脓毒症诊断和治疗新策略探讨
尽管临床上针对重症的医护技术在不断改善，但国外脓毒症的发病率仍以每年1.5%～8.0%的速度增加。美国每年有70万人患脓毒症，其中死亡21万人。病死率高达30%～70%。其发病率增高的原因尚不清楚。
目前，该领域的学者们对脓毒症已有以下共识：由于宿主对炎症反应调节失控，脓毒症总是与全身炎症反应综合征(SIRS)相伴存；病情的严重度和病死率总是与抗炎治疗的有效性密切相关。因此，对脓毒症制定较确切的定义及临床诊断标准，对每例病人的病情进行具体分析归类，并制定包括抗炎治疗的详尽处理方案，就显得十分重要。
一、 定义及诊断标准
近一个世纪，脓毒症被定义为宿主对感染的全身反应，强调其与菌血症的存在相关。然而，多至50%的脓毒症病例并无可检测到的菌血症，且急性胰腺炎、创伤等非原发感染性疾病也可引起脓毒症。直至1992年，在美国重症医学学会和美国胸科医师学会主办的国际共识会议上，学者们首次确定了SIRS的概念，并提出脓毒症不必同时存在菌血症。另外，还制定了“重度脓毒症”和“脓毒性休克”的诊断标准，以显示疾病的分级(表1)。表1 脓毒症的临床定义
, 百拇医药
SIRS
体温>38.3℃或<36℃ 心率>90次/min
呼吸频率>20次/min或PaCO2<32 mmHg
白细胞总数>12×109/L，或<4×109/L，或杆状核>0.10
脓毒症
对感染的全身性反应，具有≥2项SIRS的条件(SRIS+感染的证据)
重度脓毒症
脓毒症+器官功能障碍，低灌注，或低血压包括乳酸性酸中毒、少尿，或急
性意识状态改变
脓毒性休克
, 百拇医药
脓毒症诱导的低血压(如收缩压<90 mmHg或较基础值下降>40 mmHg)，
适当补液不能使之回升；同时伴有灌注异常，可出现乳酸性酸中毒、少尿，
或有急性意识状态改变。应用血管加压素后所测血压可不降低
MODS
急性病人出现的器官功能障碍，在无干预的情况下内环境不能保持稳定
PaCO2：动脉血二氧化碳分压；MODS：多器官功能障碍综合征
经过10年的研究和临床验证，2003年发表的包括美国胸科学会(ATS)等多学科的共识报告对SIRS和脓毒症的诊断标准又进行了修订，拓宽了临床症状和实验室检查所见(表2)。同时，也认可1992年制定的有关脓毒症的各项诊断标准。为了对脓毒症作更准确的分级，有关专家提出了新的分级依据(PIRO分级系统 )。这一系统较为全面，基于病人的易感性、感染状况、宿主的全身反应(SIRS、脓毒性休克、特异性标志物如IL-6、蛋白C、TNF等)及器官功能障碍表现进行分级。它不仅包括较多的临床表现，也增加了一些生化指标，更具有客观性。随着人们对脓毒症研究的进展，今后实验室指标可能更多(表3)。表2 脓毒症新诊断标准
, 百拇医药
一般表现
发热或低体温(体温>38.3℃ 或<36℃)
心率>90次/min或>同年龄正常值+2SD 呼吸加快 意识状态改变
明显水肿或液体正平衡>20 mk/kg，超过24h
无糖尿病情况下高血糖(血浆糖水平>120mg/dk或>7.7 mmok/L)
炎症指标
白细胞增高(>12000/μk) 白细胞降低(<4000/μk)
白细胞正常，但不成熟，杆状核>10%
血浆C-反应蛋白水平>正常值+2SD 血浆前降钙素水平>正常值+2SD
, 百拇医药
血液动力学指标
动脉低血压(收缩压<90 mmHg，平均动脉压< 70mmHg，或收缩压下
降>40 mmHg，或<同龄正常值-2SD)
