新型药物载体及材料研究进展
白 毅
中国医药报社
20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统(DDS)时代，新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向，随之而来对药物载体及材料的研究也就愈加显得格外重要。因为只有选用适宜的药物载体或材料及适当的药物与载体的配比，方可获得释药速率令人满意的给药系统。理想的药物载体应具有很好的生物相容性、生物可降解性、理化及生物稳定性和极低的毒性，且有较高的载药性。通过对脂质体、乳剂、毫微球(囊)等的深入研究，以及在新型载体材料不断换代问世的情况下，药物载体的概念在内涵和外延上都有不同程度的更新，研究方向朝着药物—抗体共轭、药物—载体共轭、载体抗体介导、载体物理或化学修饰以及高分子材料与药物偶联或制成前体药物(前药)等形式发展，以达到更高的靶向目的和治疗效果。因此，追踪新型药物载体和有关材料的研究进展，对于研究开发新型医药产品有着重要的意义。
一、胶体型载药系统(colloidal drug carriers)
, 百拇医药
本药物载体具有网状内皮系统靶向性、缓释性及可修饰性等特点，是较受关注的研究对象。毫微粒(豪微球、毫微囊)由于具有稳定的物理化学性质、较高的物理强度、易于表面修饰等特点而引起研究者的兴趣。其中聚氰丙烯酸酯烷酯(ACA)和聚酯(PE)制备的聚氰基丙烯酸烷酯毫微粒(PACA—NP)和聚酯微球(PE—NP)可满足胶体型载药系统的主要要求，成为目前使用最多的毫微球载体材料。
根据载体的作用可分为：①控释载药微粒。由于囊壁的溶解及酶和微生物的作用，均可使囊心物质向外扩散。因而可根据控释的目的，选择合适的囊材及成囊工艺，使载药毫微粒在局部驻留并达到有效浓度，同时不引起全身毒性。如有人研制的载有茶碱的聚异丁基丙烯酸酯(P I C A)纳米囊，表现出良好的控释行为。经大鼠腹腔分别注射茶碱溶液及茶碱微球悬浮液，后者可维持较高的血药浓度达1小时，给药20小时后仅降低43.5%。②靶向定位载药微粒。国内有人用聚乳酸一乙醇共聚物(P L G A)制备了包载抗细胞增生药物细胞松弛素B的微囊，可穿透结缔组织并被靶向部位的血管吸收，达到有效治疗心血管再狭窄及其它血管疾病的作用。③载药磁性微粒。是在微囊基础上发展起来的新型药物载体。其作用目的是当此微粒以适当方式引入体内后，在外加磁场的诱导作用下，提高体内靶位点的特异性攻击。有实验证实，阿霉素免疫磁性毫微球具有抗体导向功能，并且有较高的磁响应性，为体内靶向治疗提供了依据。另外，载基因的毫微球更适合于肝癌的临床治疗。因为含有目的基因的重组病毒可在细胞中不断大量产生，而病毒颗粒用毫微球包封后成为一种对肝脏有高度靶向性且对肝细胞具有较高通透性的基因传导系统。
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固体脂质纳米粒(S L N)是近年来正在发展的一种新型毫微粒载体。它以固体的天然或合成的类脂，如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹在类脂核中制成粒径约为50～l000nm的固体胶粒给药系统，具有生物相容性好、易于大工业生产、可控释药物、避免药物降解与泄漏及有良好的靶向性等优点。它既可载运亲脂性药物，又可将亲水性药物通过酯化后再制成S L N，应用前景十分看好。S L N主要用于静脉给药，也用于口服给药和局部或眼部给药等。
药质体(pharmacosomes)是药物通过共价键与脂质结合后，在介质中由于溶解性质的改变而自动形成的胶体载药系统。它可以超细小的囊状、胶囊或聚集体存在，一般粒径范围在l0～1000nm之间。其与SLN一样均属于毫微粒范畴，因此也可以认为药质体是SLN的一个分支。药质体中的药物既为药物活性成分，又充当药物载体，因而避免了以往药物载体存在的药物从载体中渗漏或“突爆”现象以及载体骨架没有足够的稳定性等缺陷。但是并非所有的药物都能够制备成药质体，只有一部分药物即前药的稳定性达到要求的才能制成药质体。如拥有游离羧基的药物能够与脂质分子(如甘油酯、磷脂等)的羟基进行酯化，无羧基的而具有活泼氢原子(-OH、-NH2等)的药物亦可通过间隔基团实现酯化过程。因此，使前药具有两亲性，选择合适的脂质化合物与母体药物结合，是研究的重点之一。
