缓控释制剂的研究进展
蒋 燕 萍
上海罗氏制药有限公司
摘要：通过查阅文献，本文就缓控释制剂的口服片的基本情况，药代动力学及其研究进展作一简单的综述。
关键词：缓释制剂 控释制剂 药代动力学
1、缓控释制剂的定义
所谓缓释制剂sustained-release preparations系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控释制剂controlled release preparations系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。
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2、主要的缓控药物[1]
缓控制释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在2~8h之间，制成缓控释制剂的药物主要有以下几类：抗心律失常药，抗心绞、降压药、抗组胺药、支气扩张药，抗溃疡药，抗哮喘药，解热镇痛药，抗精神失常药，铁盐、钾盐、镁盐等。而抗菌类药物的一般由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故不宜制成控释制剂。
国内开发的缓控释口服制剂主要有：双氯芬酸钠缓释胶囊，扑尔敏控释胶囊，氢溴酸右旋美沙芬缓片，氨茶碱缓释片，复方苯丙醇右旋胺胶囊(康泰克)，苯乍缓释胶囊，吡喹酮缓释片，布洛芬缓胶囊(芬必得)，酒石美托洛尔缓释片，硫酸亚铁缓释片，氯化钾控制片，碳酸锂缓释片，维生素B6缓解片，硝苯地平缓释片，盐酸地尔硫卓控释片，茶碱缓释片，盐酸维拉帕米缓释片，吲哚美辛控释片，硫酸庆大霉素控释片，萘普生缓释片。
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美国药典23版收载的品种有：普鲁卡因酰缓释，安定胶囊，磷酸丙吡胺缓解胶囊，硝酸异山利酯缓释胶囊，盐酸苯丙醇胺缓释胶囊，构橼酸钾缓释胶囊，盐酸普萘洛尔与双氢氯噻嗪缓释胶囊，盐酸普萘洛尔(心得安)缓释胶囊，盐酸海苯索(安坦)缓释胶囊，阿司匹林缓释片，富马酸亚铁与丁二酸二辛酯磺酸钠缓释片，哌酸甲酯盐酸盐(利他林)，心得平缓释片，葡萄糖酸奎宁丁缓释片，硝酸异山梨酯缓释片，盐酸苯丙醇胺缓释片等。
国外上市的品种还有心律平缓释片，沙丁胺醇(舒喘灵)渗透泵片，伪麻黄碱渗透泵片，卡马西平缓释片，甲基多巴缓释片，丙戊酸缓释片等。
3、缓释制剂的发展过程。
应用技术获得长作用的药物剂型的研究和实践已有40余年历史。特别是口服缓释和控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的一个重要方向。可以用多种技术制备口服缓释和控释制剂，而包衣技术则是最常用最有效的方法之一。包衣技术是制剂生产中最古老和最常用的一种方法，迄今已有150余年的历史，尽管如此，长期以来人们认为包衣只是一种工艺技术，而不是科学。自1930年报道薄膜包衣并于50年代应用于制药业后，人们对包衣有了新的认识，认为它是科学与技术的结合体。随着高分子科学的发展，新的具有各种性能的聚合材料不断被引用到药剂学领域，新包衣设备与技术的开发，推动了新剂型发展和研究。目前固体剂型包衣的目的除达到悦目、可口和改善药物稳定性外，更重要的是用于改善药物生物药剂学性质以及弥补药物本身存在物理化学缺陷。应用包衣膜技术制备缓释和控释新剂型则是一个重要的发展。近年一些药剂学研究工作者对用包衣技术制备缓释和控释新剂型的设计和生产过程进行了量化控制的研究，科学的设计出定量化的处方和工艺过程，以确保包衣制剂特定的释药性能和批间的重现性，用计算机软件来实现这种量化设计和控制，使产品按程序定量地释放出药物。
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4、缓控释制剂的特点[3]
由于普通制剂吸收特性造成血药浓度的谷峰现象，使其在血药浓度较大或生理条件有变化时，易使血药浓度超过药物的中毒量，发生严重的毒副反应；而缓释制剂释药缓慢，血浓度平稳，在延长作用时间，减少毒副反应方面较普通制剂有较大的优越性，缓释硝苯地平和缓释吗啡[5]是很好的例子。硝苯地平治疗冠心病降低血压的疗效是肯定的，但近期研究表明，其普通制剂在大剂量时可增加心脏病的发作的危险，出现心绞痛，心律失常并增加心肌梗死，心脏性猝死的危险性；而缓解长效硝苯地平有效地减轻了上述毒副反应。表1例举了普通硝苯地平与缓释硝苯地平在副作用方面的区别：
表1
颜面潮红
头痛
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心动过速
头昏
便秘
踝部水肿
心绞痛
普通制剂
6-25%
7-34%
<25%
7-12%
0
1-8%
<14%
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缓释制剂
0
16%
0
4%
3
10~30%
0
由表1可以看出缓释硝苯地平除踝部水肿、便秘发生率较高处，其余副作用均低于普通制剂。
