慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展
▲HCV感染后，慢性化率极高。
▲我国HCV感染率有可能逐渐升高。
▲peg-干扰素α-2a和α-2b对慢性丙肝的疗效显著优于普通干扰素联合利巴韦林，是目前治疗慢性丙肝最有效的抗HCV疗法。
▲早期病毒应答可作为可靠的疗效预测指标。
一. 丙型肝炎的流行情况
丙型肝炎病毒HCV感染流行广泛，呈全球性分布，全球HCV感染者约为1.7亿人。1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，我国HCV感染率为3.2%，约为3700万人。
HCV感染后，慢性化率极高，可达50%～85%；慢性丙肝如得不到及时和合理治疗，10%～30%可发展为肝硬化；丙肝肝硬化患者中，又约有3%～10%可演变为肝细胞癌HCC。HCV感染发病呈隐匿性，不易及时发现和诊断，目前尚无疫苗可供有效预防。
, 百拇医药
近年来，由于有效地筛选献血员，通过输血和血制品传播HCV感染已得到控制，但通过注射吸毒、性传播等引起HCV感染明显增多。调查研究表明，艾滋病合并HCV感染发病率可高达60%～80%，某些地区甚至更高，造成病情加重，治疗困难。我国HCV感染率将有可能逐渐升高。
二. 抗病毒治疗的必要性
慢性丙型肝炎治疗的关键应是抗HCV治疗。临床研究和治疗实践证明，抗HCV治疗可获得以下疗效：①抑制和清除HCV；②改善肝功能和肝组织炎症、坏死和纤维化病变；③提高生活质量；④降低传染性；⑤减少和减缓肝硬化和肝癌的发生；⑥降低病死率。慢性丙型肝炎的主要疗效指标应是持续病毒应答sustained virak response，SVR，即抗HCV疗程结束后，停药随访6个月，HCV RNA仍持续阴性。
三. 抗HCV治疗进展
, 百拇医药
到目前为止，慢性丙型肝炎有效的抗HCV药物首选α干扰素。但多年来，临床疗效证明，单用α干扰素3 MU每周3次，皮下注射，疗程24周或48周，SVR分别为6%和16%，疗效不够满意。以后，应用α干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝，疗效较单用α干扰素显著提高。1998年，McHutchison和Poynard等应用α-2b干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝，疗程分别为24周和48周，SVR分别为33%和41%。但对HCV基因型1的SVR分别为17%和29%，对HCV基因型2或3的SVR分别为66%和65%。
近年来，又研制出peg-干扰素(聚乙二醇化干扰素，peg-IFN)，这是一种新的干扰素制剂。peg-IFN是聚乙二醇peg和干扰素连接成为大分子物质，不易从肾脏排泄，半衰期较普通干扰素明显延长；同时，peg-IFN随着peg的降解逐渐释放干扰素，因而使血中干扰素长时间维持有效浓度达7天。可每周注射1次。
2000年以后，peg-干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝，疗效又有进一步提高。Manns等报告，应用peg-IFNα-2b 1.5 μg/kg，皮下注射，每周1次，联合利巴韦林800 mg/d治疗慢性丙肝，疗程48周，停药后随访24周。结果显示，SVR为54%，对HCV基因型1的SVR为42%，对HCV基因型2和3的SVR为82%。
, http://www.100md.com
Fried和Hadziyannis等报告，应用peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，每周1次，联合利巴韦林(800～1200)mg/d治疗慢性丙肝，疗程48周，停药后随访24周。结果显示，SVR为56%，对HCV基因型1的SVR为51%，对HCV基因型2和3的SVR为78%。
以上两项大样本病例对照研究证明，peg-干扰素α-2a和α-2b对慢性丙肝的疗效均显著优于普通干扰素联合利巴韦林，是目前治疗慢性丙肝最有效的抗HCV疗法。
临床研究证明，不同基因型应采用不同的治疗方法，对HCV基因型1的治疗 应为peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，每周1次，联合利巴韦林(1000～1200)mg/d，疗程48周；而对HCV基因型2或3的治疗，应为peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，每周1次，联合利巴韦林800 mg/d，疗程24周。以上方案目前已得到公认。
, 百拇医药 研究证明，在联合疗法中，利巴韦林剂量直接影响治疗效果。利巴韦林剂量应>10.6 mg/kg，推荐剂量：体重<65 kg者，剂量应为800 mg/d；体重(65～85)kg者，剂量为(1000～1200)mg/d；体重>85 kg者，剂量为1200 mg/d。
