物敏感性减退的逆转作用
同时使用ICS不能预防LABAs诱发的药物敏感性减退。但是，大剂量冲击使用吸入性或全身性皮质类固醇，可以快速逆转LABAs诱发的药物敏感性减退。这种情况表明，在急性发作期尽早使用大剂量皮质类固醇具有重要意义。
结 论
在持续哮喘发作病人中，如果是单药治疗，则采用ICS治疗对控制哮喘的效果既优于LABAs也优于LTAs，ICS应该是初始控制治疗的首选药物。但是，当单纯ICS不能提供有效治疗时，必须增加LABAs或LTAs，以达到更好疗效。LABAs和LTAs，在作为辅助疗法时，能同样有效地减少急性加重、改善症状和提高生活质量。但LTAs具有与ICS互补的非类固醇性抗炎作用。
, 百拇医药
LABAs起效迅速，支气管舒张作用强于LTAs。测定β2受体激动剂疗效反应的终点如肺功能，其结果必定偏向于LABAs效果更好，但不能提供有关哮喘基础炎症过程的任何资料。在长期使用时，不仅会出现LABAs本身疗效下降，还会出现沙丁胺醇疗效下降。这种药物敏感性减退现象在有支气管收缩的情况下(急性加重时)更为突出。
LTAs在长期使用时不会出现药物敏感性减退，也不会影响沙丁胺醇应急使用时的效果。另外，LTAs还具有与ICS互补的非类固醇抗炎作用，对同时有过敏性鼻炎的病人有很大益处。
在第三阶梯治疗时，决定采用LABAs还是LTAs将取决于特定病人的预期转归，包括症状、肺功能、急性加重、BHR或气道炎症。对于大多数中重度哮喘病人而言，采用小剂量至中等剂量的ICS进行单药治疗就能使病情得到充分控制。
对于肺功能更严重受损、需要进行支气管舒张治疗的病人，加用LABAs是一个符合逻辑的选择。对于肺功能保留较好，并有证据表明哮喘炎症和BHR不断进展并需要进行支气管保护(如运动、变应原或冷空气)或同时有过敏性鼻炎的病人，可能更适合采用LTAs治疗。在中重度哮喘病人中，为了取得全面疗效，可能需要采用ICS与LABAs及LTAs的联合治疗。(Drug 2002 622315-2332), http://www.100md.com(清溪 摘译)
哮喘是一种气道的慢性炎性疾病，当有遗传易感因素的个人暴露于触发因子时即可发生，并导致气道上皮细胞破坏、嗜酸细胞和其他炎性细胞浸润、基底膜增厚、平滑肌痉挛和增生。这个过程直接或通过介质如半胱氨酰白三烯(LTs)的释放，导致病人出现BHR、可逆性气道阻塞、气道重塑和哮喘的典型症状。随着哮喘严重程度的增加，气道中的嗜酸细胞数量和嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)水平进行性增加。哮喘病人与非哮喘个人相比，前者的痰液半胱氨酰LTs水平显著高于后者，在需要ICS治疗的持续性哮喘病人或急性哮喘病人中，水平也显著较高。
, 百拇医药
随着哮喘严重程度的增加，建议的治疗级别也呈阶梯式逐渐提高，并且更为强调抗炎药物的应用。常规使用小剂量ICS可显著降低哮喘所致死亡的危险，危险下降程度与ICS用量直接相关。但多项研究已经表明，ICS的抗炎作用在相当低剂量下就已达到疗效平台，继续增加剂量并不能继续提高治疗作用，但全身副作用却明显增加。因此，在较严重的哮喘病人中，有必要增加其他非类固醇类控制哮喘药物，如LABAs或LTAs。在决定加用药物时，我们应该参考哪些因素来决定选择LABAs还是LTAs呢？
LABAs与LTAs的抗炎特性比较
由于炎症在哮喘的病理生理学机制中起重要作用，因此有必须对治疗药物的抗炎特性加以考虑。