吗啡[28]是一种强效止痛药是癌症患者常用的止痛药，但半衰期短需每隔4小时服药一次，才能有效缓解疼痛，而缓释吗啡片在12小时内均能有效控制疼痛，是慢性疼痛，需长期服用止痛药患者的理想止痛药，充分显示了缓释吗啡在缓解疼痛方面的优势。
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当然缓释制剂也有一些不足之处，比如。释药缓慢，所以药物起效也较普通剂型慢，为了改善这一点，现在常包裹不同厚度衣膜的药制制成片剂或制成胶囊，使同一制剂即有缓释也有速释部分达到即速效又长效的目的。常用的止痛药芬必得，感冒药康泰克就是基于这一原理制成的。
5、缓控释制剂的药动学特点[6~18]
近些年有关缓控释制剂药研究比较多[25][27]，通过药动学参数来作比较，也可能看出缓控释制剂的特点，如酮洛芬[17]是一具苯丙酸结构的非甾体类消炎，镇痛药物，临床上广泛用于治疗风湿病等。其常释片在临床上多为每天给药3次，每次50mg。但由于其胃肠道不良反应，生物半衰期短，有效血药浓度维持时间短等缺点，国内外越来越多的药学工作者致力于酮洛芬新制剂的研究。国家医药管理局天津药物研究院的高连用等为考察该缓释片在人体的药代动力学及生物利用度，进行了酮洛芬缓释片与常释片的单次给药的生物利用度比较研究和多次给药的峰谷浓度波动研究。其中单剂量试验所得药动力学参数如下表2(n=8)
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Parameter ST(缓释制剂) IR(缓释片)
T1/2ke/h 2.61±0.49 1.37±0.27
Tmax/h 2.03±0.30 1.04±0.12
Cmax/ug.ml-1 5.401±0.854 10.283±1.667
AVCo-60/ug.h.ml-1 33.136±4.760 34.075±4.312
AOCo-24/ug.h.ml-1 32.941±4.738 34.008±4.308
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Cl/l.h-1 4.160±0.666 4.463±0.548
Vd/L 17.036±2.005 8.809±2.226
从实验结果可以看出，缓释片在给药后2~3h血药浓度最高，以后缓慢下降，到24h其血药浓度为0.05ug/m1左右，而常释片在给药后1~2h血药浓度最高，到24h其血药浓度为0.035ug.m1-1左右。缓释片一次服药后8h的浓度显著于常释片浓度，为常释片的3倍，缓释片的浓度接近，从而可以看出：常释片的Cmax显著高于缓释片的Cmax，缓释片给药后的达峰时间(Tmax)延迟，消除半衰期(T1/2ke)显著延长。
多剂量服药试验结果如下：
Parameter ST(缓释制剂) IR(速释制剂)
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T1/2ke/h 2.38±0.44 1.13±0.20
Tmax/h 1.95±0.33 1.00±0.30
Cmax/ug.ml-1 2.780±0.248 3.450±0.361
Cmin/ug.h.ml-1 0.401±0.167 0.190±0.021
AVC/ug.h.ml-1 16.562±1.441 10.501±0.893
U/l.h-1 4.559±0.397 4.994±0.763
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Vd/l 15.611±3.077 7.38±1.896
PTR 9.40±3.07 22.04±3.19
Cavg/ug.ml-1 1.380±0.120 1.31±0.111
DF 2.170±0.286 3.012±0.238
结果显示，缓释制剂在稳态时有Cmin为0.401ug.ml-1，而常释片的Cmin为0.19ug.mL-1，两者之间存在非常显著差别。缓释片与常释片在连续服药时最后一次给药后的血药浓度为化趋势基本与单次给药时的情况相似，缓释片的血药浓度缓慢上升，达峰后又缓慢下降；而常释片的血药浓度则快速上升，达峰后快速下降。在给药后3~24h内的对应时间点血药浓度都存在显著差别缓释片停药后12h的浓度为常释片停药后8h浓度的2倍，缓释片停药后8h的浓度是常释片8h浓度的4倍，这种显著的差别，表明缓释片的缓释效果。由稳态时的DF、PTR，Cavg可以看出，缓释片在稳态时的峰谷染度波动程度小于常释片。通过生物等效性分析，表明酮洛芬缓释片和常释片具有生物等效性。说明缓释片的制剂工艺并不影响药物的吸收，只是对其吸收速率起到调控作用，达到控释药量，延缓血药浓度衰减的目的。
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6、影响因素