混合静脉血氧饱和度(SvO2)>70%心脏指数>3.5 L/min×M-23
器官功能障碍
动脉血低氧血症(PaO2/FiO2<300)
急性少尿(尿量<0.5 mk/kg/h或45 mmok/L，至少2h)
肌酐升高，>0.5 mg/dk 凝血异常INR>1.5或aPTT>60 secs
, 百拇医药 肠梗阻(肠鸣音消失) 血小板减少(血小板<100000/μk)
血胆红素升高(血浆总胆红素>4 mg/dk或>70 mmok/L
组织灌注
高乳酸血症>1 mmok/ L 毛细血管再充盈降低
PaO2/FiO2：动脉血氧分压/吸氧分数；INR：国际标准化比率；aPTT：活化部分凝血激酶时间
表3
脓毒症分级的PIRO依据系统
项目
现有指标
, 百拇医药
可能新增指标
易感性
基础疾病及其对寿命的影响、
文化及宗教背景、年龄、性别
炎症反应因子的基因多态性(TNF、IL-1、CD14)；病原体与宿主疾病相互作用的不同特点
感染状况
病原体培养及药敏试验、感染控
制状况、因控制感染引发的病变
病原体产物的检测(LPS、甘露聚糖、细菌DNA)，基因转录因子
宿主反应
, 百拇医药
SIRS、其他脓毒症反应、休克、
CRP
炎症激活的非特异性标记物(如前降钙素、IL-6)，宿主免疫受损指标(如HLA-DR)，特异性治疗靶向(蛋白C、TNF、PAF)
器官功能障碍
受损或衰竭器官数、器官受损
评分(MODS、SOFA等)
细胞对损伤反应的动态评价(细胞凋亡、细胞病理性缺氧、细胞应激反应)
LPS：脂多糖， CRP：C-反应蛋白， HLA-DR：人类白细胞抗原-DR， PAF：血小板活化因子， SOFA：脓毒症相关器官衰竭评估
, 百拇医药
二、 脓毒症治疗的新策略探讨
由于过度炎症反应是脓毒症的重要特征，多年来，治疗策略一直针对促炎因子。人们曾试用抗内毒素抗体、抗TNF-α抗体、IL-1受体拮抗剂、磷脂酶A2拮抗剂、PAF拮抗剂、抗氧化剂、凝血酶抑制剂、皮质激素、γ-干扰素、粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)等治疗，在实验动物中取得良好效果，但在病人中未能提高治愈率及生存率。这使人对抗炎症因子治疗进行质疑。然而，近几年来，一些新的治疗策略对改善脓毒症(特别是重症脓毒症和脓毒性休克)的预后点燃了希望，部分临床研究也具有良好的前景。
㈠ 活化蛋白C(APC)
蛋白C存在于人类血浆中。当凝血酶与内皮细胞表面的血栓调节素结合后，即可激活APC。APC在辅因子蛋白S并存的条件下，可抑制凝血因子Ⅴa和Ⅷa的功能，因而具有明显的抗凝作用。同时，APC也是一个强有力的抗炎分子，可抑制单核细胞产生促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6等，减少中性粒细胞与内皮细胞的黏附，增强纤维蛋白的溶解活性。
, 百拇医药
有研究表明，APC还具有细胞信号传导和保护性基因转录作用如对细胞有保护作用的单核细胞趋化蛋白(MCP)-1基因。脓毒症病人蛋白C及蛋白S大量消耗，其血浆含量显著降低，内皮细胞血栓调节素表达也显著下调，致使APC生成减少。减少的程度与病人的不良转归密切相关。
