用药避免不了的不良反应
目前社会上，一些老百姓包括一些临床医生在内，认为出现了不良反应，就是药品质量不好，或是医生用错了药，是医疗事故；很多医生则怕说是医疗事故，怕承担责任，影响威信，影响医院的形象，故对不良反应隐瞒不报，药品生产企业也不愿报告，怕管理部门对企业采取措施，影响企业的经济效益，很多情况下是“私了”和遮掩。这些模糊认识和种种偏见以及处理不当，常常会导致医疗纠纷或刑事案件发生，国家药监部门也经常接到群众的这类举报。随着我国《药品不良反应信息通报》今年公开发布，药品不良反应也更加为社会所关注。
下面请您随记者一起听听专家是怎么说——
药品不良反应不是药品质量问题，也不是医疗事故
搞药的人都知道“是药三分毒”，吃药就避免不了不良反应。
国家药品不良反应监测中心副主任曹立亚这样概括，药品是用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品。这个特殊商品是把双刃剑，它在治疗疾病的同时也会给人造成一些不良反应。所以它的特殊性在于它的“风险”和“效益”是并存的。
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我国药品不良反应的定义是：合格的药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。药品不良反应包括副作用、毒性作用、后遗反应、过敏反应、特异质反应、抗感染药引起的双重感染、药物依赖性以及致癌、致畸、致突变作用等。
国家食品药品监督管理局药品安全监管司副司长边振甲说，世界卫生组织对药品不良反应的定义和我国的基本差不多，就是为了预防、诊断、治疗疾病，或者改变人体的生理功能，人在正常的用法用量下服用药物出现的不期望的有害的反应。这样的不良反应与药品的质量事故、医疗事故是不一样的。故此，不合格(假劣)药品产生的不良反应不在药品不良反应监测的范围。
中国药理学会理事、北京友谊医院王汝龙教授说，我们作为吃药的人首先要明白，药物既产生治疗作用，又有有害的作用。一个药最好只有一个作用，但是天底下没有这样的药。一个药有两个以上作用时，用其中一个，不用的作用就是副作用。比如阿托品有多个作用，用它解除消化道痉挛的作用时，造成视力模糊等就是副作用；而需要散瞳时，则用的是它视力模糊的作用。正因为用药就避免不了不良反应，王汝龙告诉记者他自己的用药经验是，很少吃药，吃药一定不吃复方，能吃两种一定不吃三种。他说，多吃一种药，就意味着多“一套”不良反应。
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世界卫生组织在我国七个省的七十一个贫困县调查后,对我国农村用药的总结是，“三素一汤”，即抗生素、维生素、激素，加上输液。曹立亚说，老百姓没觉得这会给他带来什么不好，病好了就是药好。激素带来的不良反应是非常多的，可老百姓不知道滥用激素导致的严重危害是什么。她告戒说，不要嗓子一疼就赶紧吃药，甚至乱用抗生素。
对于不良反应如何确认，曹立亚说，一个病人吃了龙胆泻肝丸出现肾衰，不能说就一定是龙胆泻肝丸引起的，这个不良反应的因果关系不能这么简单地得出，即便是学医的专家也不能简单地得出。这要肾病专家来看，甚至做肾穿，从组织图片上确认了是马兜铃酸造成的肾衰以后，这一例才能说是含有马兜铃酸的中药材做成的药品导致的肾衰。这个评定的过程是非常科学和严谨的。
边振甲说，由于药品不良反应发生的机理和影响因素非常复杂，包括临床医生、管理者在内判断其因果关系还有一定难度。加之很多情况下药品不良反应与医疗质量事故混淆在一起，也增加了判别难度。合格的药品，又没有医生的责任，最后造成的药品不良反应，对企业来讲叫做无过失责任。
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严格审批上市的药品依然存在安全风险
