欧洲20年来心梗溶栓试验荟萃
前 言
有关溶栓治疗是否能够使急性心肌梗死(AMI)患者受益的大规模临床试验在20世纪80年代中期就开始进行。例如大规模临床试验ISIS-2、GISSI-1、GUSTO-1、DANAMI-2、ASSENT-3等。
临床上针对AMI的理想溶栓药物需要具备以下特点：迅速再灌注；冠脉达到100%TIMI 3级血流；静脉注射应用；特异性针对纤维蛋白；全身出血的并发症发生率低；颅内出血的发生率低；抗纤溶酶原激活剂抑制剂-1PAI-1的作用；再堵塞率低；对血压无影响；无抗原性；价格能够接受(F.v.d.Werf Eur Heart J 1999 201452)。
几种溶栓剂的主要特点比较见表1。
表1 几种溶栓剂的主要特点
, http://www.100md.com
链激酶
尿激酶
t-PA
TNK-tPA
分子量(D)
47,000
54,000
65,000
65,000
纤溶酶原的激活类型
间接
直接
直接
, 百拇医药
直接
纤维蛋白特异性
-
+
+++
++++
血浆半衰期(min)
20
10～15
4～6
20
溶栓速度
++
, 百拇医药
+
+++
++++
全身反应
++++
++
+
-
静脉合用肝素
不可以
可以
可以
可以
, 百拇医药 抗PAI-1作用
无
无
无
有
低血压不良反应
有
无
无
无
过敏反应
有
无
无
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无
注：t-PA为组织型纤溶酶原激活剂
TNK为野生型t-PA
欧洲对于ST段抬高的急性心梗所应用的药物治疗主要包括阿司匹林(96%)，肝素(90%)，硝酸酯类(80%)，β受体阻滞剂(66%)，AEC抑制剂(56%)其他还包括低分子量肝素LMWH34%钙拮抗剂(13%)和GPⅡb/Ⅲa拮抗剂8%(K.A.A. Fox et ak. Eur Heart J 2000 211440-9)。
溶栓治疗
上世纪80年代中期开展的大规模临床试验ISIS-2，所入选的AMI患者共有1700多例，分为安慰剂组，单纯阿司匹林组，单纯链激酶溶栓组和阿司匹林+链激酶组。结果显示，治疗5后，安慰剂组的死亡率为13.2%，阿司匹林组为10.7%，链激酶组为10.4%，而合用组为8.0%。
, 百拇医药
GISSI-1研究得出的结果是溶栓越早，效果越好。静脉溶栓死亡率下降最明显的是起病1h内的病人，与安慰剂组比，5周死亡率下降47%，起病后2～3h溶栓死亡率下降23%，4～6h下降17%，7～9h为11%，而10～12h却增加16%。GISSI-1和ISIS-2研究奠定了AMI早期药物干预的基础，只要无禁忌证的病人均应尽快使用阿司匹林，有适应证的病人应尽快静脉溶栓。
一项大规模临床试验GUSTO-1比较了不同溶栓药物对AMI的疗效。共有40000例患者入选，试验设计见图1。
图1 GUSTO-I 研究的试验设计
结果表明，30天死亡率SK+皮下肝素组为7.2%，SK+静脉肝素组为7.4%，t-PA+静脉肝素组为6.3%，t-PA/SK+静脉肝素组为7.0%。溶栓治疗开始的时间与30天死亡率之间有相关性。0～2h接受溶栓治疗的患者在t-PA+静脉肝素组与SK组的30天死亡率分别为4.6%和5.5%；2～4h分别为5.6%和6.5%；4～6h分别为8.7%和9.6%；大于6h分别为8.9%和9.0%。前壁心梗患者比其他部位心梗患者的死亡率高，t-PA+静脉肝素组与SK组无显著差异。年龄>75岁的患者比年龄≤75岁的患者死亡率显著升高，而在t-PA+静脉肝素组与SK组无显著差异。