四. 疗效的预测指标和影响疗效的因素
(一) 疗效的预测指标
研究表明，将peg-IFN和利巴韦林联合治疗慢性丙肝的早期病毒应答作为疗效的预测指标，可以合理应用药物和节省费用，具有重要意义。早期病毒应答定义为：治疗12周时，出现血清HCV RNA转阴或较治疗前基线病毒载量下降≥2kog10。
Ferrenci等应用pegIFN α-2a 180 μg联合利巴韦林(800～1200)mg/d治疗453例慢性丙肝患者，早期病毒应答率为86.1% 390/453例。有早期病毒应答的390例患者中，出现SVR者为261例，阳性预测值指预测出现SVR的几率为66.8%；无早期病毒应答的63例患者中，无SVR者为61例，阴性预测值指预测不出现SVR的几率为96.8%。
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研究者还进一步对298例HCV 基因型1病人作了早期病毒应答分析，240例80.5%有早期病毒应答者中，最后出现SVR者为137例，阳性预测值为57.1%；58例无早期病毒应答者中，无SVR者为57例，阴性预测值为98.3%。140例HCV 基因型2或3病人中，136例97.1%有早期病毒应答者中，最后出现SVR者为105例，阳性预测值为77.2%；无早期病毒应答者4例中，无SVR者为3例，阴性预测值为75%。
Davis等应用pegIFN α-2b 1.5 μg/kg联合利巴韦林800 mg/d治疗511例慢性丙肝，早期病毒应答率为74.4% 380/511例。有早期病毒应答的380例患者中，出现SVR者为273例，阳性预测值为71.8%；无早期病毒应答的131例患者中，无SVR者为131例，阴性预测值为100%，即不出现早期病毒应答者，无1例出现SVR。
以上研究结果提示，应用pegIFN α-2a和α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙肝，早期病毒应答可以作为可靠的疗效预测指标，HCV基因型1病人，如不出现早期病毒应答，阴性预测值在98%以上，可考虑停药。如为HCV基因型2或3病人，则可按照其治疗方法，完成24周疗程，疗程中不需要进行病毒载量检测。
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(二)影响疗效的因素
1. HCV基因型：基因型1、4疗效差；基因型2、3疗效好。
2. 血清HCV RNA载量：血清HCV RNA载量≥2×106 拷贝/mk，疗效较差；血清HCV RNA载量<2×106 拷贝/mk，疗效较好。
3. 并发重度肝纤维化F3及肝硬化者疗效较差。
4. 年龄：>40岁者疗效较差；<40岁者疗效较好。
5. 治疗方法：首选peg干扰素α联合利巴韦林治疗者，疗效最好；其次，可选用干扰素α联合利巴韦林治疗；单用干扰素α治疗，疗效差。
能坚持全程、足量治疗者，或坚持三个80%即干扰素剂量、利巴韦林剂量、疗程均能达到全剂量和全疗程的80%者疗效较好；否则疗效差。
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6. 早期病毒应答：有早期病毒应答者，疗效较好；无早期病毒应答者，疗效较差。
7. 病人的依从性：病人的依从性好，疗效亦好；否则疗效差。
8. 酗酒者疗效差。
9. 吸毒者疗效差。
10. 其他病毒重叠感染者如与HIV、HBV等重叠感染者，疗效差。
五. 结束语
总之，临床医师应对HCV感染提高警惕，凡不明原因ALT升高者，或为丙肝感染的高危人群应接受HCV检测。抗HCV抗体阳性者，应作血清HCV RNA检测，如为阳性即应诊断。及时应用干扰素联合利巴韦林治疗。
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目前，抗HCV治疗虽有很大进展，抗HCV的疗效也有很大提高，但还存在不少问题，如对HCV基因型1、治疗前高病毒载量、并发严重肝纤维化和肝硬化，年龄大于40岁病人等难治性病人的疗效，尚有待于进一步提高；干扰素联合利巴韦林引起的不良反应较大，减少剂量或停药率较高，影响治疗效果和病人的依从性。这些问题尚须进一步研究解决。
目有正在研制新的抗HCV药物，如新的三氮唑核苷类制剂：左旋三氮唑核苷可增强药物效果而减少毒性；HCV蛋白酶抑制剂，包括NS2-3蛋白酶抑制剂和NS3/4丝氨酸蛋白酶抑制剂；HCV解旋酶抑制剂；HCV NS5B RNA聚合酶抑制剂；基因治疗如免疫核糖核酸iRNA、反义核酸、核酶ribozyme等。这些新的药物和治疗方法，尚在实验或临床研究阶段，尚须时日证明其有效性、安全性和实用性，但这些新的治疗研究，将开拓抗HCV新的治疗途径，为最终获得更满意的抗HCV治疗效果，彻底治愈丙型肝炎打下基础。, http://www.100md.com(北京大学第一医院感染科 斯崇文 ▲HCV感染后，慢性化率极高。▲我国HCV感染率有可能逐渐升高。▲)
▲我国HCV感染率有可能逐渐升高。
