复方呋苄青霉素和他唑巴坦各国专利优惠转让
项目名称： 复方呋苄青霉素和他唑巴坦各国专利优惠转让
项目类型： 技术转让
项目说明： 上市公司推动股价上扬的高能燃料,进行资本运作的优良资源最富有应用价值的抗绿脓杆菌的抗生素之一抗感染新药CR102 已申请PCT专利并于 2003年4月进行了国际初步审查
一、 抗感染新药CR102的简介 1、呋苄青霉素和他唑巴坦复方组方的合理性——良好的抗菌协同作用抗感染新药CR102是由呋苄青霉素和他唑巴坦组成，具有强大的抗菌作用。 实验表明，对革兰氏阳性菌如肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌等，对革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌、克雷白氏杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等具有强大广谱作用(另见体外实验结果)，优于第三代头孢的代表—头孢他啶。 表1呋苄青霉素与他唑巴坦组合物体外抗菌活性比较(MIC50mg/l)细菌(株数) 呋苄青霉素 组合物() 他唑巴坦 头孢他啶 金葡球菌 () 0.5 0.125 128 32 脑膜炎双球菌 () 0.031 0.008 256 0.016 肺炎链球菌 ( ) 0.031 0.008 128 0.5 大肠杆菌 () 4 0.125 256 0.5 克雷白氏杆菌() 128 4 256 1 铜绿假单胞菌() 4 2 >256 8 流感杆菌 ( ) 1 0.25 >256 0.5 奇异变形杆菌(11) 8 0.25 >256 0.06 阴沟杆菌 (8) 16 2 >256 32 2、呋苄青霉素和他唑巴坦复方组方的合理性——药代动力学匹配据北京医科大学临床药理研究所的泰斗——李家泰教授研究并作综述，呋苄青霉素药代动力学参数与羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素(哌拉西林)的药代动力学参数比较结果，三药药代动力学规律基本一致。呋苄青霉素血峰浓度比其它二药为高，肾清除率则低于羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素。呋苄青霉素总清除率与肾清除率之比为 10.3，羧苄青霉素与氧哌嗪青霉素该比值分别为4.7和 2.2倍。呋苄青霉素肾清除率虽低于氧哌唪青霉素、但总清除率不低，与氧哌嗪青霉素相似，故尿中回收率二药都较低(见李家泰教授综述原文)。既然国际上将药代动力学规律(包括分布容积、消除速率以及在感染部位的分布)基本一致的氧哌嗪青霉素(哌拉西林)与他唑巴坦组成复方，那么药代动力学规律基本一致呋苄青霉素和他唑巴坦同样有利于在体内发挥协同作用。 3、呋苄青霉素作用机制从作用机制看，呋苄青霉素与大肠杆菌、绿脓杆菌必须 PBP都呈多位点结合，且结合作用较强,对大肠杆菌PBP2 和PBP3有高度亲和力，对大肠杆菌PBP1a和PBP1b也有较强的亲和力，对绿脓杆菌PBP1a、PBP2、PBP3的亲和力优于哌拉西林，对PBP2、PBP3的亲和力,明显超过第三代头孢头孢哌酮，对绿脓杆菌具有高度活性，外膜穿透力强，是最有应用价值的抗绿脓杆菌的抗生素。 因此，呋苄青霉素+他唑巴坦对绿脓杆菌PBP1a、PBP2、 PBP3的亲和力必优于特治星(哌拉西林+他唑巴坦)。而特治星的抗感染能力超过泰能。 其组织中分布广，在心、肝、胆、脾、肾、肺、肠、血、尿路等中浓度高，毒性低，安全性好，临床上可用于各种感染。 4、SDA的政策问题释疑 SDA药审中心7月份关于抗生素复方制剂的开发的论述澄清了6月的简单表态产生的种种疑问，国际上对酶不稳定的抗生素特别是青霉素类，加上一个β-内酰胺酶抑制剂是国际上药物化学和药物制剂研究的一个重要的领域，各公司的不断开发β-内酰胺酶抑制剂申请相关专利。呋苄青霉素如同哌拉西林、阿莫西林、氨苄西林等一样都是对酶不稳定的抗生素，因此，呋苄青霉素与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂是理所当然的。
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二、国内抗菌药销售的历史和现状 ●1997年2月上海医院用药100个销售额领先药中，抗生素的情况第1名头孢拉定7.632百万元， 第2名头孢曲松为5.989百万元，第3.舒氨西林类3.162百万元，第5.头孢他定2.342百万元、第6.头孢呋辛2.213百万元、 第9.阿莫西林1.559百万元， 第13.头孢哌酮1.470百万元, 第18.泰能1.054 百万元 ，第20.氧氟沙星98.2万元, 第21.头孢唑林97.96万元，第23.头孢噻肟钠84.2万元, 第29.交沙霉素72.8万元。 ●1998年2季度上海医院用药100个销售额领先药中，抗生素的情况第1名头孢拉定2.056千万元， 第2名头孢曲松为1.728千万元，第3. 舒氨西林类1.019千万元，第6.头孢他定8.057百万元. 第7.头孢呋辛7.343百万元， 第12.阿莫西林5.642百万元，第15.头孢哌酮5.254百万元, 第16.头孢噻肟钠5.076 百万元, 第 28. 泰能2.949 百万元 ， 第32.头孢唑林2.816 百万元，第33.氧氟沙星2.799百万元, 第36.羟氨苄青霉素/棒酸 2.587百万元 第41.环丙沙星2.451百万元，第45.头孢克罗2.128百万元，第46.氯洁霉素2.117百万元， 第50.交沙霉素2.037百万元。 