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造影证实，溶栓治疗后90分钟冠脉造影显示的MI溶栓治疗临床试验血流分级(TIMI)与AMI病死率显著相关，TIMI 0/1级(未再通)者死亡率为8.9%，TIMI2/3级者总死亡率为5.7%，较未再通者显著降低(P<0.04)。其中TIMI 2级(不完全再通)者死亡率为7.4%，TIMI 3级(完全再通)者为4.4%(P＝0.08)。在该临床试验中，重组组织型纤溶酶原激活剂rt-PA90分钟冠脉通畅率(TIMI 2和3级)为81%，TIMI 3级为54%，明显高于SK加皮下注射肝素(分别为54%和29%)。
关于长期生存率方面，GUSTO-1研究表明，根据年龄、心梗部位、开始治疗时间所分的各亚组中，t-PA组的1年生存率优于SK组。血流分级与3年死亡率之间也有相关性，其中TIMI 3级组较TIMI 2级和TIMI 0/1级组的死亡率显著降低。在并发症方面，t-PA+静脉肝素组卒中的发生率高于SK+皮下肝素组，为1.46%，其中出血性事件为0.7%，后者分别为1.09%和0.46%。
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TIMI 10B研究比较了不同剂量的TNK-tPA与t-PA的再灌注血流分级，结果表明，TNK 随着剂量增加(30 mg、40 mg和50 mg)，90分钟达到TIMI 2/3级患者的比例也逐渐升高76.8%、79.1%和88.2%， t-PA组为81.7%。60分钟时各组TIMI 2/3级患者的比例基本接近。在ASSENT-2试验中，TNK-tPA溶栓后卒中，脑出血和缺血性事件的发生率与t-PA相比无显著差异，但大出血的发生率和不输血患者的比例却较t-PA有显著优势。
与SK相比，应用t-PA+肝素溶栓后90 min冠脉再通率显著升高(76%和45%)。但24小时后二者并无明显差异(82%和85%)。使用t-PA溶栓后不用肝素而是加用阿司匹林80 mg，结果18h后再通率降至52%。合用肝素时一般先以60 U/Kg静脉应用，t-PA后续以12 U/Kg/h至24～48 h，最大为1000 U/h。
PCI与溶栓治疗的比较
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溶栓达到TIMI 3级的比例约为60%，直接经皮冠脉内介入治疗(PCI)为80%～90%；再梗率为4%，直接PCI<2%；脑出血发生率为1%，后者为0.2%。溶栓可以由内科医师在任何地方进行，而直接PCI只能由经验丰富的小组在导管室进行。
一项荟萃分析比较了溶栓和直接PCI对ST段抬高的AMI患者30天死亡率的影响。结果表明，直接PCI具有显著优势。
在GUSTO Ⅱb试验中，直接PCI的AMI患者治疗30天时不出现多种复合终点(死亡、再梗和致残性卒中)的比例显著高于t-PA组(90.4%对86.4%，P＝0.033)。180天的总生存率也较t-PA组为高(85.9%和83.9%)。
DANAMI-2试验是里程碑式的研究之一。这项研究比较了使用溶栓和直接PCI治疗急性心梗ST段抬高(≥4 mm)12小时内的病人。该研究入选1572例患者，随机分为t-PA溶栓组(100 mg)或直接PCI组又包括转院组(3h以内)和非转院组。该研究由于直接PCI组病人的明显获益而被安全与疗效监测委员会提前中止。结果显示，在30天时死亡、心梗或卒中等主要终点事件在溶栓组为13.7%，而在直接PCI组为8%(P<0.001)。此项试验的其他研究结果表明，直接PCI组延误治疗的病例数多于溶栓组(412例对329例)，主要是由于治疗开始时间的差异。
, 百拇医药
GRACI-2的研究结果表明TNK和PCI合用与直接PCI在TIMI 3级，6h内ST段完全回落，临床复合终点及大出血的发生率等方面没有显著差异。
CAPTIM研究比较的是院前溶栓(急救车)和直接PCI对AMI患者生存率的影响，结果表明主要终点，包括30天死亡率，30天复合事件(致死率、再梗、致残性卒中)的发生率二者没有显著差异。而且发病2h内接受治疗的患者1年死亡率在院前溶栓和直接PCI组分别为2.2%和5.7%(P＝0.057)，≥2h接受治疗者二组1年死亡率分别为5.9%和3.7%(P＝0.47)。
