国产硝苯地平缓释制剂的研究进展
李 勇
北京天赐福生物医药有限公司
硝苯地平是钙拮抗剂中具有代表性的药物，由德国拜尔公司在70年代首次开发上市。经多年的临床应用和深入研究，硝苯地平已成为目前临床上治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。但80年代以来，经医疗实践证实：硝苯地平普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌没有这些不良作用，使用更为安全。因此，硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的长效缓、控制剂产品。这类新制剂采用了先进的控制释药速率的制剂工艺，在体内药物缓慢地释放，血药浓度维护平衡，峰谷现象减小，副作用轻，药效显著延长，每日仅服一次，故患者服药的顺应性提高。由于新制剂既保留了硝苯地平优良的钙拮抗剂药效学性能，又明显改善了其药代动力学特点，所以近年来为国际医疗界所推崇。
1.国产硝苯地平缓释制剂的开发现状
, 百拇医药
1.1.自80年代末以来，天津药物研究所、中国药科大学、中国医院药研究开发中心和上海医工院等分别单独或与企业联合进行了硝苯地平缓释制剂的研制，此外山东、广东、浙江和武汉等地也参与其列。由于受到技术、条件和药用辅料等的制约，研制步伐相对缓慢。首先开的是硝苯地平12h缓释片剂，目前上市的商品有“圣通平”、“得高宁”、“倪福达”等。与硝苯地平普通制剂相比，这类品的药代动力性能有了改善，其半衰期(tl/2)相对延长，血药浓度平稳性相对提高，峰谷现象有所减少，每日服药次数由3次减为2次。
1.2.目前，国际医学界对高血压的药物治疗主张采用长效降压药物，即1日只需服1次的药物，以此在达到平稳降压，减少压波动性，有效控制24h血压。选择降压疗效能维持在24的长效药物被列入世界卫生组织和国际高血压联盟新修订的高血压治疗指南的用药原则。在我国各大医院采用长效降压药物呈现强劲趋势。就钙拮抗剂而言，由于我国的长效钙拮抗剂研制工作，特别是市场开发工作严重滞后，以至被进口的“络活喜”、“拜心通”和“依波定”等抢占了医疗市场。国内文献对硝苯地平24h缓释片剂的研究虽有所报导，但均需局限于特定的范围。按照新药申报要求而进行系统研究的则首推中国医药研究开发中心和浙江泰利森药业有限公司合作开发的硝苯地平24h缓释片，其人体药代动力学性能经中国药科大学等单位严密测试，结果证明与德国拜尔公司的拜心通GLT30呈生物等效。国家药品监督管理局于1999年2月颁发了新药证书和生产批件，由浙江泰利森药业有限公司独家生产，商品名为“纳欣同”上市，从而结束了我国不能生产长效硝苯地平制剂的历史。除“纳欣同”外，上海中国药物制剂工程研究中心也正在研制硝苯地平的长效制剂。
, 百拇医药
2.国产硝苯地平缓释制剂的研究进展
自80年代末以来国内对硝苯屯平缓释制剂的研究取得了一定的进展，现就其有关内容分述如下：
2.1.制备工艺在90年代初期已列题研究的硝苯地平缓释制剂的工艺类型有缓释包衣小丸、亲水凝胶骨架片、胃内粘附片和溶蚀性分散法制备了硝苯地平的固体分散体，加入阻滞剂制成了1天1次的长效缓释片。其处方为硝苯地平30g，聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)30g，十八酸12g及滑石粉适量。由于硝苯地平是一种难溶于水的药物，要制成长效缓释片，首先要解决的问题是增加其水溶性。以拜心通为对照品试验结果表明，该制备法有可取之处。
2.2.释放度试验，硝苯地平24h缓释片(纳欣同)的研制中，按中国药典1955年版XD释放度测定法规定进行，以水为释放介质。测定其释放度的试验中用拜心通作参比，所得数据作为本品初始释放度限量，最终经人体生物利用度试验数据确证该释放度体内外相关性良好，据此确定了释放量限度，作为一项体外主要质量控制指标，该项试验结果同时显示国产片与参比的拜心通的释放数据无显著性差异，(P>0.05)。近期有报道以5%乙醇为释放介质，50rpm，桨法，测定释放度，所得不同时间的累计释放量(%)均相应高于以水和释放介质测出的数据。
, 百拇医药
2.3.国产硝苯地平缓释制剂的药代动力学性能将硝苯地平片、硝苯地平12h及24h缓释片的药代动力学性能等数据综合列表于下，以资对比(见下表)
项目
硝苯地平24h
