当前位置: 首页 > 药学版 > 药物动态 > 科研信息
编号:10324496
抗感染治疗新战术-序贯疗法
减少注射剂使用 符合经济学原则
http://www.100md.com 2003年12月18日 北医三院药讯
     过去临床医师对于严重的感染常采用抗菌谱较广的、作用较强的抗菌药物,以注射给药的方式进行治疗,并持续到疾病痊愈。这种方法可能看起来比较保险,但存在多种弊端,如费用较高、病人不舒适,另外注射剂质量和注射给药实施中也存在一些不能完全排除的隐患。近年提出的序贯疗法可大大减少这些弊端,是治疗中重度感染较好的抗菌药物给药方式。

    1.概念

    序贯疗法目前通常是指抗菌药物治疗中重度感染性疾病时,初期采用胃肠外给药(一般为静脉内给药),当病人的病情一经改善(通常在用药后3~5d),迅速转换为口服抗菌药的一种给药方法。

    2.适应症

    序贯疗法适用于治疗呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤和软组织感染。在某些病例中,如脑膜炎或心内膜炎,口服给药很难进入靶器官/组织,采用序贯疗法是不适当的。多项研究指出,最恰当的适应症是呼吸道感染,如社区获得性肺炎、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病。
, http://www.100md.com
    3.应用时机

    序贯疗法在严重感染治疗中的应用,应掌握适当时机。因为临床严重感染性疾病的治疗通常分3步:首先是治疗最初的2~3d,这时感染的病原尚不明确,主要凭临床经验选择抗菌药,并要求感染部位的药物能迅速达到有效浓度控制感染,故多采用静脉内给药;第二步是在治疗的第4天左右,这时病人的临床症状通常有所改善,致病菌及其药敏结果也已明确,可根据这些结果选用针对性更强的抗菌药;第三步一般从治疗的第7天前后开始,此时病人的病情已经稳定,属巩固治疗阶段。分析上述3个阶段治疗用药,第一阶段用静脉内给药是绝对必要的。在第二阶段,当选择针对性很强的抗菌药物后,若病人口服药物并可较好吸收时即可转为口服治疗,即使是鼻饲的病人也可经鼻导管喂以研碎的药片或悬剂类的抗菌药。对于第三阶段,病人多半可出院在家中治疗,给药方法可改为口服用药。由此看来,序贯疗法的适当时机考虑可从第二阶段开始。

    4.可采用的口服抗生素

, 百拇医药     一种合适的口服抗生素最好有与注射给药相当的抗菌谱,有较高的口服生物利用度,每天只需服药一次到两次。

    新的青霉素口服药如阿莫西林克服了口服吸收率低、抗菌谱窄的缺陷。加上一些新的第二、三代口服头孢菌素,如头孢呋辛、头孢克罗、头孢克肟、头孢丙烯等,既增强对革兰氏阴性杆菌的抗菌活性,并有较长的半衰期,服用常规剂量即可达到有效抗菌浓度并维持较长时间,完全可以替代注射用制剂来治疗一些严重感染性疾病。目前该疗法临床选择较多的药物是氟喹诺酮类,多数药物24h内AUC/MIC值可高达125,加上具备如下的优点:①具有独特的抗菌机制,能选择性地抑制细胞DNA螺旋酶,与其它抗菌药的交叉耐药性少;②抗菌谱相对较广;③抗菌活性强,在2倍MIC以下即显杀菌作用;④具有明显的抗菌后效应(PAE),可损伤静止期细菌;⑤大多数品种为口服制剂,口服吸收好,组织穿透力强,体内分布广、组织与体液浓度高,可达到有效的杀菌和抑菌浓度;⑥血浆半衰期较长(4-17h),药物浓度可较长时间维持在MIC或MBC以上,因而给药次数少,使用方便。临床常用环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星。
, http://www.100md.com
    其它药物,文献报道有头孢氨苄、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、强力霉素、阿莫西林、阿莫西林与克拉维酸、甲硝唑,以及复方磺胺甲口恶 唑与甲硝唑合用。

    此外,有些抗生素如万古霉素、氨基苷类、抗甲单孢青霉素,多数的第二、三代头孢菌素、亚胺培南和氨曲南等口服生物利用度很低。因此,若药敏试验结果显示只对这些药物敏感,就只能选用胃肠外给药。

    总之,在中重度感染的治疗中,和持续注射抗生素相比,序贯疗法疗效相当,给药方便,减少了注射剂使用,更为安全。并且明显降低医疗费用,符合药物经济学原则,值得在临床推广应用。

    被错误定位的白蛋白注射剂

    白蛋白在国内医院的用量大都偏高。白蛋白制剂价格昂贵而且来源有限,至少需要五位捐血者(每人捐血量为250ml)才能提供两瓶50ml,25%白蛋白。另外,来自血源的白蛋白受到乙肝、艾滋病病毒污染的威胁,因此,使用的安全性更加受到重视。
, 百拇医药
    血浆胶体渗透压(Colloidal oncotic pressure)百分之八十来自白蛋白,因此它是调节血容量与组织液平衡的重要因子。浓度为5%的白蛋白液与血液中的胶体渗透压相似。白蛋白是一个很强的结合剂,可结合外来的各种物质和一些内生物质。