2000年的上海医院用药分析报告，其结果是抗感染药物依然领先。2000年我国药物市场总的销售额约为1500亿元，其中抗感染药物约占30%，由此计算我国抗感染药物市场总额为450亿元，并以10%左右的幅度增长，可见我国抗感染药物市场前景好。据山东大学齐鲁医院(原山东医科大学附属医院)各类抗生素临床应用情况调查分析结果，目前该院抗生素的临床用量不断增加。1997年仅西药抗生素的销售额为 3992万元，1998年销售额为4855万元，1999年为5861万元，2000年已经达到6999万元，占全院药品总销售额的 34%。其中，?-内酰胺类抗生素占全院抗生素用量的 68.01%。由此可见，对不同城市或中国不同地域抗生素的使用和销售情况分析，均有其共同的地方。从中我们不难看出，抗生素对企业利润的杠杆支撑作用，以及开发抗生素必将获得巨额回报。
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三、 世界上抗感染药物市场状况 1995年世界抗感染药物市场销售额为272亿美元，1998年为400亿美元，1999年6月到2000年6月，世界抗感染药物达218.27亿美元，其市场稳步逐年增长，近年来世界市场的增长幅度为8%左右。抗生素占世界抗感染药物市场的最大份额(约250-260亿美元)，抗病毒药物居第二位(约55-60亿美元)，第三位为抗真菌药物(40-42亿美元)， 1999年世界市场?-内酰胺类抗生素销售额阿莫西林 27亿美元，氨苄西林7亿美元，奥格门汀16亿美元，舒他西林(口服)2.75亿美元，舒他西林(即优立新注射)4.62亿美元，泰门汀1.74亿美元，他唑西林 2.3亿美元，泰能7亿美元，头孢羟氨苄3.65亿美元，头孢呋辛6.82亿美元，头孢他啶5.19亿美元，头孢曲松12 亿美元，头孢噻肟5.50亿美元，头孢克肟2.1亿美元，头孢吡肟1.7亿美元。 2000年一季度Aventis公司的头孢噻肟钠销售50千万欧元，全年销售估计为2亿美元。截止到2000年3月31日财经年度，日本盐野义的氟氧头孢创224亿日元，武田公司的头孢替胺达227亿日元。 ?-内酰胺类抗生素是临床用量最大、应用最广、品种最多、评价最好的一类抗生素，在抗感染药物中占重要地位，1989年到1995年世界销售额由73.8亿美元增加到 144.4美元，增幅10.635，占全球抗生素市场的58.7%。美国为世界上最大的药品市场。美国国内抗生素制剂以 ?-内酰胺类为主，这类药物占美国国内抗生素市场的 72.5%，其中以与酶抑制剂联合制剂较多，如史克-比切姆公司的奥格门汀和泰门汀，辉瑞公司的优立新， Lederle的特治星Zyosyn(氧哌嗪西林+他唑巴坦)(优于泰能)等。 ●复方阿莫西林本品为阿莫西林与克拉维酸钾的复方制剂,是英国比切姆公司早在80年代初，即率先推出第一个?-内酰胺酶抑制剂和半合成青霉素组成的复方制剂，国外商品名奥格门汀，进口商品名安美汀。本品1987年首次进入世界销售额领先的前50种畅销药行列，位居第31名，市场销售额达到2.75亿美元；1993 年世界性销售额为11.3亿美元； 1994年增至13.2亿美元，占抗生素市场总额已6.6%的份额，居世界抗感染药物的第一位，居世界20种领先药物的15位，成为史克 -比切姆公司继西咪替丁以后第二大畅销药品；1996年位居第15名，市场销售额高达13.54亿美元；1997年的15.84亿美元，11年期间年均增长率为 19.1%。1999年16亿美元，到目前为止，已连续13年保持其世界畅销药的地位，产品仍然处于成长期阶段。 ●舒他西林 本品由美国辉瑞公司率先开发于1987 年，在日本以优立新的商品名首次上市。本品世界性销售额 1992年为 2.85亿美元，1995年达3.65亿美元，1999年舒他西林(即优立新注射)4.62亿美元，2000年一直保持稳定的销售额。 ●复方替卡西林 本品系史克-比切姆公司推出的第二个克拉维酸复方制剂，商品名为泰门汀。泰门汀于1986年在美国首次上市，目前在美国的年销售额近2亿美元。
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四、企业开发新型抗生素可获得快速稳步的回报 三九集团1999年的销售收入、利润总额、利税总额等多项指标已跃升国内第一，成为国内最大的综合性医药企业。其抗生素两个第三代头孢菌素，头孢三嗪和头孢噻肟钠制剂的销售总额已突破3亿元，占其销售总额的17.1%。哈药集团2000年完成工业总产值68亿,营业收入65亿，对外公布利税为9.5亿，其头孢唑林钠、头孢噻肟钠销售均过亿元。珠海的香港联邦制药公司两个抗生素起家，去年依然带来3亿的销售收入。湘北威尔曼公司的新菌必治在武汉市2000年年销售额400-500万元，据说，该公司此品种年销售额超过8000万元。深圳海滨制药厂靠舒氨西林起家，此品种年销售额据说依然在1亿元左右。 这些企业是在同样的品种多家(一般5家以上)激烈竞争的情况下取得的，我们不妨推测，一个具有独立知识产权、独家生产、独立定价的品种其未来的利润是一个什么样的空间!谁能够在价格大战中动摇其坚实的利润基石？如果有的话，只有它自己! ●案例分析 仅按98年的头孢的用药水平，不考虑每年的增长率，头孢他啶上海98年2季度销售额为：8.057百万元，则：全年为8.057×4=32.228百万元人民币，全国浓缩按20个上海市计，则：年销售额为32.228×20=6.4456亿元人民币； (由于本发明是用头孢他啶为对照药，故用头孢他啶的销售额作为参照，有利于分析本发明未来潜在的利润和价值。) 由此可见企业开发抗菌药物可以获得快速稳固的回报，为企业进行资本积累、进一步增加科研投入、扩大再生产打下良好的基础，形成良性循环。