缓释片
硝苯屯平12h
缓释片
硝苯地平片
药效持续时间(h)
每日服用次数(次/日)
血药谷峰浓度区间(ng/m1)*
达峰浓度时间(tmax)(h)
, 百拇医药
曲线下面积(AUC0-t)*
生物利用度(F)(%)
24
1
23-57
4-5
874
>65
12
2
14-58
2-3
636
, http://www.100md.com
>65
6-8
3
约12-110
0.5-1
388
65
*给药剂量：40mg/d
对比分析以上数据，可以确认：①产品的优序为硝苯地平24h缓释片>硝苯地平12小时缓释片>硝苯地平片。②硝苯地平24小时缓释片符合长效降压药物标准，具有生物利用较高、峰谷现象明显减小，血药浓度平稳、每日服用1次可维持有效血药效度大于24h以上等特点。其tamx明显延后，起效较慢，使血管扩张所致的副作用减少。
, http://www.100md.com
2.4.以国外同类产品作参比的研究 按照新药申报要求研制硝苯地平缓释制剂，需以国外同类产品参比进行体内外对照。中国医药研究开发中心先后研制了硝苯地平12h和24h缓释片，分别以国外同类缓、控释片作为参比，二种产品的研究结果均表明：各项主要参数诸如半衰期(t1/2)、达峰浓度时间(Tamx)、达峰浓度(Camx)、释放度(R)、曲疑线下面积(AUC0-T)及相对生物利用度(F)等均分别与同类国外产品相一致或基本一致，国产品与国外产品呈生物等效。
2.5.降压谷峰(T/P)比值降压 药物降压谷峰(T/P)比值是近年出现的一个能同时评价降压药物降压幅度和疗效持续时间的新指标。一种1日只需服用1次，降压作用能平衡持续24小时的长效降压药物的T/P比值至少在50%以上。文献报道：短效的钙拮抗剂的T/P比值达不到50%。使用硝苯地平12h缓释片(20mg2次/天)的病人中有57%的病人T/P的比值达不到50%。而使用硝苯地平24小时缓释片的病人，其24hT/P比值>60%(收缩压和舒张压的T/P比值分别为87%和62%)。
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3 国产硝苯地平缓释制剂的经济学特性
药品是一种特殊商品，其标的在医疗市场，在社会主义市场的经济条件下，药物研究的范围应拓展至药物经济学的研究，但迄今为止在我国仅有医院用药分析等一些零星报道。
3.1.国内口服缓、控释制剂的临床应用已步入长期，青岛大学医学院附院对口服缓释制剂的应用作了简析，认为自90年代初到目前，其品种投放，用药规模及金额发生了质的变化，其临床应用已度过尝试期，步入成长期并向成熟期发展。口服缓控释制剂在该院约占全部片剂的10%，购药金额占片剂的16%，临床应用成长增速。其中硝苯地平缓控释制剂拜心通、倪福达已进入该院购药额排序前50位的品种。1998年该院拜心通和倪福达的月均用药频度(以DDDS计)分别为1140和9980年。上海市拜心通在1998年扩大至二级医院使用后，上半年的销售金额已占硝苯地平总用量的68%。说明随着人们自我保健意识的提高，医患双方宁可加大医疗成本的投入，选用低毒高的缓控释片，以减低医疗风险，尤其对那些价格虽低但不良反应发生率高的普通片剂，更愿意以缓控释片取而代之。
, 百拇医药
3.2.国产硝苯地平缓释片的经济学特性，根据医院用药分析，大多数缓控释片的价格高出普通片剂的20—30倍，扣除用药次数少的因素，缓控释片的月均药费会高普通片剂10位以上，这一经济学特性决定期缓控释片目前只能在有经济承受力的群体中使用。批市场调研，各类硝苯地平制剂的日均药价比值为：硝苯地平：硝苯地平12小时缓释片：硝苯地平24小时缓释片：拜心通=1：13：10：74。硝苯地平价格虽低，但不良反应发生率高，可能增加死亡危险性，存在剂量依存关系，在国外基本少用，国内由于国情，被缓、控释片取代的速度要慢些。至于进口的长效钙拮抗剂，由于价格过高，目前限制在二、三级医院使用。随着医疗制度改革的进展，其医疗市场难以进一步扩大。因此，在我国医患双方应用国产硝苯地平缓释片会日益增多，从治疗学特性和经济学特性衡量，国产硝苯地平24小时缓释片是最佳选择，其市场前景良好。, http://www.100md.com
北京天赐福生物医药有限公司