▲peg-干扰素α-2a和α-2b对慢性丙肝的疗效显著优于普通干扰素联合利巴韦林，是目前治疗慢性丙肝最有效的抗HCV疗法。
▲早期病毒应答可作为可靠的疗效预测指标。
一. 丙型肝炎的流行情况
丙型肝炎病毒HCV感染流行广泛，呈全球性分布，全球HCV感染者约为1.7亿人。1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，我国HCV感染率为3.2%，约为3700万人。
HCV感染后，慢性化率极高，可达50%～85%；慢性丙肝如得不到及时和合理治疗，10%～30%可发展为肝硬化；丙肝肝硬化患者中，又约有3%～10%可演变为肝细胞癌HCC。HCV感染发病呈隐匿性，不易及时发现和诊断，目前尚无疫苗可供有效预防。
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近年来，由于有效地筛选献血员，通过输血和血制品传播HCV感染已得到控制，但通过注射吸毒、性传播等引起HCV感染明显增多。调查研究表明，艾滋病合并HCV感染发病率可高达60%～80%，某些地区甚至更高，造成病情加重，治疗困难。我国HCV感染率将有可能逐渐升高。
二. 抗病毒治疗的必要性
慢性丙型肝炎治疗的关键应是抗HCV治疗。临床研究和治疗实践证明，抗HCV治疗可获得以下疗效：①抑制和清除HCV；②改善肝功能和肝组织炎症、坏死和纤维化病变；③提高生活质量；④降低传染性；⑤减少和减缓肝硬化和肝癌的发生；⑥降低病死率。慢性丙型肝炎的主要疗效指标应是持续病毒应答sustained virak response，SVR，即抗HCV疗程结束后，停药随访6个月，HCV RNA仍持续阴性。
三. 抗HCV治疗进展
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到目前为止，慢性丙型肝炎有效的抗HCV药物首选α干扰素。但多年来，临床疗效证明，单用α干扰素3 MU每周3次，皮下注射，疗程24周或48周，SVR分别为6%和16%，疗效不够满意。以后，应用α干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝，疗效较单用α干扰素显著提高。1998年，McHutchison和Poynard等应用α-2b干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝，疗程分别为24周和48周，SVR分别为33%和41%。但对HCV基因型1的SVR分别为17%和29%，对HCV基因型2或3的SVR分别为66%和65%。
近年来，又研制出peg-干扰素(聚乙二醇化干扰素，peg-IFN)，这是一种新的干扰素制剂。peg-IFN是聚乙二醇peg和干扰素连接成为大分子物质，不易从肾脏排泄，半衰期较普通干扰素明显延长；同时，peg-IFN随着peg的降解逐渐释放干扰素，因而使血中干扰素长时间维持有效浓度达7天。可每周注射1次。
2000年以后，peg-干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝，疗效又有进一步提高。Manns等报告，应用peg-IFNα-2b 1.5 μg/kg，皮下注射，每周1次，联合利巴韦林800 mg/d治疗慢性丙肝，疗程48周，停药后随访24周。结果显示，SVR为54%，对HCV基因型1的SVR为42%，对HCV基因型2和3的SVR为82%。
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Fried和Hadziyannis等报告，应用peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，每周1次，联合利巴韦林(800～1200)mg/d治疗慢性丙肝，疗程48周，停药后随访24周。结果显示，SVR为56%，对HCV基因型1的SVR为51%，对HCV基因型2和3的SVR为78%。
以上两项大样本病例对照研究证明，peg-干扰素α-2a和α-2b对慢性丙肝的疗效均显著优于普通干扰素联合利巴韦林，是目前治疗慢性丙肝最有效的抗HCV疗法。
临床研究证明，不同基因型应采用不同的治疗方法，对HCV基因型1的治疗 应为peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，每周1次，联合利巴韦林(1000～1200)mg/d，疗程48周；而对HCV基因型2或3的治疗，应为peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，每周1次，联合利巴韦林800 mg/d，疗程24周。以上方案目前已得到公认。
, 百拇医药 研究证明，在联合疗法中，利巴韦林剂量直接影响治疗效果。利巴韦林剂量应>10.6 mg/kg，推荐剂量：体重<65 kg者，剂量应为800 mg/d；体重(65～85)kg者，剂量为(1000～1200)mg/d；体重>85 kg者，剂量为1200 mg/d。