为什么药品经过严格审批、检验合格出厂后，按照药品说明书在正常用法用量下服用，还会出现不良反应，甚至还有严重的不良反应发生？边振甲说，国内外都有这样的共识，一种药品被批准上市，总的说是安全有效的，但不意味着是绝对安全的，不意味着它只有治疗作用而没有不良反应。曹立亚说，药品是经过科学研究、严格审查才被批准上市的，但是上市后的药品依然存在安全的风险。
他们告诉记者，世界各国对药品审批都是非常严格的，上市前的安全性评价主要是根据动物实验和临床实验结果得出，而这些实验本身具有一定的局限性。比如动物实验有种属差异，动物有的反应人不见得有，动物没有的反应人可能就有。有的药通过现有的动物模型还不能反映出来，像中药的辨证施治、功能主治，肾虚、脾胃不和，就很难找到动物模型。临床实验病例数有限，不良反应发生率低的在2000～3000例病例中根本观察不到；长期用药带来的安全性问题在短期观察时不可能都表现出来；研究对象一般在18～65岁，小孩和老人的安全性评价就是隐含的、待研究的、待观察的；用药条件的控制，上市前尽量不与其他药合用，以确定药物疗效，所以不可能反映合并用药的情况，等等。因此一旦药品上市大面积应用甚至几亿人用药时，不良反应就会出现，许多严重的不良反应像癌症、致畸、白血病、后代发生的潜伏期很长的癌症、甚至罕见的不良反应就会发生。
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一种药物往往具有多重的药理作用，药物的剂量、剂型、用药途径的不同，药物的相互作用及赋形剂的影响，不同种族，不同年龄、不同性别，还有胖瘦程度、营养状况、血型、遗传因素、病理生理状况的不同，以及环境因素，都会使每个人反应的情况不一样，对药物产生的敏感性不一样，而产生不尽相同的不良反应。这也是一些不良反应不可预测的原因。
所以说，药品不良反应的发生，是受当前医药学技术和人们认识水平限制而导致的必然现象，也是正常的。尽管新药的审批非常严格，但是它还不能够代替药品上市后的监测。
对于一个药品到底可以发生多少不良反应，发生率是多少，边振甲说，目前世界上还无法统计准确的药品不良反应发生率，但每个药品的不良反应发生率在全世界是差不多的。根据国内外的一些报道，药品不良反应发生率一般在10%～20%。据统计，美国因药品不良反应而引起的死亡人数居各类死亡的第六位，位于心脏病、肿瘤、中风、肺部疾病、意外事故之后，而最近的材料显示，药品不良反应发生的死亡已经排到了四五位。我国发生药品不良反应死亡事件有多少，目前还没有精确的统计。
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曹立亚介绍说，世界卫生组织与美国的调查都显示，不发达国家的药品不良反应发生率明显高于发达国家。国外对重大药害事件都有很多报道，最严重的是“反应停”，从1956年～1963年，在德国和日本等17个国家发现了1万多例“海豹儿”。我国有关耳聋的报道有很多。在我国5000～8000万的残疾人中，听力残疾的占了大约三分之一，而这些听力残疾的人中有60%～80%与药物有关，抗生素就是导致耳聋的重要药物。此外，合并用药越多，不良反应发生率就越高。
药品不良反应通报并不否定药品的作用
由药害我们可以看到对于药品不良反应的监测有多么重要。曹立亚说，最重要的是可以防止严重药害事件的发生、蔓延和重演，降低不良反应的发生率和风险，同时也对药品上市以后的评价、政府的监管提出科学的依据。药品不良反应监测的目的就是通过各种有效的手段及早发现、提出预警、降低用药风险。
作为一种有效监测手段的药品不良反应通报，公众应怎么看？过去一个品种被通报简直就不得了了：企业说，我们像被从后面打了一闷棍，蒙了。老百姓说，这个药通报了，退药。有的经营企业把通报贴在了店门上，结果没人再去买这个药。通报“像一顶绿帽子”。
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曹立亚解释说，其实，通报并没有否定药品的作用，而是这个药不良反应出现比较多，在还不成熟的时候把这些不良反应信息客观、如实地告诉医生、制药企业、经营企业，提醒大家关注点是什么，用药时要注意。通报不是一个行政措施，不表明必须要停用或撤市，没有全部否定的意思。边振甲说,这种通报就是给老百姓、给医生一种警示，用药时要注意这些药有严重的不良反应，要注意合理用药。