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二、新型高分子材料载药系统
由于近年来新型高分子材料的不断问世，加速了新型药物载体的研究进程。半固态聚原酸酯(POE)是一种可生物降解，室温下为半固态的高分子材料。它的突出优点是固体药物能和POE直接通过机械化方法混合均匀，不用加热，也无需溶剂协助，操作简便。制剂可用直径较大的注射针头直接注入患处，减少了因加入其它附加剂可能引起的副作用，保护了药物活性。有人对其与5-氟尿嘧啶(5-FU)和丝裂霉素混合制成的给药系统进行了研究，并通过加入酸性或碱性添加剂对主药释放速度进行调节，达到满意的结果。由于半固态POE特殊的优点，可望将其用于在充分保持活性的基础上释放蛋白质分子。如有人以溶菌酶为模型蛋白，直接与半固态POE混合，研究体外释放情况与蛋白质在控释过程中的活性。结果表明，释放过程中存在一段诱导期，其时间长短由聚合物的相对分子量和高分子链上烷基的性质决定。因此，他们又设计了阶段性释放体系，通过测定溶菌酶对细菌的分解率，发现在药物释放系统中没有丧失蛋白质的活性。
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甲壳素衍生物是由壳聚糖经过酰化、羟甲基化、羧化、磺化而得到的，具有很好的生物相容性和体内生物降解性，且本身具有抗癌和抗菌作用，是很有前景的高分子药物载体材料。它可与药物分子如抗癌药物5-FU、甲氨喋啶、丝裂霉素、阿拉伯呋喃糖腺嘌呤等进行偶联，其偶联物是有效的高分子前药。由于这些高分子前体药物可有效控制药物释放，从而具有提高疗效、降低毒性等优点，特别适合于癌症的化疗。
聚乙二醇(PEG)作为载体材料可以与蛋白质和多肽类药物形成结合物而被看作是一种新型的载药系统。经过PEG修饰的蛋白质，包括PEG与蛋白质和多肽类药物的物理结合物和化学修饰物，可改变蛋白质药物的性质，如增加此类药物的溶解度和稳定性，减弱
或消除免疫原性、抗原性和毒性，提高药物的治疗指数，扩大临床用药范围，以及改善药物的体内药动学性质，延长药物在体内的半衰期等。一种新型的PEG称为PEG-2，有三条PEG链和一个活性羟基，可提高蛋白质在体内的稳定性，能更好地阻止抗体和蛋白质分解酶的攻击，从而延长其作用时间。
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另外，利用药物本身的性质，通过衍生化，以氨基酸、磷酸酯、膦酸化物等为载体，设计成前药来改善药物的传输性质，提高药物总体效果，也可看作是一种载药系统。
三、基因载体系统
基因治疗成功的关键在于选择恰当的载体，利用基因载体的自身优势来达到满意的效果。基因载体可分为病毒性和非病毒性，两者介导基因的方式也截然不同。尤其是后者，由于非免疫性和易于生产性而逐渐引起瞩目，这其中以阳性脂质体为甚。阳性脂质体是一种本身带正电荷的脂质囊泡，可作为荷负电物质如蛋白质、多肽和寡核苷酸物质、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)等的传递载体。阳性脂质体介导的基因转染机制为在转染过程中，与DNA形成复合物，介导与细胞的作用，并将DNA释放到细胞中，实现基因转染。这个过程应该是阳性脂质体最初结合到DNA分子上，在核酸分子上形成成束的囊泡聚合物，当聚合达到一定程度时，DNA诱导的脂质体膜融合和脂质体诱导的DNA断裂同时发生，断裂后DNA分子被包封在重新形成的脂质体中，因此这种脂质体DNA复合物实际上是包封于DNA的脂质体。其优点首先是可防止核酸被体内物质降解，将其特异性传递到靶细胞中：其次是本身无毒、无免疫原性，具有生物惰性，可生物降解，易于再次制备，使用方便，可将大的DNA片段转运到细胞中；再者是基因转染率高，l00%的离体细胞可以瞬间表达外源基因。目前它已广泛应用于遗传学、肿瘤等疾病治疗的临床试验中。
随着制剂理论的发展，制剂技术已由经典的被动载体技术向主动控制药物方向发展，以高技术、新方法、新材料为支撑的新型药物制剂，将以精确的速率在预定的时间内于稳定的部位根据疾病的需要在体内发挥作用，从而保证人类的健康。, http://www.100md.com