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五、知识产权状况国内外专利和非专利文献均无报道，2002年已经申报中国发明专利，2003年1月已申报PCT专利(并于2003年4月通过国际初步审查)、泰国专利和台湾专利(泰国专利和台湾专利已转让)。(可以以相当优惠方式单独转让韩国、日本、古巴、东南亚、PCT等成员国专利权，利用当地政策加速上市或资本运作)。
六、安全性安全性是药物开发过程中一个非常重要的环节，国际上不少药物由于安全性问题而退出研究领域或市场，导致财力、物力及人力资源的巨大损失。由于是由?-内酰胺类抗生素加?-内酰胺酶抑制剂组成复方，因此该药物具有良好的安全性。按照国际药物开发的常规，以及此类药物的特点，在药物有效性前提下，具有良好的安全性的药物，开发的风险基本上没有。
七、开发新的抗菌药物的迫切性 ●细菌耐药性的影响不合理应用和滥用抗生素所诱导的细菌耐药性已成为临床上一个十分棘手的问题。由于抗菌药物的滥用，细菌对新的抗菌药物产生耐药性越来越严重，每年呈上升趋势，抗菌药物的疗效明显下降，导致临床抗感染治疗失败。在美国，从1980年至1992年感染性疾病的死亡率增加了 58%，其中呼吸道感染增加20%，脓毒血症增加了83%。常见致病菌的耐药性已达到30—50%，且以每年5%的速度增长，导致“抗生素危机”，尽管呼吁医生合理使用抗生素，但西方国家多年来同样无法避免同样的问题，开发新的对付细菌耐药的抗菌药物是西方国家制药公司的首要任务。面对这种困境，迫切需要新一代抗生素来替代原有的老品种，即采取所谓的“更换战略”，改变抗生素的结构，以解决临床的治疗问题。这也是近年来抗生素新品种的开发方向。据浙江医科大学附二医院、温州医学院附一院对第三代头孢的耐药情况实验及分析，广州第一军医大学南方医院对上千株病原菌的耐药性监测分析，发现对第三代头孢耐药已经到了非常严重的地步(见参考文献)。对此，除提出合理应用抗菌药物外，呼吁开发新的抗菌素替代已经对细菌产生耐药的抗菌素，提高临床治疗效果。在中国和发展中国家，抗菌药物的滥用比发达国家更进一步。从中我们不妨可以得到启示，新的抗菌药替代对细菌耐药性越来越高的药物，将成为一种合理的必然，这里既是摆在制药界面前的一个迫切的任务，而且还存在着一种成本与价值高转换的商机，能创造出较高的管理效益。 ●医药体制改革的影响由于我国医药体制的改革，药品招标模式的形成和逐步规范，降低药品虚高的价格成为不可逆转的趋势，目前，我国失去新药保护的西药大部分上都是一个品种几十家生产，由于我国的西药基本上是仿制国外的新药，按照国家的新药研究政策很难做到独家生产，即使在新药保护期内，象氯雷他啶、氧氟沙星、阿奇霉素、那格列奈等也是几十家仿制或生产，在招标模式下医院处方药市场竞争，基本上只有挥动价格指挥棒，销售人员在招标要么压到难以承受的心理底线，要么失标退出市场。在残酷的价格大战中，企业的利润空间被削得所剩无几，在仿制药物的招标中，市场被冲得七零八落，企业的生存受到严重的威胁。对上市公司来说，年终的财务报表都不好做，股东的利润分红难以实现原来预期的方案，分管营销的领导和销售人员也为之感叹，而企求独家品种好做市场工作!在客观原因下销售的滑坡，对营销人员的冲击极大，直接导致员工的流失，有可能产生恶性循环，给企业带来更多的危害。企业都搞短、平、快，恨不得泥土里马上生出金子来。上马改剂型但没有专利保护的品种，中国千家药厂如同千军万马过独木桥一样，仿制没有监护期、没有专利守护的品种，薄利之下，企业难免步入沼泽之地，想杀出一条血路来，恐怕两腿都不听使唤。若只考虑一届领导之任期，又当别论! ●加入WTO的影响我国于2001年11月加入WTO，如果再仿制国外的专利药物，外商将有权索赔4-10亿美元，按照中国加入双边和多边贸易谈判中的承诺，以及本人对WTO规则及其例外规则的研究和分析，中国新药研究政策即将发生不可逆性变化，将来基本上只有专利药、罕见药和通用名药之分，这给国内的制药企业带来严峻考验，国内医药市场即将发生重大变化，就象大堤决口一样残酷!目前，已经通过GMP认证的2000多家药厂将面临生存危机，尚未通过的4000多家药厂更会举步艰难。(参考文献：中国新药杂志,2002,11(9):665-671)。由于中国加入WTO，可以利用WTO的规则，选择一些国家申报专利，开拓更广泛的市场，获取更丰厚的回报。(本发明已申请了PCT专利、台湾和泰国专利，将覆盖 110个国家)。将利用泰国宽松的药物政策、比国内更低的上市成本，争取3-4年首先在泰国上市。
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八、优点与前景 ●广谱强效抗生素 CR102对绿脓杆菌 、大肠杆菌、金葡球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌(MIC50为0.008mg/ml)等有强大的抗菌作用，超过第三代头孢的代表──头孢他啶。而肺炎链球菌是儿童院外感染的主要致病菌，****感染的首位致病菌，其耐药性增长很快；绿脓杆菌感染是院内感染中最广泛、最严重的问题之一，引起肺炎病死率高达30% 以上，败血症的病死率高达80-90%，极易产生获得性耐药，又不易被呼吸防御机制杀灭。草绿色链球菌所导致的心内膜炎等有很强的作用，据报道，目前致病菌对第三代头孢耐药已达30-50%，对抗生素的耐药性每年以5% 的速度增长，产生了人们惊呼的“抗生素危机”，这迫使人们不断开发新的抗生素来满足临床上需要。因此，本品具有极高的实用价值，应该属于一个重磅炸弹级产品。 ●药物动力学优点：由于CR102中?-内酰胺类抗生素和?-内酰胺酶抑制剂的药物动力学特点非常相近，因此，组方具有良好的匹配性，非常有利于CR102在体内发挥协同作用。 ●安全性优点： 由于是由?-内酰胺类抗生素加?-内酰胺酶抑制剂组成复方，因此该药物具有良好的安全性。按照国际药物开发的常规，以及此类药物的特点，在药物有效性前提下，具有良好的安全性的药物，开发的风险基本上没有。这对于一个专利药物来讲是非常可贵的，因为国际上药物开发失败的原因主要有三个，有效性不明确，毒性(即安全性问题)、药物动力学无法满足临床要求。 ●生产工艺相当简单(比冻干制剂能耗更少) ●本品开发期较短、费用较低 本发明的申报，意味着核心的创造性工作已经完成，只要有熟练的员工，大部分工作为实施程序化的操作申报新药。又因为抗生素的疗程特别短，一般不超过15天，不仅临床试验在极短时间内就可以完成，而且长期毒性试验的时间同样很短、费用相对低,整个临床前费用在50-80万元以内，总体开发费用在300万元以内，2-3年内就可以将产品推向市场。时间只不过相当于一个缓释制剂的时间，而一个五类药经常要花2年时间才能获得SDA的批文，何况2、3、4类化学药？而现在一个复方中药的开发费用基本上都需要 200-300万元!其未来利润有几个能和一个独家、抗菌效果突出的抗生素相比! ●尽管属于化药注册分类1.5药物，但比一个复方中药的开发时间短、费用低 ●极高的投入产出比假如企业没有生产车间，完全可以通过简单的委托加工方式实施该项目操作；即使新建一个GMP标准的粉针车间，时间不过6个月，投资在500万元以内!这与一年几亿的销售额相比能算什么!总体销售收入分析由于本发明是用头孢他啶为对照药，故用头孢他啶的销售额作为参照，有利于分析本发明未来潜在的利润和价值。仅按98年的头孢的用药水平，不考虑每年的增长率，头孢他啶上海98年2季度销售额为：8.057百万元，则：全年为8.057×4=32.228百万元人民币，全国浓缩按20个上海市计，则：年销售额为32.228×20=6.4456亿元人民币。 ●良好的商业机遇 由于同种仿制药品多家生产，供求关系在竞争性的招标中、在降低药品虚高价格中被打破，国内的抗生素绝大部分的价格将沦为低价区，以前习惯性的高价位的产品将不可避免地出现真空，由于专利产品开发的难度限制，在一个较长时间内这个真空难以填补，这种平衡的破坏，从心理看是不好忍受的。因此，该产品会具有较好的市场切入点，从商业机遇角度看，这是一个难逢的商机，何况，抗生素在临床上的用量是最大的。因此，越早开发，越快填补真空，越快抢占市场，越能创造高效益，产品的寿命周期越长。而营销人员、营销管理的难度越小。 ●营销人员最喜欢的注射剂型，最容易上销售量的产品，实实在在的、潜在的造币机 据2003年的《上海医药》杂志报道，单方的呋苄西林在今年上海新特药交易会上是一个主角品种! ●20年的独家保护期国内外未见报道，已申请中国专利，本发明已申请了PCT 专利，正在申请台湾和泰国专利，将有长达20年的保护期。 ●广泛的市场回旋空间 由于本发明可以申请国际专利，特别是在 WTO的成员国内，市场得到有效的保护，如果在专利保护下，有效的市场空间被拓宽，利润将大大增加。(本发明已申请了PCT专利，台湾和泰国专利，将利用泰国宽松的药物政策、比国内更低的上市成本，争取3-4年首先在泰国上市。 ●上市公司推动股价上扬的高能燃料,进行资本运作的优良资源一个实实在在的、能迅速带来高额利润的独家生产的品种，比一个高水平重复、开发周期长的、几无利润可言的生物技术项目!更何况该品种的生产工艺相当简单，而且它同样属于对股市具有强劲推动作用的医药生物技术领域!最富有应用价值的抗绿脓杆菌的抗生素之一，对任何一个医生、一方市场都具有极大的号召力!都显示强大的策划点! 2000年，阿莫西林+棒酸复方，即安灭菌世界销售额为 12.6亿美元，氨苄青霉素+舒巴坦注射剂复方，世界销售额为4.5亿美元，一个品种超过国内99.9%的制药企业的总的销售额!!!如果眼光放远世界，何况国内哪个医院不是抗生素使用最多的？! ●在以预见创造未来最大价值的经济领域，具有承上启下的作用国内仿制新药的保护期一再缩短，原来的一类新药由12 年保护期缩短为5年，将来如何变化，不得而知。而且简单改变剂型的原四类药，从原来的6年保护期已变为没有监护期。新药研究不再实行关门政策，只要仿制的新药没有被SDA 批准上市，药厂和研究单位都可以再报，仿制新药价值大大缩水!按照WTO的市场规则，药品生产由市场来调节，广东省已经允许个人办药厂，只要符合GMP标准!失去整个制药工业界将会是一种什么样的状况？药品仿制再度千帆竞发!原来的药品价格体系必然崩溃，惟有专利药物才能填补价格的真空!保障企业从事一切活动的利润。因此，一个具有较高实用性的品种，一个将具有独立知识产权的、具有20年保护期的新药将给我们民族医药工业的繁荣添砖添瓦，这在我国加入WTO后显得尤为重要，我们不但可以请进来(仿制)，而且还可以更好的走出去，在世界竞争激烈的医药舞台一展丰采。放开眼界，开拓另一个市场，再造一个支点、一个倚角，一个前哨，世界市场属于创新和发展!(2002年5月6日长江日报头版头条、中国医药报、医药经济报、2003年中国制药工业信息杂志、华中科技大学网站、中国制药信息杂志等都曾经报道过)(另将陆续申报数个药物专利)。
华中科技大学同济医学院临床药理研究所2000级博士研究生 刘力联系电话： 86-27-83605870,13349861898 Email: corise@126.com 现优惠转让各国专利(日本\美国\南非\古巴\欧洲\印度 \韩国\菲律宾等东南亚国家.