在考核是否具有缓释特征所必需的试验时，一般规定受试者在禁食12h后空腹下试验的，但实际大多不是空腹，因此有时要作非空腹试验，一般有两种结果。一种是空腹与非空腹结果相似，如国外对硫酸吗啡缓解释片[5]所作的比较试验。另一种是饭后服的对吸收有利。如茶碱缓释片的空腹与非空腹比较试验。空腹曲线达峰时间短，峰浓度高，随即下降，血药浓度波动大；非空腹的血药浓度平稳对治疗有利。
有关研究表明片剂辅料，细胞色素P450对缓控释制剂的药代动力学、生物利用度也有一定的影响[22~24]。
7、缓控释制剂的发展现状
由于缓控释制具有一些普通片不可以拟的优点，近些年缓控释制剂的品种显著增加，而口服渗透泵制剂因其特殊的结构和释药原理，研究极其突出[19~21]。如美国科学家研究了安替比林，甲基芬耐宁口服渗透泵片与速释片的比较。研究结果表明，口服渗透泵制剂的零级释药过程不受释药环境PH值和胃肠道内其它因素变化的影响，并能在较长时间内维持控速释放，增加药物作用的选择性，减少了用药次数和血药浓度的波动。
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8、缓控释制剂的类型
8.1微孔膜包衣片
微孔膜包衣片通常是胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素，乙基纤维素等作为衣膜材料，在包衣中加入少量致孔道剂的物质如PEG类，PVP、PVA等水溶性物质，也有一些加入水不溶性的粉末如滑石粉，二氧化硅等甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又作速效部分。氯化镁缓释片就属于这种。
8.2膜控释小片[24]
膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为3mm，用缓释膜包衣后，装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片或20片不等。在同一胶囊中的小片可包上不同缓释作用的包衣或不用厚度包衣的小片。此类制剂无论在体内体外皆可获得恒定的释药速度，是一种较理想的口服控释制剂。盐酸那可丁缓释小片就属于这一类型。
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8.3肠溶膜控释片
肠溶膜控释片系将药物压制成片，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶片芯进入肠道后，衣膜溶解、片芯药物释出，而延长释药时间。一种普萘洛尔长效片即为此种类型。近年受到普通关注的口服结肠定位给药系统(OCDDS)也属于肠溶膜控释型制剂。OCDDS是指用适当方法，使药物避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释药，运送到回育部后释放而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂，5氨基水杨酸及其酯、酮洛芬、吲哚美辛，以及胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物都可制成OCDDS。
8.4渗透泵片[2.6]
渗透泵片简称OROS，它最大的特点是释药均匀恒定，而且释药速度不受胃肠道可变因素的影响，是迄今为止口服控释制剂中最理想的一种。渗透泵片为一固体片芯包一层控速半透膜，然用激光在片芯包衣膜上开一个或几个释药孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，由于膜内外存在大多的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持泵出，直至片芯药物溶尽，如硫酸沙丁胺醇、安替比林等口服透泵控释片。
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8.5小丸剂
小丸剂主要是指直径约为lmm的小球状口服制剂，小丸可装入空胶囊或压制成片剂使用。小丸剂服用后广泛均匀地分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，使药物生物利用度提高而减少或消除刺激性药物对胃肠道的刺激性。同时，小丸剂在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2mm的小丸，既使幽门约肌闭合时，仍能通过幽门部。因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响，而且小丸的释药行为的总和不会因个别小丸的制备下的失误或缺陷对整体制剂释药行为产生严重的影响。因此在释药规律的重现性，一致性方面优于缓释片剂。尼莫地平、异烟肼缓释胶囊均属于此类型。
参考文献
1.魏树礼等。生物药剂学和药代动力学，人民卫生出版社.1998年
, 百拇医药
2.陆彬等。药物新剂型与新技术。人民卫生出版社。1998年
3.南京药学院药剂学教研室。药剂学.人民卫生出版社，1985年
4.杭太俊等。硝苯地平缓释胶囊药物动力学及相对生物利用度，中国药学杂志，2000,35(10)：681-683.