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20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统(DDS)时代，新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向，随之而来对药物载体及材料的研究也就愈加显得格外重要。因为只有选用适宜的药物载体或材料及适当的药物与载体的配比，方可获得释药速率令人满意的给药系统。理想的药物载体应具有很好的生物相容性、生物可降解性、理化及生物稳定性和极低的毒性，且有较高的载药性。通过对脂质体、乳剂、毫微球(囊)等的深入研究，以及在新型载体材料不断换代问世的情况下，药物载体的概念在内涵和外延上都有不同程度的更新，研究方向朝着药物—抗体共轭、药物—载体共轭、载体抗体介导、载体物理或化学修饰以及高分子材料与药物偶联或制成前体药物(前药)等形式发展，以达到更高的靶向目的和治疗效果。因此，追踪新型药物载体和有关材料的研究进展，对于研究开发新型医药产品有着重要的意义。
一、胶体型载药系统(colloidal drug carriers)
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本药物载体具有网状内皮系统靶向性、缓释性及可修饰性等特点，是较受关注的研究对象。毫微粒(豪微球、毫微囊)由于具有稳定的物理化学性质、较高的物理强度、易于表面修饰等特点而引起研究者的兴趣。其中聚氰丙烯酸酯烷酯(ACA)和聚酯(PE)制备的聚氰基丙烯酸烷酯毫微粒(PACA—NP)和聚酯微球(PE—NP)可满足胶体型载药系统的主要要求，成为目前使用最多的毫微球载体材料。
根据载体的作用可分为：①控释载药微粒。由于囊壁的溶解及酶和微生物的作用，均可使囊心物质向外扩散。因而可根据控释的目的，选择合适的囊材及成囊工艺，使载药毫微粒在局部驻留并达到有效浓度，同时不引起全身毒性。如有人研制的载有茶碱的聚异丁基丙烯酸酯(P I C A)纳米囊，表现出良好的控释行为。经大鼠腹腔分别注射茶碱溶液及茶碱微球悬浮液，后者可维持较高的血药浓度达1小时，给药20小时后仅降低43.5%。②靶向定位载药微粒。国内有人用聚乳酸一乙醇共聚物(P L G A)制备了包载抗细胞增生药物细胞松弛素B的微囊，可穿透结缔组织并被靶向部位的血管吸收，达到有效治疗心血管再狭窄及其它血管疾病的作用。③载药磁性微粒。是在微囊基础上发展起来的新型药物载体。其作用目的是当此微粒以适当方式引入体内后，在外加磁场的诱导作用下，提高体内靶位点的特异性攻击。有实验证实，阿霉素免疫磁性毫微球具有抗体导向功能，并且有较高的磁响应性，为体内靶向治疗提供了依据。另外，载基因的毫微球更适合于肝癌的临床治疗。因为含有目的基因的重组病毒可在细胞中不断大量产生，而病毒颗粒用毫微球包封后成为一种对肝脏有高度靶向性且对肝细胞具有较高通透性的基因传导系统。
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固体脂质纳米粒(S L N)是近年来正在发展的一种新型毫微粒载体。它以固体的天然或合成的类脂，如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹在类脂核中制成粒径约为50～l000nm的固体胶粒给药系统，具有生物相容性好、易于大工业生产、可控释药物、避免药物降解与泄漏及有良好的靶向性等优点。它既可载运亲脂性药物，又可将亲水性药物通过酯化后再制成S L N，应用前景十分看好。S L N主要用于静脉给药，也用于口服给药和局部或眼部给药等。
药质体(pharmacosomes)是药物通过共价键与脂质结合后，在介质中由于溶解性质的改变而自动形成的胶体载药系统。它可以超细小的囊状、胶囊或聚集体存在，一般粒径范围在l0～1000nm之间。其与SLN一样均属于毫微粒范畴，因此也可以认为药质体是SLN的一个分支。药质体中的药物既为药物活性成分，又充当药物载体，因而避免了以往药物载体存在的药物从载体中渗漏或“突爆”现象以及载体骨架没有足够的稳定性等缺陷。但是并非所有的药物都能够制备成药质体，只有一部分药物即前药的稳定性达到要求的才能制成药质体。如拥有游离羧基的药物能够与脂质分子(如甘油酯、磷脂等)的羟基进行酯化，无羧基的而具有活泼氢原子(-OH、-NH2等)的药物亦可通过间隔基团实现酯化过程。因此，使前药具有两亲性，选择合适的脂质化合物与母体药物结合，是研究的重点之一。