四. 疗效的预测指标和影响疗效的因素
(一) 疗效的预测指标
研究表明，将peg-IFN和利巴韦林联合治疗慢性丙肝的早期病毒应答作为疗效的预测指标，可以合理应用药物和节省费用，具有重要意义。早期病毒应答定义为：治疗12周时，出现血清HCV RNA转阴或较治疗前基线病毒载量下降≥2kog10。
Ferrenci等应用pegIFN α-2a 180 μg联合利巴韦林(800～1200)mg/d治疗453例慢性丙肝患者，早期病毒应答率为86.1% 390/453例。有早期病毒应答的390例患者中，出现SVR者为261例，阳性预测值指预测出现SVR的几率为66.8%；无早期病毒应答的63例患者中，无SVR者为61例，阴性预测值指预测不出现SVR的几率为96.8%。
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研究者还进一步对298例HCV 基因型1病人作了早期病毒应答分析，240例80.5%有早期病毒应答者中，最后出现SVR者为137例，阳性预测值为57.1%；58例无早期病毒应答者中，无SVR者为57例，阴性预测值为98.3%。140例HCV 基因型2或3病人中，136例97.1%有早期病毒应答者中，最后出现SVR者为105例，阳性预测值为77.2%；无早期病毒应答者4例中，无SVR者为3例，阴性预测值为75%。
Davis等应用pegIFN α-2b 1.5 μg/kg联合利巴韦林800 mg/d治疗511例慢性丙肝，早期病毒应答率为74.4% 380/511例。有早期病毒应答的380例患者中，出现SVR者为273例，阳性预测值为71.8%；无早期病毒应答的131例患者中，无SVR者为131例，阴性预测值为100%，即不出现早期病毒应答者，无1例出现SVR。
以上研究结果提示，应用pegIFN α-2a和α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙肝，早期病毒应答可以作为可靠的疗效预测指标，HCV基因型1病人，如不出现早期病毒应答，阴性预测值在98%以上，可考虑停药。如为HCV基因型2或3病人，则可按照其治疗方法，完成24周疗程，疗程中不需要进行病毒载量检测。
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(二)影响疗效的因素
1. HCV基因型：基因型1、4疗效差；基因型2、3疗效好。
2. 血清HCV RNA载量：血清HCV RNA载量≥2×106 拷贝/mk，疗效较差；血清HCV RNA载量<2×106 拷贝/mk，疗效较好。
3. 并发重度肝纤维化F3及肝硬化者疗效较差。
4. 年龄：>40岁者疗效较差；<40岁者疗效较好。
5. 治疗方法：首选peg干扰素α联合利巴韦林治疗者，疗效最好；其次，可选用干扰素α联合利巴韦林治疗；单用干扰素α治疗，疗效差。
能坚持全程、足量治疗者，或坚持三个80%即干扰素剂量、利巴韦林剂量、疗程均能达到全剂量和全疗程的80%者疗效较好；否则疗效差。
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6. 早期病毒应答：有早期病毒应答者，疗效较好；无早期病毒应答者，疗效较差。
7. 病人的依从性：病人的依从性好，疗效亦好；否则疗效差。
8. 酗酒者疗效差。
9. 吸毒者疗效差。
10. 其他病毒重叠感染者如与HIV、HBV等重叠感染者，疗效差。
五. 结束语
总之，临床医师应对HCV感染提高警惕，凡不明原因ALT升高者，或为丙肝感染的高危人群应接受HCV检测。抗HCV抗体阳性者，应作血清HCV RNA检测，如为阳性即应诊断。及时应用干扰素联合利巴韦林治疗。
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目前，抗HCV治疗虽有很大进展，抗HCV的疗效也有很大提高，但还存在不少问题，如对HCV基因型1、治疗前高病毒载量、并发严重肝纤维化和肝硬化，年龄大于40岁病人等难治性病人的疗效，尚有待于进一步提高；干扰素联合利巴韦林引起的不良反应较大，减少剂量或停药率较高，影响治疗效果和病人的依从性。这些问题尚须进一步研究解决。
目有正在研制新的抗HCV药物，如新的三氮唑核苷类制剂：左旋三氮唑核苷可增强药物效果而减少毒性；HCV蛋白酶抑制剂，包括NS2-3蛋白酶抑制剂和NS3/4丝氨酸蛋白酶抑制剂；HCV解旋酶抑制剂；HCV NS5B RNA聚合酶抑制剂；基因治疗如免疫核糖核酸iRNA、反义核酸、核酶ribozyme等。这些新的药物和治疗方法，尚在实验或临床研究阶段，尚须时日证明其有效性、安全性和实用性，但这些新的治疗研究，将开拓抗HCV新的治疗途径，为最终获得更满意的抗HCV治疗效果，彻底治愈丙型肝炎打下基础。, http://www.100md.com(北京大学第一医院感染科 斯崇文 ▲HCV感染后，慢性化率极高。▲我国HCV感染率有可能逐渐升高。▲)