2001年美国FDA批准重组APC用于重度脓毒症的治疗。国际多中心的随机临床试验表明，Drotrecogin akfa可使死亡的相对危险降低19.4%和绝对危险降低6.1%(第28天Drotrecogin akfa组病死率为24.7%，而安慰剂组为30.8%)。用药后病人的血浆D-二聚体和IL-6水平降低，提示凝血活性和促炎因子生成受抑。但进一步的分析显示，死亡危险大的重症病人(APACHEⅡ病情评分≥25者)病死率降低(13%)有显著意义。无论如何，Drotrecogin akfa是美国被批准临床应用于治疗重症脓毒症的第一个抗炎药物。
目前正进行大规模的早期重症脓毒症治疗试验(ADDRESS试验)，包括11000例仅有一个器官功能障碍且死亡危险小的病人，主要观察APC的疗效和不良反应。希望这一试验能带来令人鼓舞的结果。Drotrecogin akfa可引起严重的出血并发症(包括颅内出血)，特别是与肝素并用时。因此，用药方法和技巧也需深入研究。
, http://www.100md.com
㈡ 新的治疗靶向
⒈高迁移性B1组蛋白(HMGB1)： 是一种核结合蛋白，在DNA重组、修复、复制和基因转录中起作用 。HMGB1也是巨噬细胞分泌的一种介质。在炎症刺激下(如LPS作用下)生成量显著增高。它可促使核因子(NF)-κB及有丝分裂素活化蛋白激酶(MAPK)激活，刺激人类单核细胞产生TNF-α、IL -1、IL-6及巨噬细胞炎症蛋白，激活吞噬细胞，诱导多种黏附分子(VCAM-1、ICAM-1)、MCP-1和组织纤溶酶原激活剂的表达，故也参与凝血的调节。另外，HMGB1可增高肠道细胞的通透性，导致肠道菌群迁移。因此，HMGB1可视为一种作用广泛的晚期促炎因子。在小鼠脓毒症模型中，乙基丙酮酸可抑制体内HMGB1的生成，提高病鼠的存活率。即使在起病24小时后给药，也可见明显效果。脓毒症病人血浆HMGB1也升高，提示其可能成为重要的治疗靶向。HMGB1拮抗剂也在研发之中。
⒉巨噬细胞移动抑制因子(MIF)： MIF可由T淋巴细胞、巨噬细胞、垂体腺细胞、嗜酸性粒细胞、肾及肺上皮细胞等产生。皮质激素为MIF的强诱导剂。MIF能诱导巨噬细胞等产生多种促炎因子并抑制皮质激素的抗炎作用。脓毒症及急性呼吸窘迫综合征病人血浆MIF增高，其增高程度与不良预后显著相关。阻滞MIF或敲除其基因可显著改善小鼠脓毒性休克模型的存活率。不论是革兰阴性菌或阳性菌内毒素诱导的脓毒症，MIF抗体对动物均具有保护作用。有学者认为，MIF是人类脓毒症治疗的一个潜在靶向。
, 百拇医药
⒊补体碎片C5a及其受体C5aR： 感染早期各补体系统即在细菌表面被激活。可激活补体的物质有细菌表面的甘露糖、LPS、C-反应蛋白及免疫复合物等。激活的补体聚集于C3水平并裂解为C3a、C5a及终末膜攻击复合物(C5a-9)。C5a-9能在侵入微生物及宿主细胞膜上打孔，导致细胞溶解死亡。过敏毒素C5a在脓毒症时具有多方面的促炎效应：①强力趋化作用；②诱导吞噬细胞(主要是中性粒细胞)释放蛋白酶及超氧阴离子；③扩张微血管及增加血管通透性；④诱导胸腺细胞凋亡；⑤促进凝血等。脓毒症早期C5a的过度生成引起失控的炎症反应，最终导致组织损伤和器官衰竭。同时，C5a还可减弱中性粒细胞的免疫吞噬作用。C5a明显升高的脓毒症患者病死率及器官衰竭率均较高。用C5a多克隆抗体及小分子抑制剂，阻滞C5a的生成，可显著降低鼠类和猴脓毒症模型的死亡率。以C5aR抗体阻滞C5aR也有同样效应。临床上用C5a阻滞抗体治疗心肌缺血再灌流也获得成功。因此，以C5a及C5aR为靶向治疗脓毒症，前景看好。
作者简介
