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编号:10329281
身居“斗室” 心系“创新”
http://www.100md.com 2003年12月31日 北京医药人才网
     ——记北京大学药学院院长彭师奇教授和他的“中德联合实验室” 1989年的初秋,在首都机场,从法兰克福飞往北京的汉莎航班上,一位中国学者,带着几大箱的书籍、仪器、试剂和分子模型,满怀信心地开始了回国创业之路。他,就是北京大学药学院现任院长彭师奇教授。

    “工棚房”搞科研

    无怨无悔

    结束了三年由联邦德国洪堡基金资助在汉诺威大学的博士后研究,放弃了不少国外著名研究机构的邀请后毅然回国,许多人对彭师奇的这种行为都在心中划了个问号。而这位1969年从北医药学系本科毕业,去西北基层锻炼了八年后,又回到母校继续深造,获得中国首批硕士学位和博士学位的江西籍学者回答得却简单而又实在:“就是想回来做点实事”。

    有一间200平方米的实验室,能容纳从德国带回来的仪器以从事科研,是彭师奇回国后的惟一要求。但当时,这惟一的要求也成了奢求,学校只能给他一间牙刷厂腾出来的110平方米的工棚式简易房作实验室。在他的努力和德国友人的帮助下,1992年这个实验室被正式命名为“中德联合实验室”。
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    创业是艰苦的,申请到的国家自然科学基金面上项目的3万元人民币成为实验室的全部经济支撑。实验台是用石板搭成的,室内连最起码的通风设备也没有。猖獗的老鼠经常把书籍、资料咬的面目全非,为此,他的孩子从别处抱来了一只刚刚出生的小猫。就在那样一个连最基本的工作条件都难以得到满足的境况下,彭师奇带领3名教师和两名研究生无怨无悔地开展着药学研究。正如新千年来临的第一个春节,实验室门上贴的一副对联描述的那样:名课堂名学校新人辈出,新世纪新千年名师荟萃,横批为:斗室安泰。在“工棚房”里,彭师奇斗室安泰,潜心科研,一呆就是整整十一个春秋。

    原德国化学会主席、国际著名化学家Ekkehard Winterfeldt 教授,在职时培养了286名博士和数十名博士后。在彭师奇进入实验室从事博士后研究仅一年,他就给予这个来自中国的学者这样的评价:彭师奇博士已经掌握了许多深奥的东西,做了许多前人没有做过的工作;像彭师奇这样的科学家,一旦有了合适的岗位,他所做的药学研究不但对中国有益,对国际也会有重要贡献。
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    殷殷话语中透露出的是赞许,更是鼓励。这之后的十余载岁月,彭师奇没有辜负这位对他的人生产生重要影响并给予他无私帮助的德国教授。在德期间,他的主攻方向是吲哚生物碱的不对称合成。回国后他瞄准对人类危害最大的肿瘤和心血管疾病,进行抗肿瘤药物和心血管药物的先导结构研究,开始为民族制药工业参与国际竞争尽匹夫之责。

    “氨基酸”为原料

    独辟新法

    1989年前,在利血平、育亨宾等数十种复杂手性吲哚生物碱的不对称全合成中,化学家面临的共同难题是不能对映选择性合成其中间体——光学纯吲哚喹嗪。如果这个难关得以攻克,这些药物的全合成问题就迎刃而解。攀上“光学纯吲哚喹嗪合成”这座山峰,成为彭师奇回国后的第一个目标。