ENACT调查显示了欧洲各国患者选用溶栓或PCI治疗AMI的比例(见图2)。
图2 ENACT 调查欧洲各国患者选用溶栓或PCI治疗AMI的比例(%)
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新型抗血小板药物在AMI中的作用研究
GUSTO Ⅴ试验研究的是血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa单抗abcixmab(阿昔单抗)，对AMI患者30天死亡率的影响。两组患者分别应用r-PA溶栓或r-PA+阿昔单抗。结果30天死亡率并无显著差异(P＝0.45)。大于75岁的老年患者应用阿昔单抗后颅内出血ICH的发生率为2.1%，较单纯r-PA组为高(1.1%)，但没有统计学意义(P＝0.069)。
ASSENT-3研究将急性心梗病人随机分为半量TNK+阿昔单抗组，或足量TNK+依诺肝素或未分级肝素(普通肝素)组，结果阿昔单抗组主要复合终点(30天死亡，院内再缺血，再梗)的发生率最低，为11.1%，其他两组分别为11.4%和15.4%，有显著差异(P＝0.0001)(图3)。主要复合和安全终点事件(30天死亡/院内再缺血，再梗/院内ICH和大出血)的发生率为14.2%，依诺肝素组为13.7%，普通肝素组为17%(P＝0.0062)。这说明阿昔单抗与肝素相比能显著降低AMI复合事件的发生率，但在安全性方面逊于依诺肝素。
图3 ASSENT-3 主要复合终点(30天死亡/院内再缺血/再梗), 百拇医药(前 言有关溶栓治疗是否能够使急性心肌梗死(AMI)患者受益的大规模临床试验在20世纪80年代中期就开始进行。例)
有关溶栓治疗是否能够使急性心肌梗死(AMI)患者受益的大规模临床试验在20世纪80年代中期就开始进行。例如大规模临床试验ISIS-2、GISSI-1、GUSTO-1、DANAMI-2、ASSENT-3等。
临床上针对AMI的理想溶栓药物需要具备以下特点：迅速再灌注；冠脉达到100%TIMI 3级血流；静脉注射应用；特异性针对纤维蛋白；全身出血的并发症发生率低；颅内出血的发生率低；抗纤溶酶原激活剂抑制剂-1PAI-1的作用；再堵塞率低；对血压无影响；无抗原性；价格能够接受(F.v.d.Werf Eur Heart J 1999 201452)。
几种溶栓剂的主要特点比较见表1。
表1 几种溶栓剂的主要特点
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链激酶
尿激酶
t-PA
TNK-tPA
分子量(D)
47,000
54,000
65,000
65,000
纤溶酶原的激活类型
间接
直接
直接
, 百拇医药
直接
纤维蛋白特异性
-
+
+++
++++
血浆半衰期(min)
20
10～15
4～6
20
溶栓速度
++
, 百拇医药
+
+++
++++
全身反应
++++
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-
静脉合用肝素
不可以
可以
可以
可以
, 百拇医药 抗PAI-1作用
无
无
无
有
低血压不良反应
有
无
无
无
过敏反应
有
无
无
, http://www.100md.com
无
注：t-PA为组织型纤溶酶原激活剂
TNK为野生型t-PA
欧洲对于ST段抬高的急性心梗所应用的药物治疗主要包括阿司匹林(96%)，肝素(90%)，硝酸酯类(80%)，β受体阻滞剂(66%)，AEC抑制剂(56%)其他还包括低分子量肝素LMWH34%钙拮抗剂(13%)和GPⅡb/Ⅲa拮抗剂8%(K.A.A. Fox et ak. Eur Heart J 2000 211440-9)。