硝苯地平是钙拮抗剂中具有代表性的药物，由德国拜尔公司在70年代首次开发上市。经多年的临床应用和深入研究，硝苯地平已成为目前临床上治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。但80年代以来，经医疗实践证实：硝苯地平普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌没有这些不良作用，使用更为安全。因此，硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的长效缓、控制剂产品。这类新制剂采用了先进的控制释药速率的制剂工艺，在体内药物缓慢地释放，血药浓度维护平衡，峰谷现象减小，副作用轻，药效显著延长，每日仅服一次，故患者服药的顺应性提高。由于新制剂既保留了硝苯地平优良的钙拮抗剂药效学性能，又明显改善了其药代动力学特点，所以近年来为国际医疗界所推崇。
1.国产硝苯地平缓释制剂的开发现状
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1.1.自80年代末以来，天津药物研究所、中国药科大学、中国医院药研究开发中心和上海医工院等分别单独或与企业联合进行了硝苯地平缓释制剂的研制，此外山东、广东、浙江和武汉等地也参与其列。由于受到技术、条件和药用辅料等的制约，研制步伐相对缓慢。首先开的是硝苯地平12h缓释片剂，目前上市的商品有“圣通平”、“得高宁”、“倪福达”等。与硝苯地平普通制剂相比，这类品的药代动力性能有了改善，其半衰期(tl/2)相对延长，血药浓度平稳性相对提高，峰谷现象有所减少，每日服药次数由3次减为2次。
1.2.目前，国际医学界对高血压的药物治疗主张采用长效降压药物，即1日只需服1次的药物，以此在达到平稳降压，减少压波动性，有效控制24h血压。选择降压疗效能维持在24的长效药物被列入世界卫生组织和国际高血压联盟新修订的高血压治疗指南的用药原则。在我国各大医院采用长效降压药物呈现强劲趋势。就钙拮抗剂而言，由于我国的长效钙拮抗剂研制工作，特别是市场开发工作严重滞后，以至被进口的“络活喜”、“拜心通”和“依波定”等抢占了医疗市场。国内文献对硝苯地平24h缓释片剂的研究虽有所报导，但均需局限于特定的范围。按照新药申报要求而进行系统研究的则首推中国医药研究开发中心和浙江泰利森药业有限公司合作开发的硝苯地平24h缓释片，其人体药代动力学性能经中国药科大学等单位严密测试，结果证明与德国拜尔公司的拜心通GLT30呈生物等效。国家药品监督管理局于1999年2月颁发了新药证书和生产批件，由浙江泰利森药业有限公司独家生产，商品名为“纳欣同”上市，从而结束了我国不能生产长效硝苯地平制剂的历史。除“纳欣同”外，上海中国药物制剂工程研究中心也正在研制硝苯地平的长效制剂。
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2.国产硝苯地平缓释制剂的研究进展
自80年代末以来国内对硝苯屯平缓释制剂的研究取得了一定的进展，现就其有关内容分述如下：
2.1.制备工艺在90年代初期已列题研究的硝苯地平缓释制剂的工艺类型有缓释包衣小丸、亲水凝胶骨架片、胃内粘附片和溶蚀性分散法制备了硝苯地平的固体分散体，加入阻滞剂制成了1天1次的长效缓释片。其处方为硝苯地平30g，聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)30g，十八酸12g及滑石粉适量。由于硝苯地平是一种难溶于水的药物，要制成长效缓释片，首先要解决的问题是增加其水溶性。以拜心通为对照品试验结果表明，该制备法有可取之处。
2.2.释放度试验，硝苯地平24h缓释片(纳欣同)的研制中，按中国药典1955年版XD释放度测定法规定进行，以水为释放介质。测定其释放度的试验中用拜心通作参比，所得数据作为本品初始释放度限量，最终经人体生物利用度试验数据确证该释放度体内外相关性良好，据此确定了释放量限度，作为一项体外主要质量控制指标，该项试验结果同时显示国产片与参比的拜心通的释放数据无显著性差异，(P>0.05)。近期有报道以5%乙醇为释放介质，50rpm，桨法，测定释放度，所得不同时间的累计释放量(%)均相应高于以水和释放介质测出的数据。
, 百拇医药
2.3.国产硝苯地平缓释制剂的药代动力学性能将硝苯地平片、硝苯地平12h及24h缓释片的药代动力学性能等数据综合列表于下，以资对比(见下表)
项目
硝苯地平24h