多项研究已经表明，虽然LABAs可改善肺功能，但其临床可测定的抗炎作用，即使有也是很微小的。无论是在使用还是不使用ICS的病人中，研究均显示，在LABAs治疗后，虽然肺功能出现改善，但无论是支气管肺泡灌洗液还是支气管活检标本的细胞总数和分类计数均无明显变化。
, 百拇医药
与此相反，已有多项研究表明，LTAs不仅可以改善肺功能，同时还可以改善炎症指标。在使用孟鲁司特和普仑司特治疗的病人中，峰呼气流速(PEF)出现改善，同时外周血和痰液中的嗜酸细胞也发生下降。孟鲁司特单药治疗可显著减少呼出气的NO。在儿童中，孟鲁司特可减少可溶性细胞间黏附分子的表达。另外，孟鲁司特还可减少血清ECP水平、增加血清白介素-10水平。在支气管活检标本中，普仑司特可显著减少CD3+和
CD4+的T细胞、AA1活化肥大细胞和EG2+活化嗜酸细胞。
采用多种作用于不同受体或通路的支气管收缩剂如变应原、单磷酸腺苷、乙酰甲胆碱、组胺、冷空气、甘露醇和阿司匹林进行的多种激发试验均显示，LTAs对BHR有显著作用。
LABAs与LTAs作为二线治疗时的额外作用比较
如果病人已经使用ICS，但疗效不尽人意，需要加用其他药物，那么，加用哪种药物最为合适呢？在进行药物选择时，我们必须考虑多个问题。例如，药物对肺功能和急性加重发生率有何影响？药物对气道炎症指标有何作用？加用药物后，ICS的用药剂量是否可以减少？
, 百拇医药
LABAs和LTAs有关上述问题的比较见表1。
表1 LABAs与LTAs的作用比较
作用
LABAs
LTAs
对肺功能和急性加重的影响
LABAs可以通过稳定平滑肌而影响急性加重的发生率，同时，对平滑肌的影响可伴有肺功能改善、症状控制改善、短效β2激动剂(SABA)缓解药物用量减少。但是，大多数轻中度哮喘病人可以在单药使用小剂量和中等剂量ICS，而不使用LABAs的情况下得到控制。加用LABAs对肺功能和症状的改善较大，但对急性加重发生率的影响相当小。
在轻度哮喘病人中，LTAs单药治疗可以有效改善肺功能；在ICS治疗不能完全控制的中重度哮喘病人中，LTAs可以增加肺功能改善。在未经ICS治疗的轻中度哮喘病人中，扎鲁司特使哮喘急性加重的危险降低一半，并减少对其他平喘药的需要。
, 百拇医药
采用ICS治疗的病人加用孟鲁司特比单用ICS或单用孟鲁司特，可显著改善肺功能、急性加重天数百分比、夜间苏醒次数和白天哮喘评分。
总之，在ICS治疗后病情控制欠佳的病人中，加用LTA治疗可以显著改善肺功能，减少急性加重的发生率。
对炎性标志物的影响
LABAs没有任何有意义的抗炎作用，但同时不加重气道炎症或急性加重。但是，有可能在皮质类固醇减量期间，以LABAs作为替代用药时，由于皮质类固醇的治疗效果下降而发生气道炎症的恶化。
在使用ICS的基础上加用LTAs，可显著减少外周血嗜酸细胞，降低BHR和呼出气NO。LTAs可能显示与ICS作用互补的非类固醇性抗炎效果。产生这种作用的原因是，半胱氨酰LTs是一种强有力的促炎性介质，但ICS对半胱氨酰LTs的生成没有作用，只有通过LTAs的作用才能减少其生成。
, http://www.100md.com
对ICS给药的影响
LABAs可以促进ICS剂量的下降，而不发生肺功能或症状控制的恶化，但有可能由于ICS维持剂量的减少，而使炎症加重。这一点表明了在考虑加用LABAs之前，采用最佳ICS剂量的重要性。
由于该药有非类固醇性抗炎作用，因此，LTAs可以在ICS减量期间维持基础炎症的控制。在加用LTAs而同时减少ICS后，肺功能、哮喘症状、呼出气NO或血清ECP可不发生显著变化(图1)。