崔德健，解放军304医院专家组成员、主任医师、呼吸内科教授、博士研究生导师。崔教授毕业于原苏联哈尔科夫医学院，医学博士。曾任解放军总医院呼吸科主任及解放军304医院呼吸科主任。现为《中华内科杂志》、《中华结核和呼吸杂志》、《美国医学会杂志》中文版、《解放军医学杂志》等7本杂志的编委。因支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸系感染、呼吸衰竭等研究等共获军队科技进步二等奖4项，三等奖7项，军队医疗成果三等奖3项。发表医学论文120余篇，参加编写医学专著10余部。, http://www.100md.com(解放军304医院
崔德健
尽管临床上针对重症的医护技术在不断改善，但国外脓毒症的发病率仍以每年1)
目前，该领域的学者们对脓毒症已有以下共识：由于宿主对炎症反应调节失控，脓毒症总是与全身炎症反应综合征(SIRS)相伴存；病情的严重度和病死率总是与抗炎治疗的有效性密切相关。因此，对脓毒症制定较确切的定义及临床诊断标准，对每例病人的病情进行具体分析归类，并制定包括抗炎治疗的详尽处理方案，就显得十分重要。
一、 定义及诊断标准
近一个世纪，脓毒症被定义为宿主对感染的全身反应，强调其与菌血症的存在相关。然而，多至50%的脓毒症病例并无可检测到的菌血症，且急性胰腺炎、创伤等非原发感染性疾病也可引起脓毒症。直至1992年，在美国重症医学学会和美国胸科医师学会主办的国际共识会议上，学者们首次确定了SIRS的概念，并提出脓毒症不必同时存在菌血症。另外，还制定了“重度脓毒症”和“脓毒性休克”的诊断标准，以显示疾病的分级(表1)。表1 脓毒症的临床定义
, 百拇医药
SIRS
体温>38.3℃或<36℃ 心率>90次/min
呼吸频率>20次/min或PaCO2<32 mmHg
白细胞总数>12×109/L，或<4×109/L，或杆状核>0.10
脓毒症
对感染的全身性反应，具有≥2项SIRS的条件(SRIS+感染的证据)
重度脓毒症
脓毒症+器官功能障碍，低灌注，或低血压包括乳酸性酸中毒、少尿，或急
性意识状态改变
脓毒性休克
, 百拇医药
脓毒症诱导的低血压(如收缩压<90 mmHg或较基础值下降>40 mmHg)，
适当补液不能使之回升；同时伴有灌注异常，可出现乳酸性酸中毒、少尿，
或有急性意识状态改变。应用血管加压素后所测血压可不降低
MODS
急性病人出现的器官功能障碍，在无干预的情况下内环境不能保持稳定
PaCO2：动脉血二氧化碳分压；MODS：多器官功能障碍综合征
经过10年的研究和临床验证，2003年发表的包括美国胸科学会(ATS)等多学科的共识报告对SIRS和脓毒症的诊断标准又进行了修订，拓宽了临床症状和实验室检查所见(表2)。同时，也认可1992年制定的有关脓毒症的各项诊断标准。为了对脓毒症作更准确的分级，有关专家提出了新的分级依据(PIRO分级系统 )。这一系统较为全面，基于病人的易感性、感染状况、宿主的全身反应(SIRS、脓毒性休克、特异性标志物如IL-6、蛋白C、TNF等)及器官功能障碍表现进行分级。它不仅包括较多的临床表现，也增加了一些生化指标，更具有客观性。随着人们对脓毒症研究的进展，今后实验室指标可能更多(表3)。表2 脓毒症新诊断标准
, 百拇医药
一般表现
发热或低体温(体温>38.3℃ 或<36℃)
心率>90次/min或>同年龄正常值+2SD 呼吸加快 意识状态改变
明显水肿或液体正平衡>20 mk/kg，超过24h
无糖尿病情况下高血糖(血浆糖水平>120mg/dk或>7.7 mmok/L)