    有许多人,包括医务人员本身,误将白蛋白当营养剂,而许多病人又对营养剂、补品寄予高度信任感,因此,白蛋白制剂很受欢迎,也有病人自动要求医师开白蛋白。事实上,白蛋白的营养价值很低,因为它在体内分解的速度很慢,而且只包含了少数的必需氨基酸,另外,大量的白蛋白可能反而增加体内的异化作用。

    静脉注射白蛋白,会使体液自组织间隙转移至血管内,而且血浆蛋白质浓度会稍微提高。在病人体内水分充足的情形下,每单位体积白蛋白,在静脉注射十五分钟后会牵引三倍半体积的液体进入血管内,降低了血液浓度与粘稠度。如果病人的循环血量因出血或其它原因而减少,上述的血液稀释现象会持续数小时;如果病人的循环血量是正常的,过量的液体与蛋白质会在数小时内自血管内流失。至于脱水的病人,如果不提供额外的液体,白蛋白一般无法改进临床症状,反而造成身体的负担。
, 百拇医药
    白蛋白的主要临床用途是:1)循环血容量减少,做为扩容剂,并维持心输出量;2)白蛋白减少,白蛋白注射液可以暂时用来补充蛋白质的缺乏;3)肝硬化腹水和肾功能衰竭导致的水肿。只有为了补充血液白蛋白的不足,以维持正常的生理功能,才能考虑长期注射白蛋白。在治疗中,若使血中白蛋白达4g/dL以上,可能会加速体内异化速度,也就是蛋白质分解。如果是为了恢复体内白蛋白的合成速度,应该使病人尽快以插管方式喂食可以吸收的氨基酸来改进。而在营养不良的情况下,血中白蛋白浓度偏低,白蛋白却帮不上忙。对于严重烧伤的病人,白蛋白可与静脉输注液合并使用,来预防血液浓缩,克服水与电解质流失,并补充白蛋白流入渗出液所造成的蛋白质不足。在治疗高胆红素血症与新生儿网织红细胞增多症时,白蛋白与血红素的高结合力常被用作换血的辅助剂。

    做为体液的补充剂,究竟是胶体液(colloid solutions,例如白蛋白)还是晶体液(crystalloid solutions,例如盐水或林格氏液等)比较理想呢?根据一些临床对照试验,大致有以下的结论:(1)对于受伤与出血性的休克复苏,可将晶体液与胶体液合并使用;(2)当血管的通透性增加时,胶体液可以维持血液动力学的稳定性;(3)白蛋白不比其它胶体液优异,而且价格偏高;(4)以晶体液做为复苏辅助,所需的液体体积大于使用胶体液。
, 百拇医药
    白蛋白主要的药物不良反应是过敏或是因大量使用而造成的高蛋白质负荷,包括畏寒、发烧、恶心、呕吐、唾液分泌增加、皮疹与血压、心跳、呼吸等的不同变化。低血压反应偶有发生。有些制造商建议:以抗组织胺药物来预防,或治疗白蛋白制剂所引起的过敏反应,有些则认为减慢输注速度,或暂时停药即可改善。至于人类血清白蛋白所引发的过敏性休克发生率约为0.011%,其中有三分之一被认为是致命的,此反应的病理机制尚未明确。

    白蛋白并不一定需要冷藏存放,使用前最好先恢复到室温;点滴速度不可太快(约为1 ml/min),用同一输液器输注多种药物时,应当先输注白蛋白液。此外,市售之白蛋白制剂每升约含有130至160 mEq钠,投药时应考虑钠负荷;对于左心室功能不全者,更要小心白蛋白液所带来的血管负荷。

    总之,白蛋白来自人类献血,由于来源受限且制造过程严谨,价格昂贵。白蛋白主要用途为调节血浆体积与维持体液平衡,可适用于各种休克和低蛋白血症。很多人认为白蛋白是"很贵的营养剂"。事实上,它的营养价值很低,更不适用在癌症病人的营养补充上。
, 百拇医药
    中药注射剂的不合理应用

    中药注射剂是从中药材中提取有效成分,采用现代科学技术和方法制成的可供注入体内,包括肌肉、穴位、静脉注射或滴注使用的灭菌溶液、粉末或浓缩液。

    由于现代生物技术在天然药物开发上的广泛应用,国内用于注射的中药品种越来越多,临床上应用越来越广,不良反应发生率也随之升高。据资料显示:中成药不良反应发生率的剂型依次是注射剂占31%、片剂占24%、丸剂占10%。中药注射剂不良反应后果严重,中药及其制剂致过敏性休克位居第一,且有逐年增加的趋势,这和在临床上应用较多有关。具体有以下问题:

    (1)配伍不当

    丹参(或复方丹参)与川芎嗪、VitB6、甲氧氯普胺、环丙沙星等合用易发生混浊、产生沉淀;丹参与低分子右旋糖酐合用发生过敏性反应比例高;
, 百拇医药
    穿琥宁与妥布霉素、环丙沙星、 果糖二磷酸钠合用易发生沉淀;