通报的发布也产生了积极效应。比如龙胆泻肝丸通报前掌握的病例数不很多，仅十余例，通报后各方人士都很关注，积极主动上报病例，几个月内就收到很多病例。再如双黄连注射液通报后，生产企业积极主动协助不良反应课题的研究。医务人员对不良反应监测工作的认识和监测水平不断提高，比如医生反映现在中药注射液的不良反应少了，因为输液时注意不跟其他药混用，减少了合并用药配伍的影响。通报也为政府监管提供了依据，有的药通报后，经专家进一步讨论，在品种整顿时就没从地标升入国标，撤市了。
曹立亚说，针对通报的药品不良反应，药监部门、医疗机构和生产企业要正确制定修改治疗、用药方案，提高合理安全用药水平，提高医疗质量，保证病人的健康。作为药品不良反应风险的管理者——医生(开处方的人)和监督用药的药师、护士，要将发现的不良反应通过报告系统收集起来。制药企业要跟踪药品的不良反应，根据发现的问题修改说明书、提高产品质量、改变工艺。政府对上市药品的风险管理则主要体现在两份文件上，用质量标准控制药品的质量，通过说明书指导用药、监督用药。
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1.7：39，我国与世卫组织要求差距大
边振甲介绍说，每个国家都必须要建立健全针对上市后药品不良反应的监测报告制度。这是各个国家政府的职责。我国药品不良反应监测工作目前已有明确的法律规定，就是强制执行药品不良反应报告。我们制定了比较完善的法律法规，健全了药品不良反应监测管理的体系，建立了药品不良反应的报告制度，完善了药品不良反应报告网体系，实施了药品不良反应信息通报制度。不良反应报告病例数在逐年增加。
统计资料显示，从1987～1998年10年间我国收到不良反应报告3600份，而2000年一年就有4700分，比过去10年的还多，2001年7700份，2002年17000份，今年上半年10825份。曹立亚说，尽管如此，我们与发达国家的差距、与世界卫生组织要求的差距还是非常大的。按世界卫生组织要求的每百万人口200～400份的报告数量取平均值，我国13亿人口应该达到每年39万份。所以不断地提升我们的报告数是我们监测的非常重要的工具。
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不良反应谁来报告？我国药品管理法明确规定，药品不良反应报告的主体是药品生产企业、药品经营企业和医疗机构，法律要求这些单位必须经常考察本单位所生产、经营、使用药品的质量、疗效和反映，发现可能与用药有关的严重不良反应必须及时报告。而目前在药品不良反应报告上报中，企业只占2%，其余是医疗机构报来的。针对这一现状边振甲说，现在我国的法制还不是很健全，没有与药品法配套的具体细则，对药品不良反应报告的主体缺乏约束力。
出现了药品不良反应，且明确了因果关系，一般要采取哪些措施？边振甲说，在国外一种新药上市后发现明显不良反应，无论制药企业还是政府部门都要考虑采取一些措施，尤其政府必须立即采取减少危险性的措施。当一种药1000人中每年有1人死亡，这个药的寿命也就终止了。我们的做法一是修改说明书，限制适应症、限制疗程、减少剂量、增加警示语、限制使用人群；二是将非处方药改为处方药；三是停止药品的生产、销售和使用，有的要采取紧急控制措施，已上市的要收回销毁。
美国是全球监管最严格的国家，从1997年到2001年他们有10种药品因严重的不良反应撤市，有的上市仅8个月就撤了，1999年FDA对210个化学药物说明书进行了修改。而我国企业对修改说明书却存在着一个误区。王汝龙指出，有的企业总是“斤斤计较”，适应症怎么去掉了一条，不良反应怎么增加了三条，就愿意适应症多加几条，不良反应减少几条。而国外企业的做法是，药品说明书后面的不良反应有两页长，把所有可能发生的不良反应都告诉你。言外之意，别说我没告诉你。