    作为人体中内源性物质的氨基酸在构建蛋白质、酶、受体等生物大分子,以及在调控手性识别中的作用,导致了它在药物先导结构设计中有特殊价值。凭借在德的工作基础,彭师奇以L-色氨酸为手性源,首次完成了光学活性吲哚嗪喹和4-氧代吲哚嗪喹的对映选择性全合成,那一个个甲基、亚甲基和许多叫不上名字的基团,在他手下,灵活地体现着立体化学中的内在规律。他提供的这种合成方法,解决了数十种复杂手性吲哚生物碱全合成中的关键问题,在药学化学中具有普遍意义。Winterfeldt教授事后欣然对彭师奇说:多少年来,吲哚生物碱的不对称合成是个很大的研究项目,国际上有许多实验室在进行这方面的工作,你们能够实现突破,是一件很了不起的事情!正是由于彭师奇的创新性工作,1995年“吲哚喹嗪的对映选择性合成”,获得了国家教委科技进步三等奖。
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    前进的脚步并未因取得了一点成绩而停滞。科学的本质就是创新,要不断有所发现,有所发明。在“吲哚喹嗪的对映选择性合成”研究中,彭师奇发现,吲哚喹嗪4位的氧非常容易产生芳构化副产物。而美国国立癌症研究所也对此表示出极大的兴趣,他们看到彭师奇1991发表于《德国莱比锡化学年鉴》上的论文后,通过计算,认为这个4位氧芳构化的副产物可能具有抗癌活性,于是来信希望由他们帮助做抗癌研究。如果真有抗癌活性,为什么我们不能自己进行创新工作?彭师奇拒绝了合作的要求,指导中德联合实验室的科研人员对4-氧代吲夺喹嗪进行了结构改造,通过脱氢获得具有抗癌活性的先导结构。并根据肿瘤细胞合成DNA的碱基需要甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺的事实,在4-氧代脱氢吲哚喹嗪的6位引入这些氨基酸,对母体实施以抗代谢为基础的结构优化,结果大幅度提高了抗肿瘤活性。国内搞有机化学的权威、北京大学张滂院士和邢其毅院士在听完参与此项研究的彭师奇的研究生张黎进行的报告后,发出这样的感叹:“真没想到,国内竟还能做出这么优秀的工作来!”

    以上述工作为主要内容的“基于氨基酸的杂环先导结构的发现与优化”研究,由于为抗肿瘤药物提供了全新的有价值的结构类型,从而获得了2000年中国高校自然科学二等奖!而这一年,药物方面的一等奖是空缺的!“寡肽类”拓新域
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    碶而不舍

    如果说“吲哚喹嗪的选择性合成”是彭师奇在德工作的后续延伸的话,那么,溶/抗血栓寡肽先导结构的研究则是他回国后开拓的新领域。

    在医学文献调研中,彭师奇注意到,心脑血管疾病中,血管栓塞性疾病所占的比例最高。而在目前流行的各种血管再通术中,以药物溶栓最受关注。但临床应用的溶栓药物如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂,或者再栓塞率高,或者免疫原性反应,或者价格昂贵,限制了在临床的广泛应用,因此,寻找新的溶/抗栓药物成为国内外的热点。

    所谓“无限风光在顶峰”,每个登山的人都梦想着能站在山顶领略眼中的美景。然而,站在险峰脚下,攀登前的准备不一样,结果必然大相径庭。药学的各个学科要发展,必须有医学和生物学的不断发展来扶持,这是彭师奇一贯坚信的宗旨。因而,以医学和生物学为依托发展药学研究也就成了中德联合实验室科研工作的基调。正是由于在平时注意积累大量的医学和生物学知识,并将其与药学研究相结合,无形中加快了彭师奇攀登的速度。
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    纤维蛋白ß 链降解产物P6A是五个氨基酸组成的寡肽,由20世纪70年代的毛细管通透作用发展到90年代在狗的血栓模型上实现了血管再通。在深入研究了P6A的合成及医学基础相关问题后,他以P6A为先导结构进行了修饰,优化了合成方法,寻找到了比P6A更优秀的溶栓寡肽QP6A和GP6A。GP6A目前按一类新药研发。

    以往研究发现,血小板活化及表面GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白特异性结合,是血栓形成的最后也是共同通路,血小板表面受体GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白结合的关键序列为RGD。国外以RGD竞争拮抗为基础的抗血栓寡肽研究成为热点。彭师奇通过对血小板表面受体识别的关键序列RGDS、RGDV和RGDF的液相合成和相关医学问题深入研究后,提出了RGD序列的靶向性概念!经14C标记的脂质体包裹尿激酶与RGDS序列相连的制剂给药后,大鼠的体内分布证实了其靶向作用。该结果意味着,如果溶栓寡肽与RGD序列相连,也可能具有靶向溶栓作用!随后的研究果然证实了这一点,溶栓寡肽P6A、QP6A和GP6A与RGDS、RGDV及RGDF序列相连构成的杂交肽,一方面可利用RGD的靶向性与GPIIb/IIIa受体结合,拮抗纤维蛋白的特异性结合;另一方面,又可发挥优良的溶栓寡肽P6A、QP6A和GP6A的溶栓作用。
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    “在这么多的科研成果中,没有令我最满意的,但如果说有稍稍令我得意的,那就是巧妙地利用RGD序列的靶向性进行的研究!国外都在做RGD的拮抗剂,我们却用它的靶向性来识别活化的血小板,这可是前人没有做过的!”彭师奇如是说。“靶向溶栓寡肽研究”获得了1996年北京市科技进步二等奖。

