利巴韦林在SARS治疗中的应用
Ribavirin in the treatment of SARS: A new trick for an old drug?
Gideon Koren, Susan King, Sandra Knowles, Elizabeth Phillips
SARS爆发流行后，大剂量静脉及口服利巴韦林被用于许多SARS病人的治疗。利巴韦林是核苷酸同系物，具广谱抗病毒作用。它于1970年由ICN制药公司开发。在加拿大，利巴韦林注册的适应症是婴儿呼吸道合胞病毒感染，或和干扰素a-2b合用，用于丙型肝炎。由于其适应症有限，许多人不熟悉其药理作用、剂量和安全性。本文对这些信息进行了总结，提供给应用利巴韦林对SARS病人进行治疗的医生参考。同时，也对近期出现的利巴韦林对于SARS病毒-一种新的冠状病毒变种的疗效资料进行了总结。
临床药理学
, 百拇医药
利巴韦林是嘌呤核苷酸同系物。尽管其作用机制仍存在争论，但它通过抑制磷酸次黄苷脱氢酶(GTP合成所必须)的活性，可阻止许多RNA和DNA病毒的复制，最终导致RNA基因的致死性突变。利巴韦林在体外抑制呼吸道合胞病毒(RSV)和副流感病毒的浓度是3-10 mg/ml。
利巴韦林的血浆清除分两期，首先是一个相对短的2小时半衰期，第二个是持续16-164小时终末半衰期。其活性代谢物三磷酸利巴韦林，积聚于红细胞，缓慢释放，半衰期约40天。利巴韦林有两个代谢途径：一个是可逆的磷酸化途径，另一个是包括脱核糖、酰胺水解等步骤的降解途径。利巴韦林主要通过肾排泄消除，在肾功能不全的病人中需减少剂量(见文字框1)。
利巴韦林给药可通过口服(绝对生物利用度40%~50%)、静脉或气雾吸入给药。成人口服600mg血药浓度峰值为1.3mg/ml，静脉给药1000mg平均浓度为24mg/ml，气雾吸入后血浆水平为0.2 ~1 mg/ml(支气管分泌物中浓度为血浓度的1000倍)。
, 百拇医药
应 用
气雾吸入利巴韦林最早用于少儿住院病人中罹患RSV支气管炎和肺炎者，疗效略优于安慰剂。多数情况下，用于有潜在危险因素(如慢性肺病或免疫缺陷)的患儿，或需要通气支持的严重肺病者(如高碳酸血症或低氧血症)。
静脉给药用于Lassa热，伴有肾病综合征的出血热，汉坦病毒(hantavirus)感染及免疫缺陷儿童中严重的腺病毒感染。在这些情况应用的有效性和安全性证据都是初步的。利巴韦林的口服剂型和干扰素a联合应用，对丙型肝炎有效。
不良反应
利巴韦林雾化吸入可导致恶心、头痛，偶尔可导致支气管痉挛恶化或加剧，在暴露与该药的患儿或护理者中都可见到。利巴韦林气雾剂可引起红疹、结膜炎或角膜浑浊。
, 百拇医药
全身应用利巴韦林(静脉或口服)可引起剂量依赖的、溶血或骨髓抑制导致的贫血，二者都是可逆的。溶血性贫血通常发生在治疗后的10天，但也可能出现在3～5天；通常在1～2g或更高的剂量才可看到。本身患有心脏疾病的病人如果又产生了贫血的副作用，心功能恶化的危险增加。在除了利巴韦林外，还同时应用其它核苷同系物治疗(抗逆转录病毒治疗)的HIV病人中，有乳酸盐和丙酮酸盐浓度增加的报道；据推测这些表现是继发于这些药物所导致的线粒体毒性。根据我们近来治疗SARS的经验，在应用高剂量利巴韦林的病人中，有低钙血症、低镁血症的病例。最近在病毒性肝炎的治疗中，见到一个低剂量利巴韦林引起低钙血症的病例。