缓释片
硝苯屯平12h
缓释片
硝苯地平片
药效持续时间(h)
每日服用次数(次/日)
血药谷峰浓度区间(ng/m1)*
达峰浓度时间(tmax)(h)
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曲线下面积(AUC0-t)*
生物利用度(F)(%)
24
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约12-110
0.5-1
388
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*给药剂量：40mg/d
对比分析以上数据，可以确认：①产品的优序为硝苯地平24h缓释片>硝苯地平12小时缓释片>硝苯地平片。②硝苯地平24小时缓释片符合长效降压药物标准，具有生物利用较高、峰谷现象明显减小，血药浓度平稳、每日服用1次可维持有效血药效度大于24h以上等特点。其tamx明显延后，起效较慢，使血管扩张所致的副作用减少。
, http://www.100md.com
2.4.以国外同类产品作参比的研究 按照新药申报要求研制硝苯地平缓释制剂，需以国外同类产品参比进行体内外对照。中国医药研究开发中心先后研制了硝苯地平12h和24h缓释片，分别以国外同类缓、控释片作为参比，二种产品的研究结果均表明：各项主要参数诸如半衰期(t1/2)、达峰浓度时间(Tamx)、达峰浓度(Camx)、释放度(R)、曲疑线下面积(AUC0-T)及相对生物利用度(F)等均分别与同类国外产品相一致或基本一致，国产品与国外产品呈生物等效。
2.5.降压谷峰(T/P)比值降压 药物降压谷峰(T/P)比值是近年出现的一个能同时评价降压药物降压幅度和疗效持续时间的新指标。一种1日只需服用1次，降压作用能平衡持续24小时的长效降压药物的T/P比值至少在50%以上。文献报道：短效的钙拮抗剂的T/P比值达不到50%。使用硝苯地平12h缓释片(20mg2次/天)的病人中有57%的病人T/P的比值达不到50%。而使用硝苯地平24小时缓释片的病人，其24hT/P比值>60%(收缩压和舒张压的T/P比值分别为87%和62%)。
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3 国产硝苯地平缓释制剂的经济学特性
药品是一种特殊商品，其标的在医疗市场，在社会主义市场的经济条件下，药物研究的范围应拓展至药物经济学的研究，但迄今为止在我国仅有医院用药分析等一些零星报道。
3.1.国内口服缓、控释制剂的临床应用已步入长期，青岛大学医学院附院对口服缓释制剂的应用作了简析，认为自90年代初到目前，其品种投放，用药规模及金额发生了质的变化，其临床应用已度过尝试期，步入成长期并向成熟期发展。口服缓控释制剂在该院约占全部片剂的10%，购药金额占片剂的16%，临床应用成长增速。其中硝苯地平缓控释制剂拜心通、倪福达已进入该院购药额排序前50位的品种。1998年该院拜心通和倪福达的月均用药频度(以DDDS计)分别为1140和9980年。上海市拜心通在1998年扩大至二级医院使用后，上半年的销售金额已占硝苯地平总用量的68%。说明随着人们自我保健意识的提高，医患双方宁可加大医疗成本的投入，选用低毒高的缓控释片，以减低医疗风险，尤其对那些价格虽低但不良反应发生率高的普通片剂，更愿意以缓控释片取而代之。
, 百拇医药
3.2.国产硝苯地平缓释片的经济学特性，根据医院用药分析，大多数缓控释片的价格高出普通片剂的20—30倍，扣除用药次数少的因素，缓控释片的月均药费会高普通片剂10位以上，这一经济学特性决定期缓控释片目前只能在有经济承受力的群体中使用。批市场调研，各类硝苯地平制剂的日均药价比值为：硝苯地平：硝苯地平12小时缓释片：硝苯地平24小时缓释片：拜心通=1：13：10：74。硝苯地平价格虽低，但不良反应发生率高，可能增加死亡危险性，存在剂量依存关系，在国外基本少用，国内由于国情，被缓、控释片取代的速度要慢些。至于进口的长效钙拮抗剂，由于价格过高，目前限制在二、三级医院使用。随着医疗制度改革的进展，其医疗市场难以进一步扩大。因此，在我国医患双方应用国产硝苯地平缓释片会日益增多，从治疗学特性和经济学特性衡量，国产硝苯地平24小时缓释片是最佳选择，其市场前景良好。, http://www.100md.com