炎症指标
白细胞增高(>12000/μk) 白细胞降低(<4000/μk)
白细胞正常，但不成熟，杆状核>10%
血浆C-反应蛋白水平>正常值+2SD 血浆前降钙素水平>正常值+2SD
, 百拇医药
血液动力学指标
动脉低血压(收缩压<90 mmHg，平均动脉压< 70mmHg，或收缩压下
降>40 mmHg，或<同龄正常值-2SD)
混合静脉血氧饱和度(SvO2)>70%心脏指数>3.5 L/min×M-23
器官功能障碍
动脉血低氧血症(PaO2/FiO2<300)
急性少尿(尿量<0.5 mk/kg/h或45 mmok/L，至少2h)
肌酐升高，>0.5 mg/dk 凝血异常INR>1.5或aPTT>60 secs
, 百拇医药 肠梗阻(肠鸣音消失) 血小板减少(血小板<100000/μk)
血胆红素升高(血浆总胆红素>4 mg/dk或>70 mmok/L
组织灌注
高乳酸血症>1 mmok/ L 毛细血管再充盈降低
PaO2/FiO2：动脉血氧分压/吸氧分数；INR：国际标准化比率；aPTT：活化部分凝血激酶时间
表3
脓毒症分级的PIRO依据系统
项目
现有指标
, 百拇医药
可能新增指标
易感性
基础疾病及其对寿命的影响、
文化及宗教背景、年龄、性别
炎症反应因子的基因多态性(TNF、IL-1、CD14)；病原体与宿主疾病相互作用的不同特点
感染状况
病原体培养及药敏试验、感染控
制状况、因控制感染引发的病变
病原体产物的检测(LPS、甘露聚糖、细菌DNA)，基因转录因子
宿主反应
, 百拇医药
SIRS、其他脓毒症反应、休克、
CRP
炎症激活的非特异性标记物(如前降钙素、IL-6)，宿主免疫受损指标(如HLA-DR)，特异性治疗靶向(蛋白C、TNF、PAF)
器官功能障碍
受损或衰竭器官数、器官受损
评分(MODS、SOFA等)
细胞对损伤反应的动态评价(细胞凋亡、细胞病理性缺氧、细胞应激反应)
LPS：脂多糖， CRP：C-反应蛋白， HLA-DR：人类白细胞抗原-DR， PAF：血小板活化因子， SOFA：脓毒症相关器官衰竭评估
, 百拇医药
二、 脓毒症治疗的新策略探讨
由于过度炎症反应是脓毒症的重要特征，多年来，治疗策略一直针对促炎因子。人们曾试用抗内毒素抗体、抗TNF-α抗体、IL-1受体拮抗剂、磷脂酶A2拮抗剂、PAF拮抗剂、抗氧化剂、凝血酶抑制剂、皮质激素、γ-干扰素、粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)等治疗，在实验动物中取得良好效果，但在病人中未能提高治愈率及生存率。这使人对抗炎症因子治疗进行质疑。然而，近几年来，一些新的治疗策略对改善脓毒症(特别是重症脓毒症和脓毒性休克)的预后点燃了希望，部分临床研究也具有良好的前景。
㈠ 活化蛋白C(APC)
蛋白C存在于人类血浆中。当凝血酶与内皮细胞表面的血栓调节素结合后，即可激活APC。APC在辅因子蛋白S并存的条件下，可抑制凝血因子Ⅴa和Ⅷa的功能，因而具有明显的抗凝作用。同时，APC也是一个强有力的抗炎分子，可抑制单核细胞产生促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6等，减少中性粒细胞与内皮细胞的黏附，增强纤维蛋白的溶解活性。
, 百拇医药