除了这些电解质紊乱(低钙血症、低镁血症)，高氨血症和胰腺炎也有报道。中枢神经系统效应，包括中枢抑制和情绪改变也有报道；然而，这些表现通常只见于并用干扰素治疗丙型肝炎的病人。
药物相互作用
, http://www.100md.com
一些病例报告提示利巴韦林可抑制华法令的抗凝效果，在停止利巴韦林治疗后，其抑制依然可持续1个月以上。应避免合并应用利巴韦林和其它核苷酸同系物(如齐多夫定和斯塔夫定)等逆转录抑制剂，因为可能导致乳酸酸中毒和其它线粒体毒性，这在HIV合并丙型肝炎的病人中比例更高。
致畸效应
由于属核苷酸同系物，利巴韦林可干扰DNA和RNA复制，因此可能对胚胎有影响。啮齿类动物中进行的研究显示相对低的剂量(1～10 mg/kg)即可有致畸作用，而在60～120 mg/kg剂量下对灵长类动物无致畸作用。药代动力学模型提示气雾吸入利巴韦林可能对医务人员有致畸危险。
尽管对于人类致畸的真实风险并不清楚。在一项包括几百名怀孕妇女的研究中，使用利巴韦林并未带来更高的畸胎率。目前缺乏利巴韦林对于哺乳期的危险性数据。很明显，治疗SARS中的静脉用药增大了胎儿暴露的危险，因此目前此药应避免怀孕期和哺乳期使用。由于利巴韦林细胞内半衰期较长，在接受利巴韦林治疗期间及治疗后至少6个月内应避孕。
, 百拇医药
利巴韦林对SARS的有效性
近来来自香港和加拿大的报告为药物治疗SARS提供了早期经验，包括利巴韦林联合应用其它抗微生物药物，以及合用或不合用甾体激素。在多伦多，7个病人应用了口服奥司他韦(oseltamivir)，广谱抗生素和利巴韦林静脉给药。利巴韦林负荷剂量2g；接着是1g，6小时1次，连用4天；之后是500mg，每8小时一次，用4～6天。此给药计划是基于一个最近发表的治疗出血热病毒的给药法。在这7个病人中，死亡1例，1例在机械通气的支持下有改善，另外5例病情好转。需注意的是，除了抗病毒和抗微生物治疗，5个好转的病人比另外2例接受了更早的、更强有力的支持治疗。之后这5个病人中有3个完全恢复，2个在之后3周仍有轻度呼吸困难。相反，3个只用了广谱抗生素的病人中，2个死亡，1个目前仍然在ICU病房中进行辅助通气。
在香港，10个病人经验性用利巴韦林治疗：9个静脉给药，8 mg/kg，8小时一次；1个口服，1.2g，8小时1次。每个病人都给予一种糖皮质激素治疗，氢化可的松或甲基强地松龙。在症状出现后3～22天(平均12.5天)开始治疗。在其中8个病人中，治疗两天后发热缓解，心率减慢；另外2个病人死于呼吸衰竭。下面更多的数据同样来自香港。138个疑为SARS的病人中，如果发热持续超过48小时，血细胞计数见白细胞减少、血小板减少或二者兼有，即采用联合应用利巴韦林和皮质激素治疗。在另一项香港的研究中，也得出了类似的结果
, 百拇医药
由于SARS的病原体是一种新的冠状病毒，以前未在人类中发现，获得该病毒体外敏感性的数据就十分重要，包括对利巴韦林、正在研究的抗病毒药或其他已批准抗病毒药的敏感性。美国FDA已开始了此项筛查试验。
尽管还未找到SARS的最理想治疗，对利巴韦林有效性也未获得足够的数据，但目前的利巴韦林应用将继续被推荐用于至少部分病人。医生应充分认识利巴韦林的禁忌症和副作用，对应用利巴韦林的病人密切观察，避免发生未知的短期和长期副作用。
(译者注：本文可于www.cmaj.ca 2003年4月16日的网页上获得，即将发表于2003年5月的加拿大医学会杂志CMAJ 2003 May13:16(10):7-10), 百拇医药(刘芳译)