专家们最后指出，一个国家对于药品安全的监管，表明了一个国家的科技水平，也表明一个政府对公众的关注水平和服务理念，同时也代表了一个国家社会进步的程度。据悉，1999年颁布的药品不良反应监测管理办法经过两年的修改，将在今年内正式发布。, http://www.100md.com(张东风)
下面请您随记者一起听听专家是怎么说——
药品不良反应不是药品质量问题，也不是医疗事故
搞药的人都知道“是药三分毒”，吃药就避免不了不良反应。
国家药品不良反应监测中心副主任曹立亚这样概括，药品是用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品。这个特殊商品是把双刃剑，它在治疗疾病的同时也会给人造成一些不良反应。所以它的特殊性在于它的“风险”和“效益”是并存的。
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我国药品不良反应的定义是：合格的药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。药品不良反应包括副作用、毒性作用、后遗反应、过敏反应、特异质反应、抗感染药引起的双重感染、药物依赖性以及致癌、致畸、致突变作用等。
国家食品药品监督管理局药品安全监管司副司长边振甲说，世界卫生组织对药品不良反应的定义和我国的基本差不多，就是为了预防、诊断、治疗疾病，或者改变人体的生理功能，人在正常的用法用量下服用药物出现的不期望的有害的反应。这样的不良反应与药品的质量事故、医疗事故是不一样的。故此，不合格(假劣)药品产生的不良反应不在药品不良反应监测的范围。
中国药理学会理事、北京友谊医院王汝龙教授说，我们作为吃药的人首先要明白，药物既产生治疗作用，又有有害的作用。一个药最好只有一个作用，但是天底下没有这样的药。一个药有两个以上作用时，用其中一个，不用的作用就是副作用。比如阿托品有多个作用，用它解除消化道痉挛的作用时，造成视力模糊等就是副作用；而需要散瞳时，则用的是它视力模糊的作用。正因为用药就避免不了不良反应，王汝龙告诉记者他自己的用药经验是，很少吃药，吃药一定不吃复方，能吃两种一定不吃三种。他说，多吃一种药，就意味着多“一套”不良反应。
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世界卫生组织在我国七个省的七十一个贫困县调查后,对我国农村用药的总结是，“三素一汤”，即抗生素、维生素、激素，加上输液。曹立亚说，老百姓没觉得这会给他带来什么不好，病好了就是药好。激素带来的不良反应是非常多的，可老百姓不知道滥用激素导致的严重危害是什么。她告戒说，不要嗓子一疼就赶紧吃药，甚至乱用抗生素。
对于不良反应如何确认，曹立亚说，一个病人吃了龙胆泻肝丸出现肾衰，不能说就一定是龙胆泻肝丸引起的，这个不良反应的因果关系不能这么简单地得出，即便是学医的专家也不能简单地得出。这要肾病专家来看，甚至做肾穿，从组织图片上确认了是马兜铃酸造成的肾衰以后，这一例才能说是含有马兜铃酸的中药材做成的药品导致的肾衰。这个评定的过程是非常科学和严谨的。
边振甲说，由于药品不良反应发生的机理和影响因素非常复杂，包括临床医生、管理者在内判断其因果关系还有一定难度。加之很多情况下药品不良反应与医疗质量事故混淆在一起，也增加了判别难度。合格的药品，又没有医生的责任，最后造成的药品不良反应，对企业来讲叫做无过失责任。
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严格审批上市的药品依然存在安全风险
为什么药品经过严格审批、检验合格出厂后，按照药品说明书在正常用法用量下服用，还会出现不良反应，甚至还有严重的不良反应发生？边振甲说，国内外都有这样的共识，一种药品被批准上市，总的说是安全有效的，但不意味着是绝对安全的，不意味着它只有治疗作用而没有不良反应。曹立亚说，药品是经过科学研究、严格审查才被批准上市的，但是上市后的药品依然存在安全的风险。