公司名称： 佑德
联 系 人： 刘力
联系电话： 13349861898,
电子邮件： corise@126.com, 百拇医药
项目类型： 技术转让
项目说明： 上市公司推动股价上扬的高能燃料,进行资本运作的优良资源最富有应用价值的抗绿脓杆菌的抗生素之一抗感染新药CR102 已申请PCT专利并于 2003年4月进行了国际初步审查
一、 抗感染新药CR102的简介 1、呋苄青霉素和他唑巴坦复方组方的合理性——良好的抗菌协同作用抗感染新药CR102是由呋苄青霉素和他唑巴坦组成，具有强大的抗菌作用。 实验表明，对革兰氏阳性菌如肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌等，对革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌、克雷白氏杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等具有强大广谱作用(另见体外实验结果)，优于第三代头孢的代表—头孢他啶。 表1呋苄青霉素与他唑巴坦组合物体外抗菌活性比较(MIC50mg/l)细菌(株数) 呋苄青霉素 组合物() 他唑巴坦 头孢他啶 金葡球菌 () 0.5 0.125 128 32 脑膜炎双球菌 () 0.031 0.008 256 0.016 肺炎链球菌 ( ) 0.031 0.008 128 0.5 大肠杆菌 () 4 0.125 256 0.5 克雷白氏杆菌() 128 4 256 1 铜绿假单胞菌() 4 2 >256 8 流感杆菌 ( ) 1 0.25 >256 0.5 奇异变形杆菌(11) 8 0.25 >256 0.06 阴沟杆菌 (8) 16 2 >256 32 2、呋苄青霉素和他唑巴坦复方组方的合理性——药代动力学匹配据北京医科大学临床药理研究所的泰斗——李家泰教授研究并作综述，呋苄青霉素药代动力学参数与羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素(哌拉西林)的药代动力学参数比较结果，三药药代动力学规律基本一致。呋苄青霉素血峰浓度比其它二药为高，肾清除率则低于羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素。呋苄青霉素总清除率与肾清除率之比为 10.3，羧苄青霉素与氧哌嗪青霉素该比值分别为4.7和 2.2倍。呋苄青霉素肾清除率虽低于氧哌唪青霉素、但总清除率不低，与氧哌嗪青霉素相似，故尿中回收率二药都较低(见李家泰教授综述原文)。既然国际上将药代动力学规律(包括分布容积、消除速率以及在感染部位的分布)基本一致的氧哌嗪青霉素(哌拉西林)与他唑巴坦组成复方，那么药代动力学规律基本一致呋苄青霉素和他唑巴坦同样有利于在体内发挥协同作用。 3、呋苄青霉素作用机制从作用机制看，呋苄青霉素与大肠杆菌、绿脓杆菌必须 PBP都呈多位点结合，且结合作用较强,对大肠杆菌PBP2 和PBP3有高度亲和力，对大肠杆菌PBP1a和PBP1b也有较强的亲和力，对绿脓杆菌PBP1a、PBP2、PBP3的亲和力优于哌拉西林，对PBP2、PBP3的亲和力,明显超过第三代头孢头孢哌酮，对绿脓杆菌具有高度活性，外膜穿透力强，是最有应用价值的抗绿脓杆菌的抗生素。 因此，呋苄青霉素+他唑巴坦对绿脓杆菌PBP1a、PBP2、 PBP3的亲和力必优于特治星(哌拉西林+他唑巴坦)。而特治星的抗感染能力超过泰能。 其组织中分布广，在心、肝、胆、脾、肾、肺、肠、血、尿路等中浓度高，毒性低，安全性好，临床上可用于各种感染。 4、SDA的政策问题释疑 SDA药审中心7月份关于抗生素复方制剂的开发的论述澄清了6月的简单表态产生的种种疑问，国际上对酶不稳定的抗生素特别是青霉素类，加上一个β-内酰胺酶抑制剂是国际上药物化学和药物制剂研究的一个重要的领域，各公司的不断开发β-内酰胺酶抑制剂申请相关专利。呋苄青霉素如同哌拉西林、阿莫西林、氨苄西林等一样都是对酶不稳定的抗生素，因此，呋苄青霉素与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂是理所当然的。
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二、国内抗菌药销售的历史和现状 ●1997年2月上海医院用药100个销售额领先药中，抗生素的情况第1名头孢拉定7.632百万元， 第2名头孢曲松为5.989百万元，第3.舒氨西林类3.162百万元，第5.头孢他定2.342百万元、第6.头孢呋辛2.213百万元、 第9.阿莫西林1.559百万元， 第13.头孢哌酮1.470百万元, 第18.泰能1.054 百万元 ，第20.氧氟沙星98.2万元, 第21.头孢唑林97.96万元，第23.头孢噻肟钠84.2万元, 第29.交沙霉素72.8万元。 ●1998年2季度上海医院用药100个销售额领先药中，抗生素的情况第1名头孢拉定2.056千万元， 第2名头孢曲松为1.728千万元，第3. 舒氨西林类1.019千万元，第6.头孢他定8.057百万元. 第7.头孢呋辛7.343百万元， 第12.阿莫西林5.642百万元，第15.头孢哌酮5.254百万元, 第16.头孢噻肟钠5.076 百万元, 第 28. 泰能2.949 百万元 ， 第32.头孢唑林2.816 百万元，第33.氧氟沙星2.799百万元, 第36.羟氨苄青霉素/棒酸 2.587百万元 第41.环丙沙星2.451百万元，第45.头孢克罗2.128百万元，第46.氯洁霉素2.117百万元， 第50.交沙霉素2.037百万元。 