5.Ceoffrey K. Gourlay etc. Sustained Relief of Chronic Pain, Clim Pharmacokinet 1998；
Sep 35(3):173-190.
6.郭建平等。异烟肼缓释胶囊的研制及药动学。中国药学杂志，1998. 33(2)：95-98
7.张强等。多剂量口服5-单硝酸异山梨酯缓释片与普通片的药代动力学和生物利用度研究。药学学报1998.33(5)373-378.
, 百拇医药
8.陈世才等。盐酸地尔硫? 缓释片的相对生物利用度研究。中国药学杂志，2000，35(2)：117-120.
9.缪玉山等。单硝酸异山梨酯缓释片的研究。中国药学杂志。2000.35(12)：830-834
10.王建新等。硫酸沙丁胺醇缓释胶囊人体药代动力学和生物利用度，药学学报.2000.
35(9)：638-687.
11.潘工三等，硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的人体药代动力学与生物利用度.药学学报。1999.34(12)：933—936.
12.贺林等。盐酸地尔硫? 控释胶囊人体相对生物利用度研究。中国药学杂志，2000.35(9)：607-610.
13.曲福军等。格列吡嗪缓释胶囊人体相对生物利用度研究.中国药学杂志，2000.75(9)：610-612.
, http://www.100md.com
14.朱吉雄等.氯化镁缓释片的释放度和生物利用度研究，中国药学杂志，1998.33(12)：738-740.
15.陈静等。法莫替丁缓释片的生物利用度研究。中国药学杂志，1999.34(8)：545-549.
16.魏广力等。盐酸普萘洛尔缓释片与常释片的生物利用度比较研究，药学学报，1999
34(8)：627-630.
17.高连用等。酮洛芬缓释片与常释片在健康受试者体内的药代动力学及生物利用度，药学学报。1999.34(8)：547-551.
18.周建平等。尼莫地平缓释胶囊生物利用度和药代动力学研究.中国药学杂志，2000.35(12)：823～826.
19.Nishit Modi etc. Dose-Proportional and stereospecific Pharmacorinetics of Methyl Phenidate Delivered Using an Osmotic Contrdled-Release Oral Delivery System. Jowrnal of Clinical Pharmacology 2000. 40: 1141~1149.
, http://www.100md.com
20. Nishit B modi etc. Single-omd Mutiple-Dose pharmacokinetics of an Oral One-a-Day Osmotic controlled-Release OROS (Methyl phenidate Hcl) Formalation. Journal of clinical pharmacology 2000, 40: 379~388.
21. Sunell K, Gupta etc, Multiple-Dose Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of DROS and Immediate-Release Amitriptyline Hydrochloride Formulations. J Clin Pharmacol 1998; 38: 60~67.
22. R. Koytchev. Etc. Influence of the cyto chrome P4502D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol. Eur J Clim Pharmacol 1998 54:469~474.
, 百拇医药
23. Jarja Heiskanel etc. Effects of blocking CYPD6 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone clin pharmacol Ther 1998; 64:603~611.
24. Hisiu-O Ho, etc Influence of Pluronic F-68 on dissolution and bioavailability characteristics of multiple-layer pellets of nifidipine for controlled release delivery. Journal of controlled release 68 (2000):433~440.
25. John T. Wilson. Et c. Acetaminophen controlled-Release sprinkles versus Aceta minophen Immediate-Release Elixir in Febrile children. Joural of chinical pharmacology, 2000; 40: 260~369.
, 百拇医药
26. Atsuo Ohike etc Desing and Evaluation of an Dsmotic Pump Tablet for chlor promazine Vsing (SEB) Tm-β-CD. Pharmaceutical Research 16(4):549~555.