总之，在使用LTAs时，可以减少ICS剂量，并维持临床稳定。
ICS治疗未控制者加用LTAs或LABAs的比较
1.哮喘控制
ICS治疗不能控制的病人中，对于减少哮喘急性加重、减少夜间苏醒次数和改善生活质量方面，加用LTAs与加用LABAs的效果相似。总体上，作为ICS的补充治疗用药，在支气管扩张方面，LABAs作用强于LTAs，但LTAs具有与ICS互补的非类固醇性抗炎活性。
, 百拇医药
2.炎性标志物
有研究显示，在使用ICS的基础上加用沙美特罗或孟鲁司特治疗的病人中，孟鲁司特而不是沙美特罗可显著减少嗜酸细胞计数。孟鲁司特还在整个研究期间对AMP支气管激发都有显著的保护作用，而沙美特罗在2周后敏感性下降，其保护作用消失。另有多项研究表明，LTAs对过敏性鼻炎有效。对于上下气道都有过敏性炎症的病人，LTAs具有明显益处。
药物敏感性减退
1.临床疗效
在选择二线药物时，药物敏感性减退现象的发生是一个需要加以考虑的重要问题。LABAs治疗后β2受体下调和相应疗效下降是一个可以预期的药理学现象，即使同时使用ICS，这种现象仍可发生，无论是在儿童中还是成人中都存在这种现象。LABAs的支气管舒张反应似乎可以长时间维持，但沙丁胺醇应急治疗的疗效可以因LABAs的使用而减退，尤其是在支气管痉挛急性发作而存在功能拮抗时。
, 百拇医药
2.皮质类固醇对药物敏感性减退的逆转作用
同时使用ICS不能预防LABAs诱发的药物敏感性减退。但是，大剂量冲击使用吸入性或全身性皮质类固醇，可以快速逆转LABAs诱发的药物敏感性减退。这种情况表明，在急性发作期尽早使用大剂量皮质类固醇具有重要意义。
结 论
在持续哮喘发作病人中，如果是单药治疗，则采用ICS治疗对控制哮喘的效果既优于LABAs也优于LTAs，ICS应该是初始控制治疗的首选药物。但是，当单纯ICS不能提供有效治疗时，必须增加LABAs或LTAs，以达到更好疗效。LABAs和LTAs，在作为辅助疗法时，能同样有效地减少急性加重、改善症状和提高生活质量。但LTAs具有与ICS互补的非类固醇性抗炎作用。
, 百拇医药
LABAs起效迅速，支气管舒张作用强于LTAs。测定β2受体激动剂疗效反应的终点如肺功能，其结果必定偏向于LABAs效果更好，但不能提供有关哮喘基础炎症过程的任何资料。在长期使用时，不仅会出现LABAs本身疗效下降，还会出现沙丁胺醇疗效下降。这种药物敏感性减退现象在有支气管收缩的情况下(急性加重时)更为突出。
LTAs在长期使用时不会出现药物敏感性减退，也不会影响沙丁胺醇应急使用时的效果。另外，LTAs还具有与ICS互补的非类固醇抗炎作用，对同时有过敏性鼻炎的病人有很大益处。
在第三阶梯治疗时，决定采用LABAs还是LTAs将取决于特定病人的预期转归，包括症状、肺功能、急性加重、BHR或气道炎症。对于大多数中重度哮喘病人而言，采用小剂量至中等剂量的ICS进行单药治疗就能使病情得到充分控制。
对于肺功能更严重受损、需要进行支气管舒张治疗的病人，加用LABAs是一个符合逻辑的选择。对于肺功能保留较好，并有证据表明哮喘炎症和BHR不断进展并需要进行支气管保护(如运动、变应原或冷空气)或同时有过敏性鼻炎的病人，可能更适合采用LTAs治疗。在中重度哮喘病人中，为了取得全面疗效，可能需要采用ICS与LABAs及LTAs的联合治疗。(Drug 2002 622315-2332), http://www.100md.com(清溪 摘译)