2000年的上海医院用药分析报告，其结果是抗感染药物依然领先。2000年我国药物市场总的销售额约为1500亿元，其中抗感染药物约占30%，由此计算我国抗感染药物市场总额为450亿元，并以10%左右的幅度增长，可见我国抗感染药物市场前景好。据山东大学齐鲁医院(原山东医科大学附属医院)各类抗生素临床应用情况调查分析结果，目前该院抗生素的临床用量不断增加。1997年仅西药抗生素的销售额为 3992万元，1998年销售额为4855万元，1999年为5861万元，2000年已经达到6999万元，占全院药品总销售额的 34%。其中，?-内酰胺类抗生素占全院抗生素用量的 68.01%。由此可见，对不同城市或中国不同地域抗生素的使用和销售情况分析，均有其共同的地方。从中我们不难看出，抗生素对企业利润的杠杆支撑作用，以及开发抗生素必将获得巨额回报。
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三、 世界上抗感染药物市场状况 1995年世界抗感染药物市场销售额为272亿美元，1998年为400亿美元，1999年6月到2000年6月，世界抗感染药物达218.27亿美元，其市场稳步逐年增长，近年来世界市场的增长幅度为8%左右。抗生素占世界抗感染药物市场的最大份额(约250-260亿美元)，抗病毒药物居第二位(约55-60亿美元)，第三位为抗真菌药物(40-42亿美元)， 1999年世界市场?-内酰胺类抗生素销售额阿莫西林 27亿美元，氨苄西林7亿美元，奥格门汀16亿美元，舒他西林(口服)2.75亿美元，舒他西林(即优立新注射)4.62亿美元，泰门汀1.74亿美元，他唑西林 2.3亿美元，泰能7亿美元，头孢羟氨苄3.65亿美元，头孢呋辛6.82亿美元，头孢他啶5.19亿美元，头孢曲松12 亿美元，头孢噻肟5.50亿美元，头孢克肟2.1亿美元，头孢吡肟1.7亿美元。 2000年一季度Aventis公司的头孢噻肟钠销售50千万欧元，全年销售估计为2亿美元。截止到2000年3月31日财经年度，日本盐野义的氟氧头孢创224亿日元，武田公司的头孢替胺达227亿日元。 ?-内酰胺类抗生素是临床用量最大、应用最广、品种最多、评价最好的一类抗生素，在抗感染药物中占重要地位，1989年到1995年世界销售额由73.8亿美元增加到 144.4美元，增幅10.635，占全球抗生素市场的58.7%。美国为世界上最大的药品市场。美国国内抗生素制剂以 ?-内酰胺类为主，这类药物占美国国内抗生素市场的 72.5%，其中以与酶抑制剂联合制剂较多，如史克-比切姆公司的奥格门汀和泰门汀，辉瑞公司的优立新， Lederle的特治星Zyosyn(氧哌嗪西林+他唑巴坦)(优于泰能)等。 ●复方阿莫西林本品为阿莫西林与克拉维酸钾的复方制剂,是英国比切姆公司早在80年代初，即率先推出第一个?-内酰胺酶抑制剂和半合成青霉素组成的复方制剂，国外商品名奥格门汀，进口商品名安美汀。本品1987年首次进入世界销售额领先的前50种畅销药行列，位居第31名，市场销售额达到2.75亿美元；1993 年世界性销售额为11.3亿美元； 1994年增至13.2亿美元，占抗生素市场总额已6.6%的份额，居世界抗感染药物的第一位，居世界20种领先药物的15位，成为史克 -比切姆公司继西咪替丁以后第二大畅销药品；1996年位居第15名，市场销售额高达13.54亿美元；1997年的15.84亿美元，11年期间年均增长率为 19.1%。1999年16亿美元，到目前为止，已连续13年保持其世界畅销药的地位，产品仍然处于成长期阶段。 ●舒他西林 本品由美国辉瑞公司率先开发于1987 年，在日本以优立新的商品名首次上市。本品世界性销售额 1992年为 2.85亿美元，1995年达3.65亿美元，1999年舒他西林(即优立新注射)4.62亿美元，2000年一直保持稳定的销售额。 ●复方替卡西林 本品系史克-比切姆公司推出的第二个克拉维酸复方制剂，商品名为泰门汀。泰门汀于1986年在美国首次上市，目前在美国的年销售额近2亿美元。
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四、企业开发新型抗生素可获得快速稳步的回报 三九集团1999年的销售收入、利润总额、利税总额等多项指标已跃升国内第一，成为国内最大的综合性医药企业。其抗生素两个第三代头孢菌素，头孢三嗪和头孢噻肟钠制剂的销售总额已突破3亿元，占其销售总额的17.1%。哈药集团2000年完成工业总产值68亿,营业收入65亿，对外公布利税为9.5亿，其头孢唑林钠、头孢噻肟钠销售均过亿元。珠海的香港联邦制药公司两个抗生素起家，去年依然带来3亿的销售收入。湘北威尔曼公司的新菌必治在武汉市2000年年销售额400-500万元，据说，该公司此品种年销售额超过8000万元。深圳海滨制药厂靠舒氨西林起家，此品种年销售额据说依然在1亿元左右。 这些企业是在同样的品种多家(一般5家以上)激烈竞争的情况下取得的，我们不妨推测，一个具有独立知识产权、独家生产、独立定价的品种其未来的利润是一个什么样的空间!谁能够在价格大战中动摇其坚实的利润基石？如果有的话，只有它自己! ●案例分析 仅按98年的头孢的用药水平，不考虑每年的增长率，头孢他啶上海98年2季度销售额为：8.057百万元，则：全年为8.057×4=32.228百万元人民币，全国浓缩按20个上海市计，则：年销售额为32.228×20=6.4456亿元人民币； (由于本发明是用头孢他啶为对照药，故用头孢他啶的销售额作为参照，有利于分析本发明未来潜在的利润和价值。) 由此可见企业开发抗菌药物可以获得快速稳固的回报，为企业进行资本积累、进一步增加科研投入、扩大再生产打下良好的基础，形成良性循环。