27. RVTHE STEVENS et c. Controlled. Muttidose, Pharmacokinetics Evaluation of Two Extended-Release Carbamazeping Formulations (Carbatrol and Tegretol-XR)
28. F. Moonlenar etc. Clinical etticacy. safety and pharmacokinetics of a newly developed controlled release morphine sulphate suppository in patients with cancer pain。Eur J clin Pharmacol 2000 56:219~223., 百拇医药
上海罗氏制药有限公司
摘要：通过查阅文献，本文就缓控释制剂的口服片的基本情况，药代动力学及其研究进展作一简单的综述。
关键词：缓释制剂 控释制剂 药代动力学
1、缓控释制剂的定义
所谓缓释制剂sustained-release preparations系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控释制剂controlled release preparations系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。
, 百拇医药
2、主要的缓控药物[1]
缓控制释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在2~8h之间，制成缓控释制剂的药物主要有以下几类：抗心律失常药，抗心绞、降压药、抗组胺药、支气扩张药，抗溃疡药，抗哮喘药，解热镇痛药，抗精神失常药，铁盐、钾盐、镁盐等。而抗菌类药物的一般由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故不宜制成控释制剂。
国内开发的缓控释口服制剂主要有：双氯芬酸钠缓释胶囊，扑尔敏控释胶囊，氢溴酸右旋美沙芬缓片，氨茶碱缓释片，复方苯丙醇右旋胺胶囊(康泰克)，苯乍缓释胶囊，吡喹酮缓释片，布洛芬缓胶囊(芬必得)，酒石美托洛尔缓释片，硫酸亚铁缓释片，氯化钾控制片，碳酸锂缓释片，维生素B6缓解片，硝苯地平缓释片，盐酸地尔硫卓控释片，茶碱缓释片，盐酸维拉帕米缓释片，吲哚美辛控释片，硫酸庆大霉素控释片，萘普生缓释片。
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美国药典23版收载的品种有：普鲁卡因酰缓释，安定胶囊，磷酸丙吡胺缓解胶囊，硝酸异山利酯缓释胶囊，盐酸苯丙醇胺缓释胶囊，构橼酸钾缓释胶囊，盐酸普萘洛尔与双氢氯噻嗪缓释胶囊，盐酸普萘洛尔(心得安)缓释胶囊，盐酸海苯索(安坦)缓释胶囊，阿司匹林缓释片，富马酸亚铁与丁二酸二辛酯磺酸钠缓释片，哌酸甲酯盐酸盐(利他林)，心得平缓释片，葡萄糖酸奎宁丁缓释片，硝酸异山梨酯缓释片，盐酸苯丙醇胺缓释片等。
国外上市的品种还有心律平缓释片，沙丁胺醇(舒喘灵)渗透泵片，伪麻黄碱渗透泵片，卡马西平缓释片，甲基多巴缓释片，丙戊酸缓释片等。
3、缓释制剂的发展过程。
应用技术获得长作用的药物剂型的研究和实践已有40余年历史。特别是口服缓释和控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的一个重要方向。可以用多种技术制备口服缓释和控释制剂，而包衣技术则是最常用最有效的方法之一。包衣技术是制剂生产中最古老和最常用的一种方法，迄今已有150余年的历史，尽管如此，长期以来人们认为包衣只是一种工艺技术，而不是科学。自1930年报道薄膜包衣并于50年代应用于制药业后，人们对包衣有了新的认识，认为它是科学与技术的结合体。随着高分子科学的发展，新的具有各种性能的聚合材料不断被引用到药剂学领域，新包衣设备与技术的开发，推动了新剂型发展和研究。目前固体剂型包衣的目的除达到悦目、可口和改善药物稳定性外，更重要的是用于改善药物生物药剂学性质以及弥补药物本身存在物理化学缺陷。应用包衣膜技术制备缓释和控释新剂型则是一个重要的发展。近年一些药剂学研究工作者对用包衣技术制备缓释和控释新剂型的设计和生产过程进行了量化控制的研究，科学的设计出定量化的处方和工艺过程，以确保包衣制剂特定的释药性能和批间的重现性，用计算机软件来实现这种量化设计和控制，使产品按程序定量地释放出药物。
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4、缓控释制剂的特点[3]
由于普通制剂吸收特性造成血药浓度的谷峰现象，使其在血药浓度较大或生理条件有变化时，易使血药浓度超过药物的中毒量，发生严重的毒副反应；而缓释制剂释药缓慢，血浓度平稳，在延长作用时间，减少毒副反应方面较普通制剂有较大的优越性，缓释硝苯地平和缓释吗啡[5]是很好的例子。硝苯地平治疗冠心病降低血压的疗效是肯定的，但近期研究表明，其普通制剂在大剂量时可增加心脏病的发作的危险，出现心绞痛，心律失常并增加心肌梗死，心脏性猝死的危险性；而缓解长效硝苯地平有效地减轻了上述毒副反应。表1例举了普通硝苯地平与缓释硝苯地平在副作用方面的区别：
表1
颜面潮红
头痛
, 百拇医药