    其实在向科研高峰攀登中,最令彭师奇兴奋的不仅仅是“会当凌绝顶,一览众山小”, 更在于途中披荆斩棘、砍石开路的酣畅。每一次成功后,他就忍不住渴望着下一次能挑战更高更险的山峰。一次会上,沈阳药科大学姚新生院士在报告中介绍了一种南方的食物窑头中所含的咔啉羧酸可以抑制血小板聚集。创新的火花再次迸现在彭师奇的头脑中:合成咔啉羧酸我们在行,如果用它来修饰RGDS、RGDV及RGDF这些抗栓寡肽,也许能增强抗血小板聚集活性。

    回到中德联合实验室,彭师奇立即就让两名研究生行动起来,在RGD抗栓寡肽的N端引入咔啉酰基后,得到了一类抗血栓伪肽先导结构。经自己创立的体外药理筛选模型研究显示,这类先导结构不仅抗血栓活性好,而且具有靶向性。随后,这种结构修饰模式被拓宽到溶栓寡肽P6A、QP6A和GP6A上。但在溶栓寡肽的N端引入咔啉酰基,得到的肽既不显示溶栓活性,对酶也不稳定性。怎么办?从C端引入。柳暗花明!在溶栓寡肽的C端引入咔啉酰基,得到的肽令人满意,既显示溶栓活性,又显示抗栓活性,而且还明显提高了对酶的稳定性,从而形成了一类抗/溶血栓伪肽先导结构。
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    2001年北京市科技进步奖评选中,以张滂院士、沈家祥院士、陈冀胜院士、姚新生院士和黄志镗院士五位院士组成的鉴定小组,一致通过“基于氨基酸的寡肽先导结构的研究”获北京市科技进步二等奖。

    1998年彭师奇应邀访问台湾,对于一个科研工作者来说,宝岛之行的最大收获不是领略了日月潭、阿里山的秀美风光,而是通过学术交流,他的创新工作又有了一个新起点。脑血栓病人在血管再通之后,由于产生大量的一氧化氮(NO)自由基杀死脑神经细胞,而使患者致死。如果一种药物,既能溶栓,又能清除NO自由基,那么对脑血栓病人的治疗效果一定会更好!台湾之行后彭师奇又领导他的中德联合实验室开始攀登另一座更高更险的山峰—“含NO自由基清除剂的溶栓寡肽的设计、合成和功能研究”。

    阅读了大量的文献,并结合以往的研究深入思考后,他确定了首先设计NO清除剂,然后再选择溶栓寡肽,最后建立NO清除剂与溶栓寡肽偶联方法的研究思路。对于这种新的化合物,做到具有NO清除活性、溶栓活性、靶向性和易检测性是他的理想目标。
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    无数个夜晚,中德联合实验室的科研人员为早日完成这一新的目标忙碌着。18种NO清除剂合成出来,第一个目标实现。将线性五肽GP6A、QP6A、P6A作为溶栓活性多肽结构单元与NO清除剂偶联成功,第二个目标实现。接下来,将具有靶向性的RGDS、RGDV、RGDF序列接到NO清除剂与溶栓寡肽的偶联物上,是他们的第三个目标。再把有紫外吸收的咔啉引入,方便检测,是他们的第四个目标。随着实验的进展,彭师奇坚信,靶向、溶栓、易检测拟肽这座高峰必会很快被他们所征服。

    十多年来,围绕着氨基酸、寡肽的研究,一直坚信只有创新才能有所收获,只有创新才能让世界认可的彭师奇在他的中德联合实验室里,一共主持或参加了国家自然科学基金面上课题一项和重点课题三项、国家教委博士点基金四项、北京市自然科学基金三项、卫生部课题基金两项、95攀登和973项目各一项、新药基金三项;发表了160余篇学术论文;在国内外共申请了14项专利;出版了五部专著;培养了十五名博士;获国家教委科技进步奖两项,北京市科技进步奖四项。

    2003年的春节,迈着坚实的步伐,迎来了归国创业第十四个年头的彭师奇依然满怀信心地走进了中德联合实验室。在门上,他又亲手贴上了一副对联,上联书:“顶层五湖书”,下联书:“底蕴四海粮”,横批为:“创新为本”。创新,成为这位药苑赤子永不放弃的追求。, http://www.100md.com(白毅 《中国医药报》)