他们告诉记者，世界各国对药品审批都是非常严格的，上市前的安全性评价主要是根据动物实验和临床实验结果得出，而这些实验本身具有一定的局限性。比如动物实验有种属差异，动物有的反应人不见得有，动物没有的反应人可能就有。有的药通过现有的动物模型还不能反映出来，像中药的辨证施治、功能主治，肾虚、脾胃不和，就很难找到动物模型。临床实验病例数有限，不良反应发生率低的在2000～3000例病例中根本观察不到；长期用药带来的安全性问题在短期观察时不可能都表现出来；研究对象一般在18～65岁，小孩和老人的安全性评价就是隐含的、待研究的、待观察的；用药条件的控制，上市前尽量不与其他药合用，以确定药物疗效，所以不可能反映合并用药的情况，等等。因此一旦药品上市大面积应用甚至几亿人用药时，不良反应就会出现，许多严重的不良反应像癌症、致畸、白血病、后代发生的潜伏期很长的癌症、甚至罕见的不良反应就会发生。
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一种药物往往具有多重的药理作用，药物的剂量、剂型、用药途径的不同，药物的相互作用及赋形剂的影响，不同种族，不同年龄、不同性别，还有胖瘦程度、营养状况、血型、遗传因素、病理生理状况的不同，以及环境因素，都会使每个人反应的情况不一样，对药物产生的敏感性不一样，而产生不尽相同的不良反应。这也是一些不良反应不可预测的原因。
所以说，药品不良反应的发生，是受当前医药学技术和人们认识水平限制而导致的必然现象，也是正常的。尽管新药的审批非常严格，但是它还不能够代替药品上市后的监测。
对于一个药品到底可以发生多少不良反应，发生率是多少，边振甲说，目前世界上还无法统计准确的药品不良反应发生率，但每个药品的不良反应发生率在全世界是差不多的。根据国内外的一些报道，药品不良反应发生率一般在10%～20%。据统计，美国因药品不良反应而引起的死亡人数居各类死亡的第六位，位于心脏病、肿瘤、中风、肺部疾病、意外事故之后，而最近的材料显示，药品不良反应发生的死亡已经排到了四五位。我国发生药品不良反应死亡事件有多少，目前还没有精确的统计。
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曹立亚介绍说，世界卫生组织与美国的调查都显示，不发达国家的药品不良反应发生率明显高于发达国家。国外对重大药害事件都有很多报道，最严重的是“反应停”，从1956年～1963年，在德国和日本等17个国家发现了1万多例“海豹儿”。我国有关耳聋的报道有很多。在我国5000～8000万的残疾人中，听力残疾的占了大约三分之一，而这些听力残疾的人中有60%～80%与药物有关，抗生素就是导致耳聋的重要药物。此外，合并用药越多，不良反应发生率就越高。
药品不良反应通报并不否定药品的作用
由药害我们可以看到对于药品不良反应的监测有多么重要。曹立亚说，最重要的是可以防止严重药害事件的发生、蔓延和重演，降低不良反应的发生率和风险，同时也对药品上市以后的评价、政府的监管提出科学的依据。药品不良反应监测的目的就是通过各种有效的手段及早发现、提出预警、降低用药风险。
作为一种有效监测手段的药品不良反应通报，公众应怎么看？过去一个品种被通报简直就不得了了：企业说，我们像被从后面打了一闷棍，蒙了。老百姓说，这个药通报了，退药。有的经营企业把通报贴在了店门上，结果没人再去买这个药。通报“像一顶绿帽子”。
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曹立亚解释说，其实，通报并没有否定药品的作用，而是这个药不良反应出现比较多，在还不成熟的时候把这些不良反应信息客观、如实地告诉医生、制药企业、经营企业，提醒大家关注点是什么，用药时要注意。通报不是一个行政措施，不表明必须要停用或撤市，没有全部否定的意思。边振甲说,这种通报就是给老百姓、给医生一种警示，用药时要注意这些药有严重的不良反应，要注意合理用药。