心动过速
头昏
便秘
踝部水肿
心绞痛
普通制剂
6-25%
7-34%
<25%
7-12%
0
1-8%
<14%
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缓释制剂
0
16%
0
4%
3
10~30%
0
由表1可以看出缓释硝苯地平除踝部水肿、便秘发生率较高处，其余副作用均低于普通制剂。
吗啡[28]是一种强效止痛药是癌症患者常用的止痛药，但半衰期短需每隔4小时服药一次，才能有效缓解疼痛，而缓释吗啡片在12小时内均能有效控制疼痛，是慢性疼痛，需长期服用止痛药患者的理想止痛药，充分显示了缓释吗啡在缓解疼痛方面的优势。
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当然缓释制剂也有一些不足之处，比如。释药缓慢，所以药物起效也较普通剂型慢，为了改善这一点，现在常包裹不同厚度衣膜的药制制成片剂或制成胶囊，使同一制剂即有缓释也有速释部分达到即速效又长效的目的。常用的止痛药芬必得，感冒药康泰克就是基于这一原理制成的。
5、缓控释制剂的药动学特点[6~18]
近些年有关缓控释制剂药研究比较多[25][27]，通过药动学参数来作比较，也可能看出缓控释制剂的特点，如酮洛芬[17]是一具苯丙酸结构的非甾体类消炎，镇痛药物，临床上广泛用于治疗风湿病等。其常释片在临床上多为每天给药3次，每次50mg。但由于其胃肠道不良反应，生物半衰期短，有效血药浓度维持时间短等缺点，国内外越来越多的药学工作者致力于酮洛芬新制剂的研究。国家医药管理局天津药物研究院的高连用等为考察该缓释片在人体的药代动力学及生物利用度，进行了酮洛芬缓释片与常释片的单次给药的生物利用度比较研究和多次给药的峰谷浓度波动研究。其中单剂量试验所得药动力学参数如下表2(n=8)
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Parameter ST(缓释制剂) IR(缓释片)
T1/2ke/h 2.61±0.49 1.37±0.27
Tmax/h 2.03±0.30 1.04±0.12
Cmax/ug.ml-1 5.401±0.854 10.283±1.667
AVCo-60/ug.h.ml-1 33.136±4.760 34.075±4.312
AOCo-24/ug.h.ml-1 32.941±4.738 34.008±4.308
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Cl/l.h-1 4.160±0.666 4.463±0.548
Vd/L 17.036±2.005 8.809±2.226
从实验结果可以看出，缓释片在给药后2~3h血药浓度最高，以后缓慢下降，到24h其血药浓度为0.05ug/m1左右，而常释片在给药后1~2h血药浓度最高，到24h其血药浓度为0.035ug.m1-1左右。缓释片一次服药后8h的浓度显著于常释片浓度，为常释片的3倍，缓释片的浓度接近，从而可以看出：常释片的Cmax显著高于缓释片的Cmax，缓释片给药后的达峰时间(Tmax)延迟，消除半衰期(T1/2ke)显著延长。
多剂量服药试验结果如下：
Parameter ST(缓释制剂) IR(速释制剂)
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T1/2ke/h 2.38±0.44 1.13±0.20
Tmax/h 1.95±0.33 1.00±0.30
Cmax/ug.ml-1 2.780±0.248 3.450±0.361
Cmin/ug.h.ml-1 0.401±0.167 0.190±0.021
AVC/ug.h.ml-1 16.562±1.441 10.501±0.893
U/l.h-1 4.559±0.397 4.994±0.763
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Vd/l 15.611±3.077 7.38±1.896
PTR 9.40±3.07 22.04±3.19
Cavg/ug.ml-1 1.380±0.120 1.31±0.111
DF 2.170±0.286 3.012±0.238
结果显示，缓释制剂在稳态时有Cmin为0.401ug.ml-1，而常释片的Cmin为0.19ug.mL-1，两者之间存在非常显著差别。缓释片与常释片在连续服药时最后一次给药后的血药浓度为化趋势基本与单次给药时的情况相似，缓释片的血药浓度缓慢上升，达峰后又缓慢下降；而常释片的血药浓度则快速上升，达峰后快速下降。在给药后3~24h内的对应时间点血药浓度都存在显著差别缓释片停药后12h的浓度为常释片停药后8h浓度的2倍，缓释片停药后8h的浓度是常释片8h浓度的4倍，这种显著的差别，表明缓释片的缓释效果。由稳态时的DF、PTR，Cavg可以看出，缓释片在稳态时的峰谷染度波动程度小于常释片。通过生物等效性分析，表明酮洛芬缓释片和常释片具有生物等效性。说明缓释片的制剂工艺并不影响药物的吸收，只是对其吸收速率起到调控作用，达到控释药量，延缓血药浓度衰减的目的。
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6、影响因素