溶栓治疗
上世纪80年代中期开展的大规模临床试验ISIS-2，所入选的AMI患者共有1700多例，分为安慰剂组，单纯阿司匹林组，单纯链激酶溶栓组和阿司匹林+链激酶组。结果显示，治疗5后，安慰剂组的死亡率为13.2%，阿司匹林组为10.7%，链激酶组为10.4%，而合用组为8.0%。
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GISSI-1研究得出的结果是溶栓越早，效果越好。静脉溶栓死亡率下降最明显的是起病1h内的病人，与安慰剂组比，5周死亡率下降47%，起病后2～3h溶栓死亡率下降23%，4～6h下降17%，7～9h为11%，而10～12h却增加16%。GISSI-1和ISIS-2研究奠定了AMI早期药物干预的基础，只要无禁忌证的病人均应尽快使用阿司匹林，有适应证的病人应尽快静脉溶栓。
一项大规模临床试验GUSTO-1比较了不同溶栓药物对AMI的疗效。共有40000例患者入选，试验设计见图1。
图1 GUSTO-I 研究的试验设计
结果表明，30天死亡率SK+皮下肝素组为7.2%，SK+静脉肝素组为7.4%，t-PA+静脉肝素组为6.3%，t-PA/SK+静脉肝素组为7.0%。溶栓治疗开始的时间与30天死亡率之间有相关性。0～2h接受溶栓治疗的患者在t-PA+静脉肝素组与SK组的30天死亡率分别为4.6%和5.5%；2～4h分别为5.6%和6.5%；4～6h分别为8.7%和9.6%；大于6h分别为8.9%和9.0%。前壁心梗患者比其他部位心梗患者的死亡率高，t-PA+静脉肝素组与SK组无显著差异。年龄>75岁的患者比年龄≤75岁的患者死亡率显著升高，而在t-PA+静脉肝素组与SK组无显著差异。
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造影证实，溶栓治疗后90分钟冠脉造影显示的MI溶栓治疗临床试验血流分级(TIMI)与AMI病死率显著相关，TIMI 0/1级(未再通)者死亡率为8.9%，TIMI2/3级者总死亡率为5.7%，较未再通者显著降低(P<0.04)。其中TIMI 2级(不完全再通)者死亡率为7.4%，TIMI 3级(完全再通)者为4.4%(P＝0.08)。在该临床试验中，重组组织型纤溶酶原激活剂rt-PA90分钟冠脉通畅率(TIMI 2和3级)为81%，TIMI 3级为54%，明显高于SK加皮下注射肝素(分别为54%和29%)。
关于长期生存率方面，GUSTO-1研究表明，根据年龄、心梗部位、开始治疗时间所分的各亚组中，t-PA组的1年生存率优于SK组。血流分级与3年死亡率之间也有相关性，其中TIMI 3级组较TIMI 2级和TIMI 0/1级组的死亡率显著降低。在并发症方面，t-PA+静脉肝素组卒中的发生率高于SK+皮下肝素组，为1.46%，其中出血性事件为0.7%，后者分别为1.09%和0.46%。
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TIMI 10B研究比较了不同剂量的TNK-tPA与t-PA的再灌注血流分级，结果表明，TNK 随着剂量增加(30 mg、40 mg和50 mg)，90分钟达到TIMI 2/3级患者的比例也逐渐升高76.8%、79.1%和88.2%， t-PA组为81.7%。60分钟时各组TIMI 2/3级患者的比例基本接近。在ASSENT-2试验中，TNK-tPA溶栓后卒中，脑出血和缺血性事件的发生率与t-PA相比无显著差异，但大出血的发生率和不输血患者的比例却较t-PA有显著优势。
与SK相比，应用t-PA+肝素溶栓后90 min冠脉再通率显著升高(76%和45%)。但24小时后二者并无明显差异(82%和85%)。使用t-PA溶栓后不用肝素而是加用阿司匹林80 mg，结果18h后再通率降至52%。合用肝素时一般先以60 U/Kg静脉应用，t-PA后续以12 U/Kg/h至24～48 h，最大为1000 U/h。