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五、知识产权状况国内外专利和非专利文献均无报道，2002年已经申报中国发明专利，2003年1月已申报PCT专利(并于2003年4月通过国际初步审查)、泰国专利和台湾专利(泰国专利和台湾专利已转让)。(可以以相当优惠方式单独转让韩国、日本、古巴、东南亚、PCT等成员国专利权，利用当地政策加速上市或资本运作)。
六、安全性安全性是药物开发过程中一个非常重要的环节，国际上不少药物由于安全性问题而退出研究领域或市场，导致财力、物力及人力资源的巨大损失。由于是由?-内酰胺类抗生素加?-内酰胺酶抑制剂组成复方，因此该药物具有良好的安全性。按照国际药物开发的常规，以及此类药物的特点，在药物有效性前提下，具有良好的安全性的药物，开发的风险基本上没有。
七、开发新的抗菌药物的迫切性 ●细菌耐药性的影响不合理应用和滥用抗生素所诱导的细菌耐药性已成为临床上一个十分棘手的问题。由于抗菌药物的滥用，细菌对新的抗菌药物产生耐药性越来越严重，每年呈上升趋势，抗菌药物的疗效明显下降，导致临床抗感染治疗失败。在美国，从1980年至1992年感染性疾病的死亡率增加了 58%，其中呼吸道感染增加20%，脓毒血症增加了83%。常见致病菌的耐药性已达到30—50%，且以每年5%的速度增长，导致“抗生素危机”，尽管呼吁医生合理使用抗生素，但西方国家多年来同样无法避免同样的问题，开发新的对付细菌耐药的抗菌药物是西方国家制药公司的首要任务。面对这种困境，迫切需要新一代抗生素来替代原有的老品种，即采取所谓的“更换战略”，改变抗生素的结构，以解决临床的治疗问题。这也是近年来抗生素新品种的开发方向。据浙江医科大学附二医院、温州医学院附一院对第三代头孢的耐药情况实验及分析，广州第一军医大学南方医院对上千株病原菌的耐药性监测分析，发现对第三代头孢耐药已经到了非常严重的地步(见参考文献)。对此，除提出合理应用抗菌药物外，呼吁开发新的抗菌素替代已经对细菌产生耐药的抗菌素，提高临床治疗效果。在中国和发展中国家，抗菌药物的滥用比发达国家更进一步。从中我们不妨可以得到启示，新的抗菌药替代对细菌耐药性越来越高的药物，将成为一种合理的必然，这里既是摆在制药界面前的一个迫切的任务，而且还存在着一种成本与价值高转换的商机，能创造出较高的管理效益。 ●医药体制改革的影响由于我国医药体制的改革，药品招标模式的形成和逐步规范，降低药品虚高的价格成为不可逆转的趋势，目前，我国失去新药保护的西药大部分上都是一个品种几十家生产，由于我国的西药基本上是仿制国外的新药，按照国家的新药研究政策很难做到独家生产，即使在新药保护期内，象氯雷他啶、氧氟沙星、阿奇霉素、那格列奈等也是几十家仿制或生产，在招标模式下医院处方药市场竞争，基本上只有挥动价格指挥棒，销售人员在招标要么压到难以承受的心理底线，要么失标退出市场。在残酷的价格大战中，企业的利润空间被削得所剩无几，在仿制药物的招标中，市场被冲得七零八落，企业的生存受到严重的威胁。对上市公司来说，年终的财务报表都不好做，股东的利润分红难以实现原来预期的方案，分管营销的领导和销售人员也为之感叹，而企求独家品种好做市场工作!在客观原因下销售的滑坡，对营销人员的冲击极大，直接导致员工的流失，有可能产生恶性循环，给企业带来更多的危害。企业都搞短、平、快，恨不得泥土里马上生出金子来。上马改剂型但没有专利保护的品种，中国千家药厂如同千军万马过独木桥一样，仿制没有监护期、没有专利守护的品种，薄利之下，企业难免步入沼泽之地，想杀出一条血路来，恐怕两腿都不听使唤。若只考虑一届领导之任期，又当别论! ●加入WTO的影响我国于2001年11月加入WTO，如果再仿制国外的专利药物，外商将有权索赔4-10亿美元，按照中国加入双边和多边贸易谈判中的承诺，以及本人对WTO规则及其例外规则的研究和分析，中国新药研究政策即将发生不可逆性变化，将来基本上只有专利药、罕见药和通用名药之分，这给国内的制药企业带来严峻考验，国内医药市场即将发生重大变化，就象大堤决口一样残酷!目前，已经通过GMP认证的2000多家药厂将面临生存危机，尚未通过的4000多家药厂更会举步艰难。(参考文献：中国新药杂志,2002,11(9):665-671)。由于中国加入WTO，可以利用WTO的规则，选择一些国家申报专利，开拓更广泛的市场，获取更丰厚的回报。(本发明已申请了PCT专利、台湾和泰国专利，将覆盖 110个国家)。将利用泰国宽松的药物政策、比国内更低的上市成本，争取3-4年首先在泰国上市。
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八、优点与前景 ●广谱强效抗生素 CR102对绿脓杆菌 、大肠杆菌、金葡球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌(MIC50为0.008mg/ml)等有强大的抗菌作用，超过第三代头孢的代表──头孢他啶。而肺炎链球菌是儿童院外感染的主要致病菌，****感染的首位致病菌，其耐药性增长很快；绿脓杆菌感染是院内感染中最广泛、最严重的问题之一，引起肺炎病死率高达30% 以上，败血症的病死率高达80-90%，极易产生获得性耐药，又不易被呼吸防御机制杀灭。草绿色链球菌所导致的心内膜炎等有很强的作用，据报道，目前致病菌对第三代头孢耐药已达30-50%，对抗生素的耐药性每年以5% 的速度增长，产生了人们惊呼的“抗生素危机”，这迫使人们不断开发新的抗生素来满足临床上需要。因此，本品具有极高的实用价值，应该属于一个重磅炸弹级产品。 ●药物动力学优点：由于CR102中?