在考核是否具有缓释特征所必需的试验时，一般规定受试者在禁食12h后空腹下试验的，但实际大多不是空腹，因此有时要作非空腹试验，一般有两种结果。一种是空腹与非空腹结果相似，如国外对硫酸吗啡缓解释片[5]所作的比较试验。另一种是饭后服的对吸收有利。如茶碱缓释片的空腹与非空腹比较试验。空腹曲线达峰时间短，峰浓度高，随即下降，血药浓度波动大；非空腹的血药浓度平稳对治疗有利。
有关研究表明片剂辅料，细胞色素P450对缓控释制剂的药代动力学、生物利用度也有一定的影响[22~24]。
7、缓控释制剂的发展现状
由于缓控释制具有一些普通片不可以拟的优点，近些年缓控释制剂的品种显著增加，而口服渗透泵制剂因其特殊的结构和释药原理，研究极其突出[19~21]。如美国科学家研究了安替比林，甲基芬耐宁口服渗透泵片与速释片的比较。研究结果表明，口服渗透泵制剂的零级释药过程不受释药环境PH值和胃肠道内其它因素变化的影响，并能在较长时间内维持控速释放，增加药物作用的选择性，减少了用药次数和血药浓度的波动。
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8、缓控释制剂的类型
8.1微孔膜包衣片
微孔膜包衣片通常是胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素，乙基纤维素等作为衣膜材料，在包衣中加入少量致孔道剂的物质如PEG类，PVP、PVA等水溶性物质，也有一些加入水不溶性的粉末如滑石粉，二氧化硅等甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又作速效部分。氯化镁缓释片就属于这种。
8.2膜控释小片[24]
膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为3mm，用缓释膜包衣后，装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片或20片不等。在同一胶囊中的小片可包上不同缓释作用的包衣或不用厚度包衣的小片。此类制剂无论在体内体外皆可获得恒定的释药速度，是一种较理想的口服控释制剂。盐酸那可丁缓释小片就属于这一类型。
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8.3肠溶膜控释片
肠溶膜控释片系将药物压制成片，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶片芯进入肠道后，衣膜溶解、片芯药物释出，而延长释药时间。一种普萘洛尔长效片即为此种类型。近年受到普通关注的口服结肠定位给药系统(OCDDS)也属于肠溶膜控释型制剂。OCDDS是指用适当方法，使药物避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释药，运送到回育部后释放而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂，5氨基水杨酸及其酯、酮洛芬、吲哚美辛，以及胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物都可制成OCDDS。
8.4渗透泵片[2.6]
渗透泵片简称OROS，它最大的特点是释药均匀恒定，而且释药速度不受胃肠道可变因素的影响，是迄今为止口服控释制剂中最理想的一种。渗透泵片为一固体片芯包一层控速半透膜，然用激光在片芯包衣膜上开一个或几个释药孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，由于膜内外存在大多的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持泵出，直至片芯药物溶尽，如硫酸沙丁胺醇、安替比林等口服透泵控释片。
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8.5小丸剂
小丸剂主要是指直径约为lmm的小球状口服制剂，小丸可装入空胶囊或压制成片剂使用。小丸剂服用后广泛均匀地分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，使药物生物利用度提高而减少或消除刺激性药物对胃肠道的刺激性。同时，小丸剂在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2mm的小丸，既使幽门约肌闭合时，仍能通过幽门部。因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响，而且小丸的释药行为的总和不会因个别小丸的制备下的失误或缺陷对整体制剂释药行为产生严重的影响。因此在释药规律的重现性，一致性方面优于缓释片剂。尼莫地平、异烟肼缓释胶囊均属于此类型。
参考文献
1.魏树礼等。生物药剂学和药代动力学，人民卫生出版社.1998年
, 百拇医药
2.陆彬等。药物新剂型与新技术。人民卫生出版社。1998年
3.南京药学院药剂学教研室。药剂学.人民卫生出版社，1985年
4.杭太俊等。硝苯地平缓释胶囊药物动力学及相对生物利用度，中国药学杂志，2000,35(10)：681-683.