PCI与溶栓治疗的比较
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溶栓达到TIMI 3级的比例约为60%，直接经皮冠脉内介入治疗(PCI)为80%～90%；再梗率为4%，直接PCI<2%；脑出血发生率为1%，后者为0.2%。溶栓可以由内科医师在任何地方进行，而直接PCI只能由经验丰富的小组在导管室进行。
一项荟萃分析比较了溶栓和直接PCI对ST段抬高的AMI患者30天死亡率的影响。结果表明，直接PCI具有显著优势。
在GUSTO Ⅱb试验中，直接PCI的AMI患者治疗30天时不出现多种复合终点(死亡、再梗和致残性卒中)的比例显著高于t-PA组(90.4%对86.4%，P＝0.033)。180天的总生存率也较t-PA组为高(85.9%和83.9%)。
DANAMI-2试验是里程碑式的研究之一。这项研究比较了使用溶栓和直接PCI治疗急性心梗ST段抬高(≥4 mm)12小时内的病人。该研究入选1572例患者，随机分为t-PA溶栓组(100 mg)或直接PCI组又包括转院组(3h以内)和非转院组。该研究由于直接PCI组病人的明显获益而被安全与疗效监测委员会提前中止。结果显示，在30天时死亡、心梗或卒中等主要终点事件在溶栓组为13.7%，而在直接PCI组为8%(P<0.001)。此项试验的其他研究结果表明，直接PCI组延误治疗的病例数多于溶栓组(412例对329例)，主要是由于治疗开始时间的差异。
, 百拇医药
GRACI-2的研究结果表明TNK和PCI合用与直接PCI在TIMI 3级，6h内ST段完全回落，临床复合终点及大出血的发生率等方面没有显著差异。
CAPTIM研究比较的是院前溶栓(急救车)和直接PCI对AMI患者生存率的影响，结果表明主要终点，包括30天死亡率，30天复合事件(致死率、再梗、致残性卒中)的发生率二者没有显著差异。而且发病2h内接受治疗的患者1年死亡率在院前溶栓和直接PCI组分别为2.2%和5.7%(P＝0.057)，≥2h接受治疗者二组1年死亡率分别为5.9%和3.7%(P＝0.47)。
ENACT调查显示了欧洲各国患者选用溶栓或PCI治疗AMI的比例(见图2)。
图2 ENACT 调查欧洲各国患者选用溶栓或PCI治疗AMI的比例(%)
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新型抗血小板药物在AMI中的作用研究
GUSTO Ⅴ试验研究的是血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa单抗abcixmab(阿昔单抗)，对AMI患者30天死亡率的影响。两组患者分别应用r-PA溶栓或r-PA+阿昔单抗。结果30天死亡率并无显著差异(P＝0.45)。大于75岁的老年患者应用阿昔单抗后颅内出血ICH的发生率为2.1%，较单纯r-PA组为高(1.1%)，但没有统计学意义(P＝0.069)。
ASSENT-3研究将急性心梗病人随机分为半量TNK+阿昔单抗组，或足量TNK+依诺肝素或未分级肝素(普通肝素)组，结果阿昔单抗组主要复合终点(30天死亡，院内再缺血，再梗)的发生率最低，为11.1%，其他两组分别为11.4%和15.4%，有显著差异(P＝0.0001)(图3)。主要复合和安全终点事件(30天死亡/院内再缺血，再梗/院内ICH和大出血)的发生率为14.2%，依诺肝素组为13.7%，普通肝素组为17%(P＝0.0062)。这说明阿昔单抗与肝素相比能显著降低AMI复合事件的发生率，但在安全性方面逊于依诺肝素。
图3 ASSENT-3 主要复合终点(30天死亡/院内再缺血/再梗), 百拇医药(前 言有关溶栓治疗是否能够使急性心肌梗死(AMI)患者受益的大规模临床试验在20世纪80年代中期就开始进行。例)