-内酰胺类抗生素和?-内酰胺酶抑制剂的药物动力学特点非常相近，因此，组方具有良好的匹配性，非常有利于CR102在体内发挥协同作用。 ●安全性优点： 由于是由?-内酰胺类抗生素加?-内酰胺酶抑制剂组成复方，因此该药物具有良好的安全性。按照国际药物开发的常规，以及此类药物的特点，在药物有效性前提下，具有良好的安全性的药物，开发的风险基本上没有。这对于一个专利药物来讲是非常可贵的，因为国际上药物开发失败的原因主要有三个，有效性不明确，毒性(即安全性问题)、药物动力学无法满足临床要求。 ●生产工艺相当简单(比冻干制剂能耗更少) ●本品开发期较短、费用较低 本发明的申报，意味着核心的创造性工作已经完成，只要有熟练的员工，大部分工作为实施程序化的操作申报新药。又因为抗生素的疗程特别短，一般不超过15天，不仅临床试验在极短时间内就可以完成，而且长期毒性试验的时间同样很短、费用相对低,整个临床前费用在50-80万元以内，总体开发费用在300万元以内，2-3年内就可以将产品推向市场。时间只不过相当于一个缓释制剂的时间，而一个五类药经常要花2年时间才能获得SDA的批文，何况2、3、4类化学药？而现在一个复方中药的开发费用基本上都需要 200-300万元!其未来利润有几个能和一个独家、抗菌效果突出的抗生素相比! ●尽管属于化药注册分类1.5药物，但比一个复方中药的开发时间短、费用低 ●极高的投入产出比假如企业没有生产车间，完全可以通过简单的委托加工方式实施该项目操作；即使新建一个GMP标准的粉针车间，时间不过6个月，投资在500万元以内!这与一年几亿的销售额相比能算什么!总体销售收入分析由于本发明是用头孢他啶为对照药，故用头孢他啶的销售额作为参照，有利于分析本发明未来潜在的利润和价值。仅按98年的头孢的用药水平，不考虑每年的增长率，头孢他啶上海98年2季度销售额为：8.057百万元，则：全年为8.057×4=32.228百万元人民币，全国浓缩按20个上海市计，则：年销售额为32.228×20=6.4456亿元人民币。 ●良好的商业机遇 由于同种仿制药品多家生产，供求关系在竞争性的招标中、在降低药品虚高价格中被打破，国内的抗生素绝大部分的价格将沦为低价区，以前习惯性的高价位的产品将不可避免地出现真空，由于专利产品开发的难度限制，在一个较长时间内这个真空难以填补，这种平衡的破坏，从心理看是不好忍受的。因此，该产品会具有较好的市场切入点，从商业机遇角度看，这是一个难逢的商机，何况，抗生素在临床上的用量是最大的。因此，越早开发，越快填补真空，越快抢占市场，越能创造高效益，产品的寿命周期越长。而营销人员、营销管理的难度越小。 ●营销人员最喜欢的注射剂型，最容易上销售量的产品，实实在在的、潜在的造币机 据2003年的《上海医药》杂志报道，单方的呋苄西林在今年上海新特药交易会上是一个主角品种! ●20年的独家保护期国内外未见报道，已申请中国专利，本发明已申请了PCT 专利，正在申请台湾和泰国专利，将有长达20年的保护期。 ●广泛的市场回旋空间 由于本发明可以申请国际专利，特别是在 WTO的成员国内，市场得到有效的保护，如果在专利保护下，有效的市场空间被拓宽，利润将大大增加。(本发明已申请了PCT专利，台湾和泰国专利，将利用泰国宽松的药物政策、比国内更低的上市成本，争取3-4年首先在泰国上市。 ●上市公司推动股价上扬的高能燃料,进行资本运作的优良资源一个实实在在的、能迅速带来高额利润的独家生产的品种，比一个高水平重复、开发周期长的、几无利润可言的生物技术项目!更何况该品种的生产工艺相当简单，而且它同样属于对股市具有强劲推动作用的医药生物技术领域!最富有应用价值的抗绿脓杆菌的抗生素之一，对任何一个医生、一方市场都具有极大的号召力!都显示强大的策划点! 2000年，阿莫西林+棒酸复方，即安灭菌世界销售额为 12.6亿美元，氨苄青霉素+舒巴坦注射剂复方，世界销售额为4.5亿美元，一个品种超过国内99.9%的制药企业的总的销售额!!!如果眼光放远世界，何况国内哪个医院不是抗生素使用最多的？! ●在以预见创造未来最大价值的经济领域，具有承上启下的作用国内仿制新药的保护期一再缩短，原来的一类新药由12 年保护期缩短为5年，将来如何变化，不得而知。而且简单改变剂型的原四类药，从原来的6年保护期已变为没有监护期。新药研究不再实行关门政策，只要仿制的新药没有被SDA 批准上市，药厂和研究单位都可以再报，仿制新药价值大大缩水!按照WTO的市场规则，药品生产由市场来调节，广东省已经允许个人办药厂，只要符合GMP标准!失去整个制药工业界将会是一种什么样的状况？药品仿制再度千帆竞发!原来的药品价格体系必然崩溃，惟有专利药物才能填补价格的真空!保障企业从事一切活动的利润。因此，一个具有较高实用性的品种，一个将具有独立知识产权的、具有20年保护期的新药将给我们民族医药工业的繁荣添砖添瓦，这在我国加入WTO后显得尤为重要，我们不但可以请进来(仿制)，而且还可以更好的走出去，在世界竞争激烈的医药舞台一展丰采。放开眼界，开拓另一个市场，再造一个支点、一个倚角，一个前哨，世界市场属于创新和发展!(2002年5月6日长江日报头版头条、中国医药报、医药经济报、2003年中国制药工业信息杂志、华中科技大学网站、中国制药信息杂志等都曾经报道过)(另将陆续申报数个药物专利)。
华中科技大学同济医学院临床药理研究所2000级博士研究生 刘力联系电话： 86-27-83605870,13349861898 Email: corise@126.com 现优惠转让各国专利(日本\美国\南非\古巴\欧洲\印度 \韩国\菲律宾等东南亚国家.
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