5.Ceoffrey K. Gourlay etc. Sustained Relief of Chronic Pain, Clim Pharmacokinet 1998；
Sep 35(3):173-190.
6.郭建平等。异烟肼缓释胶囊的研制及药动学。中国药学杂志，1998. 33(2)：95-98
7.张强等。多剂量口服5-单硝酸异山梨酯缓释片与普通片的药代动力学和生物利用度研究。药学学报1998.33(5)373-378.
, 百拇医药
8.陈世才等。盐酸地尔硫? 缓释片的相对生物利用度研究。中国药学杂志，2000，35(2)：117-120.
9.缪玉山等。单硝酸异山梨酯缓释片的研究。中国药学杂志。2000.35(12)：830-834
10.王建新等。硫酸沙丁胺醇缓释胶囊人体药代动力学和生物利用度，药学学报.2000.
35(9)：638-687.
11.潘工三等，硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的人体药代动力学与生物利用度.药学学报。1999.34(12)：933—936.
12.贺林等。盐酸地尔硫? 控释胶囊人体相对生物利用度研究。中国药学杂志，2000.35(9)：607-610.
13.曲福军等。格列吡嗪缓释胶囊人体相对生物利用度研究.中国药学杂志，2000.75(9)：610-612.
, http://www.100md.com
14.朱吉雄等.氯化镁缓释片的释放度和生物利用度研究，中国药学杂志，1998.33(12)：738-740.
15.陈静等。法莫替丁缓释片的生物利用度研究。中国药学杂志，1999.34(8)：545-549.
16.魏广力等。盐酸普萘洛尔缓释片与常释片的生物利用度比较研究，药学学报，1999
34(8)：627-630.
17.高连用等。酮洛芬缓释片与常释片在健康受试者体内的药代动力学及生物利用度，药学学报。1999.34(8)：547-551.
18.周建平等。尼莫地平缓释胶囊生物利用度和药代动力学研究.中国药学杂志，2000.35(12)：823～826.
19.Nishit Modi etc. Dose-Proportional and stereospecific Pharmacorinetics of Methyl Phenidate Delivered Using an Osmotic Contrdled-Release Oral Delivery System. Jowrnal of Clinical Pharmacology 2000. 40: 1141~1149.
, http://www.100md.com
20. Nishit B modi etc. Single-omd Mutiple-Dose pharmacokinetics of an Oral One-a-Day Osmotic controlled-Release OROS (Methyl phenidate Hcl) Formalation. Journal of clinical pharmacology 2000, 40: 379~388.
21. Sunell K, Gupta etc, Multiple-Dose Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of DROS and Immediate-Release Amitriptyline Hydrochloride Formulations. J Clin Pharmacol 1998; 38: 60~67.
22. R. Koytchev. Etc. Influence of the cyto chrome P4502D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol. Eur J Clim Pharmacol 1998 54:469~474.
, 百拇医药
23. Jarja Heiskanel etc. Effects of blocking CYPD6 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone clin pharmacol Ther 1998; 64:603~611.
24. Hisiu-O Ho, etc Influence of Pluronic F-68 on dissolution and bioavailability characteristics of multiple-layer pellets of nifidipine for controlled release delivery. Journal of controlled release 68 (2000):433~440.
25. John T. Wilson. Et c. Acetaminophen controlled-Release sprinkles versus Aceta minophen Immediate-Release Elixir in Febrile children. Joural of chinical pharmacology, 2000; 40: 260~369.
, 百拇医药
26. Atsuo Ohike etc Desing and Evaluation of an Dsmotic Pump Tablet for chlor promazine Vsing (SEB) Tm-β-CD. Pharmaceutical Research 16(4):549~555.
27. RVTHE STEVENS et c. Controlled. Muttidose, Pharmacokinetics Evaluation of Two Extended-Release Carbamazeping Formulations (Carbatrol and Tegretol-XR)
28. F. Moonlenar etc. Clinical etticacy. safety and pharmacokinetics of a newly developed controlled release morphine sulphate suppository in patients with cancer pain。Eur J clin Pharmacol 2000 56:219~223., 百拇医药