拓展目前乳腺癌的化疗
复旦大学肿瘤医院邵志敏教授介绍了一种全新的靶向药物bck-2反义寡核苷酸(Obkimersen钠盐-Genasense/G3139)与泰索帝联合治疗乳腺癌的Ⅰ期临床试验。
肿瘤细胞凋亡受多种基因如bck-2、c-myc、p53等调控，bck-2基因定位于14号染色体和18号染色体易位的断裂点上，bck-2蛋白位于线粒体膜的内层，通过阻断线粒体细胞色素C的释放，而抑制肿瘤细胞凋亡。Bck-2在大多数类型肿瘤中均过度表达，而且近年研究也发现，bck-2在肿瘤中的高表达可以使肿瘤细胞耐药性增高。
反义寡核苷酸是指人工合成的化学修饰单链DNA，长度为13～25个核苷酸，其核苷酸顺序与靶mRNA互补，能抑制靶基因表达。Obkimersen钠盐是Bck-2反义寡核苷酸，其作用靶点是bck-2 mRNA密码子1-6，使得产生的蛋白没有功能。
Obkimersen与泰索帝联合应用的理论依据是，紫杉类药物部分通过凋亡途径诱导细胞死亡，而bck-2抑制凋亡，通过降低bck-2水平能增强紫杉类药物的疗效。动物实验表明，应用Obkimersen的裸鼠，肿瘤体积明显缩小，加用泰索帝后，肿瘤基本消失。提示Obkimersen在人体中也有类似作用。发表在2000年Lancet上的一篇报告显示，Obkimersen能降低人体肿瘤bck-2蛋白的水平。
Chen等进行了一项Obkimersen联合泰索帝的Ⅰ期临床试验，该研究的目的是确定Obkimersen联合泰索帝的安全性，Obkimersen的最大耐受剂量及肿瘤的缓解程度。共纳入18例患者，其中乳腺癌患者10例。
患者分为两个治疗组，第一组接受Obkimersen持续灌注第1-21天，剂量按1、2、3、4 mg/kg/d递增；泰索帝每周固定剂量(35 mg/m2)，第8、15、22天给药；第二组，Obkimersen持续灌注，剂量按5、7、9 mg/kg/d递增，第1-5天，然后第12-13天和第19-20天灌注，泰索帝每周固定剂量(35 mg/m2)，第6、14、21天给药。
结果显示，Obkimersen可与泰索帝35 mg/m2/周安全的联合应用，Obkimersen 21天持续灌注剂量达到4 mg/kg/d或Obkimersen 5天灌注剂量达到9 mg/kg/d，在第2和第3周另外进行48小时灌注，均未见剂量限制性毒性。最常见的不良反应为发热和虚弱，但非剂量限制性。在7例可评价疗效的乳腺癌患者中，2例达到临床缓解。
由此邵教授认为，Obkimersen在乳腺癌治疗中的应用有待进一步研究，以确立与泰索帝联合应用的最佳剂量方案。, http://www.100md.com