    清开灵与青霉素、庆大霉素、 VitB6合用易发生沉淀;

    双黄连与阿米卡星、环丙沙星合用易发生混浊、沉淀。

    (2)适应症不明确

    有限的经验普遍化,不考虑患者的个体差异,不同的患者都用同一种药。涉及的品种较多,以心脑血管药物及影响机体免疫功能药物应用较多,如复方丹参注射液、血栓通注射液、醒脑静注射液等。

    (3)随意加大药品剂量,超过药品说明书推荐的使用的浓度。

    许多医生和患者认为中药(天然植物药)安全无副作用,而事实上几乎市售的各种静脉注射用中药,都有不同形式、不同程度的不良反应,且出现的频率高。桂启富等曾对1995.1~2000.5国内期刊发表的有关文献做过统计,在885例静注中药注射剂不良反应中,双黄连达37%,清开灵15%,表现形式多种多样,症状涉及所有系统,复方制剂比单制剂高,合并用药更容易发生不良反应。
, 百拇医药
    中药注射剂成分比较复杂,将这种混合物从血管注入人体,强迫人体去代谢,本身就已经有潜在的危险,如果再与其它药物配伍,可能发生的反应往往难于预测。中药注射剂的配伍难度较大,配伍禁忌无章可循,对中药注射剂的配伍研究,还远不如西药完善,。

    中药注射液容易导致过敏,原因是其成分中含有蛋白、多糖、多肽等;提取的纯度不够;多种中药提取,各成分互相作用;含有助溶剂、增溶剂等。

    我们医务工作者要充分重视中药注射剂的不良反应,消除"中药无不良反应"的错误认识,尽量避免中药注射剂配伍使用。如需配伍应特别慎重。联合用药是为了临床需要,不能为了多用药而不计药疗质量。 双黄连针剂不应口服

    双黄连制剂由双花(金银花)、黄芩、连翘三味中药组成,故称之为双黄连,从中医学看,本方药味少而力专,具有轻宣风热、清热解毒之功。临床适用于风温肺热病及痰热壅肺症初起者,根据风温肺热病的病机特点和临床表现,应包括现代医学中病毒或细菌性感染引起的上呼吸道感染,急性支气管炎,急性肺炎,急性扁桃体炎等呼吸系统急性感染性疾病。双黄连制剂经多年临床使用,疗效肯定,得到了医生和患者的认同,尤其是对小儿病毒性肺炎效果好。双黄连制剂现已发展了注射剂(水针、冻干粉针、喷雾干燥粉针)、口服液、颗粒剂、胶囊剂、冲剂、片剂、气雾剂等一系列产品,医生可根据剂型特点和病人情况选用。但在临床使用中,我们常见到一些医生将双黄连针剂给患者口服,理由是针剂纯度高、含量高、效果好。我们认为口服给药应该用口服剂型。将针剂用于口服以提高疗效是缺乏依据的。针剂确实比口服制剂纯度要求高,因不除尽杂质,注入人体血液,会引起各种不良反应。但纯度高并不等于有效成分含量高。针剂因为其纯度要求高,其制备工艺相对比较复杂,要除尽中药中的蛋白质、鞣质等大分子杂质,纯化精制的步骤较多,在此过程中有效成分也会有所损失。我们曾做了一个实验,将双黄连的针剂、口服液、颗粒剂中的主要有效成分黄芩甙,绿原酸的含量进行了测定对比。发现精制步骤最少的双黄连颗粒剂,含有效成分的量最高,而需要精制提纯的双黄连注射剂和口服液,绿原酸和黄芩甙的含量则相对较少且无明显差异。测定结果如表:
, 百拇医药
    表:双黄连制剂中黄芩甙、绿原酸含量测定

    剂 型 批 号 黄芩甙含量(mg)(相当于10g生药) 绿原酸含量(mg)(相当于10g生药)

    口服液 941028 114.80 12.20

    941030 144.65 16.80

    注射剂 941235 108.62 16.45

    颗粒剂 154.38 59.49

    根据以上测定结果,将针剂作为口服使用,是无临床意义的,而且造成卫生资源的浪费。针剂由于制备过程相对复杂,其所占用的卫生资源高于口服制剂。在药品价格上,同样规格的双黄连针剂明显高于口服制剂。有人对双黄连做了体外抑菌试验,结果表明药物对所选用的14种细菌均有一定的抑菌作用,对金黄色葡萄球菌、变形杆菌等作用较强。但双黄连制剂体外抑菌需要较高浓度,而临床用药难以达到这样高的血药浓度。所以,双黄连的清热解毒、抗菌消炎作用,除了药物的抗菌作用外,可能还与其调整机体免疫功能和其他作用有关。我们认为将双黄连针剂口服的给药方式是不妥的,既不可能提高疗效,也不符合药物经济学的观点。安全、有效、经济的用药才是用药的理想境界。, 百拇医药(由毛璐、范秀荣、刘芳、翟所迪供稿)