Gideon Koren, Susan King, Sandra Knowles, Elizabeth Phillips
SARS爆发流行后，大剂量静脉及口服利巴韦林被用于许多SARS病人的治疗。利巴韦林是核苷酸同系物，具广谱抗病毒作用。它于1970年由ICN制药公司开发。在加拿大，利巴韦林注册的适应症是婴儿呼吸道合胞病毒感染，或和干扰素a-2b合用，用于丙型肝炎。由于其适应症有限，许多人不熟悉其药理作用、剂量和安全性。本文对这些信息进行了总结，提供给应用利巴韦林对SARS病人进行治疗的医生参考。同时，也对近期出现的利巴韦林对于SARS病毒-一种新的冠状病毒变种的疗效资料进行了总结。
临床药理学
, 百拇医药
利巴韦林是嘌呤核苷酸同系物。尽管其作用机制仍存在争论，但它通过抑制磷酸次黄苷脱氢酶(GTP合成所必须)的活性，可阻止许多RNA和DNA病毒的复制，最终导致RNA基因的致死性突变。利巴韦林在体外抑制呼吸道合胞病毒(RSV)和副流感病毒的浓度是3-10 mg/ml。
利巴韦林的血浆清除分两期，首先是一个相对短的2小时半衰期，第二个是持续16-164小时终末半衰期。其活性代谢物三磷酸利巴韦林，积聚于红细胞，缓慢释放，半衰期约40天。利巴韦林有两个代谢途径：一个是可逆的磷酸化途径，另一个是包括脱核糖、酰胺水解等步骤的降解途径。利巴韦林主要通过肾排泄消除，在肾功能不全的病人中需减少剂量(见文字框1)。
利巴韦林给药可通过口服(绝对生物利用度40%~50%)、静脉或气雾吸入给药。成人口服600mg血药浓度峰值为1.3mg/ml，静脉给药1000mg平均浓度为24mg/ml，气雾吸入后血浆水平为0.2 ~1 mg/ml(支气管分泌物中浓度为血浓度的1000倍)。
, 百拇医药
应 用
气雾吸入利巴韦林最早用于少儿住院病人中罹患RSV支气管炎和肺炎者，疗效略优于安慰剂。多数情况下，用于有潜在危险因素(如慢性肺病或免疫缺陷)的患儿，或需要通气支持的严重肺病者(如高碳酸血症或低氧血症)。
静脉给药用于Lassa热，伴有肾病综合征的出血热，汉坦病毒(hantavirus)感染及免疫缺陷儿童中严重的腺病毒感染。在这些情况应用的有效性和安全性证据都是初步的。利巴韦林的口服剂型和干扰素a联合应用，对丙型肝炎有效。
不良反应
利巴韦林雾化吸入可导致恶心、头痛，偶尔可导致支气管痉挛恶化或加剧，在暴露与该药的患儿或护理者中都可见到。利巴韦林气雾剂可引起红疹、结膜炎或角膜浑浊。
, 百拇医药
全身应用利巴韦林(静脉或口服)可引起剂量依赖的、溶血或骨髓抑制导致的贫血，二者都是可逆的。溶血性贫血通常发生在治疗后的10天，但也可能出现在3～5天；通常在1～2g或更高的剂量才可看到。本身患有心脏疾病的病人如果又产生了贫血的副作用，心功能恶化的危险增加。在除了利巴韦林外，还同时应用其它核苷同系物治疗(抗逆转录病毒治疗)的HIV病人中，有乳酸盐和丙酮酸盐浓度增加的报道；据推测这些表现是继发于这些药物所导致的线粒体毒性。根据我们近来治疗SARS的经验，在应用高剂量利巴韦林的病人中，有低钙血症、低镁血症的病例。最近在病毒性肝炎的治疗中，见到一个低剂量利巴韦林引起低钙血症的病例。
除了这些电解质紊乱(低钙血症、低镁血症)，高氨血症和胰腺炎也有报道。中枢神经系统效应，包括中枢抑制和情绪改变也有报道；然而，这些表现通常只见于并用干扰素治疗丙型肝炎的病人。