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二、新型高分子材料载药系统
由于近年来新型高分子材料的不断问世，加速了新型药物载体的研究进程。半固态聚原酸酯(POE)是一种可生物降解，室温下为半固态的高分子材料。它的突出优点是固体药物能和POE直接通过机械化方法混合均匀，不用加热，也无需溶剂协助，操作简便。制剂可用直径较大的注射针头直接注入患处，减少了因加入其它附加剂可能引起的副作用，保护了药物活性。有人对其与5-氟尿嘧啶(5-FU)和丝裂霉素混合制成的给药系统进行了研究，并通过加入酸性或碱性添加剂对主药释放速度进行调节，达到满意的结果。由于半固态POE特殊的优点，可望将其用于在充分保持活性的基础上释放蛋白质分子。如有人以溶菌酶为模型蛋白，直接与半固态POE混合，研究体外释放情况与蛋白质在控释过程中的活性。结果表明，释放过程中存在一段诱导期，其时间长短由聚合物的相对分子量和高分子链上烷基的性质决定。因此，他们又设计了阶段性释放体系，通过测定溶菌酶对细菌的分解率，发现在药物释放系统中没有丧失蛋白质的活性。
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甲壳素衍生物是由壳聚糖经过酰化、羟甲基化、羧化、磺化而得到的，具有很好的生物相容性和体内生物降解性，且本身具有抗癌和抗菌作用，是很有前景的高分子药物载体材料。它可与药物分子如抗癌药物5-FU、甲氨喋啶、丝裂霉素、阿拉伯呋喃糖腺嘌呤等进行偶联，其偶联物是有效的高分子前药。由于这些高分子前体药物可有效控制药物释放，从而具有提高疗效、降低毒性等优点，特别适合于癌症的化疗。
聚乙二醇(PEG)作为载体材料可以与蛋白质和多肽类药物形成结合物而被看作是一种新型的载药系统。经过PEG修饰的蛋白质，包括PEG与蛋白质和多肽类药物的物理结合物和化学修饰物，可改变蛋白质药物的性质，如增加此类药物的溶解度和稳定性，减弱
或消除免疫原性、抗原性和毒性，提高药物的治疗指数，扩大临床用药范围，以及改善药物的体内药动学性质，延长药物在体内的半衰期等。一种新型的PEG称为PEG-2，有三条PEG链和一个活性羟基，可提高蛋白质在体内的稳定性，能更好地阻止抗体和蛋白质分解酶的攻击，从而延长其作用时间。
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另外，利用药物本身的性质，通过衍生化，以氨基酸、磷酸酯、膦酸化物等为载体，设计成前药来改善药物的传输性质，提高药物总体效果，也可看作是一种载药系统。
三、基因载体系统
基因治疗成功的关键在于选择恰当的载体，利用基因载体的自身优势来达到满意的效果。基因载体可分为病毒性和非病毒性，两者介导基因的方式也截然不同。尤其是后者，由于非免疫性和易于生产性而逐渐引起瞩目，这其中以阳性脂质体为甚。阳性脂质体是一种本身带正电荷的脂质囊泡，可作为荷负电物质如蛋白质、多肽和寡核苷酸物质、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)等的传递载体。阳性脂质体介导的基因转染机制为在转染过程中，与DNA形成复合物，介导与细胞的作用，并将DNA释放到细胞中，实现基因转染。这个过程应该是阳性脂质体最初结合到DNA分子上，在核酸分子上形成成束的囊泡聚合物，当聚合达到一定程度时，DNA诱导的脂质体膜融合和脂质体诱导的DNA断裂同时发生，断裂后DNA分子被包封在重新形成的脂质体中，因此这种脂质体DNA复合物实际上是包封于DNA的脂质体。其优点首先是可防止核酸被体内物质降解，将其特异性传递到靶细胞中：其次是本身无毒、无免疫原性，具有生物惰性，可生物降解，易于再次制备，使用方便，可将大的DNA片段转运到细胞中；再者是基因转染率高，l00%的离体细胞可以瞬间表达外源基因。目前它已广泛应用于遗传学、肿瘤等疾病治疗的临床试验中。
随着制剂理论的发展，制剂技术已由经典的被动载体技术向主动控制药物方向发展，以高技术、新方法、新材料为支撑的新型药物制剂，将以精确的速率在预定的时间内于稳定的部位根据疾病的需要在体内发挥作用，从而保证人类的健康。, http://www.100md.com