通报的发布也产生了积极效应。比如龙胆泻肝丸通报前掌握的病例数不很多，仅十余例，通报后各方人士都很关注，积极主动上报病例，几个月内就收到很多病例。再如双黄连注射液通报后，生产企业积极主动协助不良反应课题的研究。医务人员对不良反应监测工作的认识和监测水平不断提高，比如医生反映现在中药注射液的不良反应少了，因为输液时注意不跟其他药混用，减少了合并用药配伍的影响。通报也为政府监管提供了依据，有的药通报后，经专家进一步讨论，在品种整顿时就没从地标升入国标，撤市了。
曹立亚说，针对通报的药品不良反应，药监部门、医疗机构和生产企业要正确制定修改治疗、用药方案，提高合理安全用药水平，提高医疗质量，保证病人的健康。作为药品不良反应风险的管理者——医生(开处方的人)和监督用药的药师、护士，要将发现的不良反应通过报告系统收集起来。制药企业要跟踪药品的不良反应，根据发现的问题修改说明书、提高产品质量、改变工艺。政府对上市药品的风险管理则主要体现在两份文件上，用质量标准控制药品的质量，通过说明书指导用药、监督用药。
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1.7：39，我国与世卫组织要求差距大
边振甲介绍说，每个国家都必须要建立健全针对上市后药品不良反应的监测报告制度。这是各个国家政府的职责。我国药品不良反应监测工作目前已有明确的法律规定，就是强制执行药品不良反应报告。我们制定了比较完善的法律法规，健全了药品不良反应监测管理的体系，建立了药品不良反应的报告制度，完善了药品不良反应报告网体系，实施了药品不良反应信息通报制度。不良反应报告病例数在逐年增加。
统计资料显示，从1987～1998年10年间我国收到不良反应报告3600份，而2000年一年就有4700分，比过去10年的还多，2001年7700份，2002年17000份，今年上半年10825份。曹立亚说，尽管如此，我们与发达国家的差距、与世界卫生组织要求的差距还是非常大的。按世界卫生组织要求的每百万人口200～400份的报告数量取平均值，我国13亿人口应该达到每年39万份。所以不断地提升我们的报告数是我们监测的非常重要的工具。
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不良反应谁来报告？我国药品管理法明确规定，药品不良反应报告的主体是药品生产企业、药品经营企业和医疗机构，法律要求这些单位必须经常考察本单位所生产、经营、使用药品的质量、疗效和反映，发现可能与用药有关的严重不良反应必须及时报告。而目前在药品不良反应报告上报中，企业只占2%，其余是医疗机构报来的。针对这一现状边振甲说，现在我国的法制还不是很健全，没有与药品法配套的具体细则，对药品不良反应报告的主体缺乏约束力。
出现了药品不良反应，且明确了因果关系，一般要采取哪些措施？边振甲说，在国外一种新药上市后发现明显不良反应，无论制药企业还是政府部门都要考虑采取一些措施，尤其政府必须立即采取减少危险性的措施。当一种药1000人中每年有1人死亡，这个药的寿命也就终止了。我们的做法一是修改说明书，限制适应症、限制疗程、减少剂量、增加警示语、限制使用人群；二是将非处方药改为处方药；三是停止药品的生产、销售和使用，有的要采取紧急控制措施，已上市的要收回销毁。
美国是全球监管最严格的国家，从1997年到2001年他们有10种药品因严重的不良反应撤市，有的上市仅8个月就撤了，1999年FDA对210个化学药物说明书进行了修改。而我国企业对修改说明书却存在着一个误区。王汝龙指出，有的企业总是“斤斤计较”，适应症怎么去掉了一条，不良反应怎么增加了三条，就愿意适应症多加几条，不良反应减少几条。而国外企业的做法是，药品说明书后面的不良反应有两页长，把所有可能发生的不良反应都告诉你。言外之意，别说我没告诉你。
专家们最后指出，一个国家对于药品安全的监管，表明了一个国家的科技水平，也表明一个政府对公众的关注水平和服务理念，同时也代表了一个国家社会进步的程度。据悉，1999年颁布的药品不良反应监测管理办法经过两年的修改，将在今年内正式发布。, http://www.100md.com(张东风)