药物相互作用
, http://www.100md.com
一些病例报告提示利巴韦林可抑制华法令的抗凝效果，在停止利巴韦林治疗后，其抑制依然可持续1个月以上。应避免合并应用利巴韦林和其它核苷酸同系物(如齐多夫定和斯塔夫定)等逆转录抑制剂，因为可能导致乳酸酸中毒和其它线粒体毒性，这在HIV合并丙型肝炎的病人中比例更高。
致畸效应
由于属核苷酸同系物，利巴韦林可干扰DNA和RNA复制，因此可能对胚胎有影响。啮齿类动物中进行的研究显示相对低的剂量(1～10 mg/kg)即可有致畸作用，而在60～120 mg/kg剂量下对灵长类动物无致畸作用。药代动力学模型提示气雾吸入利巴韦林可能对医务人员有致畸危险。
尽管对于人类致畸的真实风险并不清楚。在一项包括几百名怀孕妇女的研究中，使用利巴韦林并未带来更高的畸胎率。目前缺乏利巴韦林对于哺乳期的危险性数据。很明显，治疗SARS中的静脉用药增大了胎儿暴露的危险，因此目前此药应避免怀孕期和哺乳期使用。由于利巴韦林细胞内半衰期较长，在接受利巴韦林治疗期间及治疗后至少6个月内应避孕。
, 百拇医药
利巴韦林对SARS的有效性
近来来自香港和加拿大的报告为药物治疗SARS提供了早期经验，包括利巴韦林联合应用其它抗微生物药物，以及合用或不合用甾体激素。在多伦多，7个病人应用了口服奥司他韦(oseltamivir)，广谱抗生素和利巴韦林静脉给药。利巴韦林负荷剂量2g；接着是1g，6小时1次，连用4天；之后是500mg，每8小时一次，用4～6天。此给药计划是基于一个最近发表的治疗出血热病毒的给药法。在这7个病人中，死亡1例，1例在机械通气的支持下有改善，另外5例病情好转。需注意的是，除了抗病毒和抗微生物治疗，5个好转的病人比另外2例接受了更早的、更强有力的支持治疗。之后这5个病人中有3个完全恢复，2个在之后3周仍有轻度呼吸困难。相反，3个只用了广谱抗生素的病人中，2个死亡，1个目前仍然在ICU病房中进行辅助通气。
在香港，10个病人经验性用利巴韦林治疗：9个静脉给药，8 mg/kg，8小时一次；1个口服，1.2g，8小时1次。每个病人都给予一种糖皮质激素治疗，氢化可的松或甲基强地松龙。在症状出现后3～22天(平均12.5天)开始治疗。在其中8个病人中，治疗两天后发热缓解，心率减慢；另外2个病人死于呼吸衰竭。下面更多的数据同样来自香港。138个疑为SARS的病人中，如果发热持续超过48小时，血细胞计数见白细胞减少、血小板减少或二者兼有，即采用联合应用利巴韦林和皮质激素治疗。在另一项香港的研究中，也得出了类似的结果
, 百拇医药
由于SARS的病原体是一种新的冠状病毒，以前未在人类中发现，获得该病毒体外敏感性的数据就十分重要，包括对利巴韦林、正在研究的抗病毒药或其他已批准抗病毒药的敏感性。美国FDA已开始了此项筛查试验。
尽管还未找到SARS的最理想治疗，对利巴韦林有效性也未获得足够的数据，但目前的利巴韦林应用将继续被推荐用于至少部分病人。医生应充分认识利巴韦林的禁忌症和副作用，对应用利巴韦林的病人密切观察，避免发生未知的短期和长期副作用。
(译者注：本文可于www.cmaj.ca 2003年4月16日的网页上获得，即将发表于2003年5月的加拿大医学会杂志CMAJ 2003 May13:16(10):7-10), 百拇医药(刘芳译)