有研究表明，APC还具有细胞信号传导和保护性基因转录作用如对细胞有保护作用的单核细胞趋化蛋白(MCP)-1基因。脓毒症病人蛋白C及蛋白S大量消耗，其血浆含量显著降低，内皮细胞血栓调节素表达也显著下调，致使APC生成减少。减少的程度与病人的不良转归密切相关。
2001年美国FDA批准重组APC用于重度脓毒症的治疗。国际多中心的随机临床试验表明，Drotrecogin akfa可使死亡的相对危险降低19.4%和绝对危险降低6.1%(第28天Drotrecogin akfa组病死率为24.7%，而安慰剂组为30.8%)。用药后病人的血浆D-二聚体和IL-6水平降低，提示凝血活性和促炎因子生成受抑。但进一步的分析显示，死亡危险大的重症病人(APACHEⅡ病情评分≥25者)病死率降低(13%)有显著意义。无论如何，Drotrecogin akfa是美国被批准临床应用于治疗重症脓毒症的第一个抗炎药物。
目前正进行大规模的早期重症脓毒症治疗试验(ADDRESS试验)，包括11000例仅有一个器官功能障碍且死亡危险小的病人，主要观察APC的疗效和不良反应。希望这一试验能带来令人鼓舞的结果。Drotrecogin akfa可引起严重的出血并发症(包括颅内出血)，特别是与肝素并用时。因此，用药方法和技巧也需深入研究。
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㈡ 新的治疗靶向
⒈高迁移性B1组蛋白(HMGB1)： 是一种核结合蛋白，在DNA重组、修复、复制和基因转录中起作用 。HMGB1也是巨噬细胞分泌的一种介质。在炎症刺激下(如LPS作用下)生成量显著增高。它可促使核因子(NF)-κB及有丝分裂素活化蛋白激酶(MAPK)激活，刺激人类单核细胞产生TNF-α、IL -1、IL-6及巨噬细胞炎症蛋白，激活吞噬细胞，诱导多种黏附分子(VCAM-1、ICAM-1)、MCP-1和组织纤溶酶原激活剂的表达，故也参与凝血的调节。另外，HMGB1可增高肠道细胞的通透性，导致肠道菌群迁移。因此，HMGB1可视为一种作用广泛的晚期促炎因子。在小鼠脓毒症模型中，乙基丙酮酸可抑制体内HMGB1的生成，提高病鼠的存活率。即使在起病24小时后给药，也可见明显效果。脓毒症病人血浆HMGB1也升高，提示其可能成为重要的治疗靶向。HMGB1拮抗剂也在研发之中。
⒉巨噬细胞移动抑制因子(MIF)： MIF可由T淋巴细胞、巨噬细胞、垂体腺细胞、嗜酸性粒细胞、肾及肺上皮细胞等产生。皮质激素为MIF的强诱导剂。MIF能诱导巨噬细胞等产生多种促炎因子并抑制皮质激素的抗炎作用。脓毒症及急性呼吸窘迫综合征病人血浆MIF增高，其增高程度与不良预后显著相关。阻滞MIF或敲除其基因可显著改善小鼠脓毒性休克模型的存活率。不论是革兰阴性菌或阳性菌内毒素诱导的脓毒症，MIF抗体对动物均具有保护作用。有学者认为，MIF是人类脓毒症治疗的一个潜在靶向。
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⒊补体碎片C5a及其受体C5aR： 感染早期各补体系统即在细菌表面被激活。可激活补体的物质有细菌表面的甘露糖、LPS、C-反应蛋白及免疫复合物等。激活的补体聚集于C3水平并裂解为C3a、C5a及终末膜攻击复合物(C5a-9)。C5a-9能在侵入微生物及宿主细胞膜上打孔，导致细胞溶解死亡。过敏毒素C5a在脓毒症时具有多方面的促炎效应：①强力趋化作用；②诱导吞噬细胞(主要是中性粒细胞)释放蛋白酶及超氧阴离子；③扩张微血管及增加血管通透性；④诱导胸腺细胞凋亡；⑤促进凝血等。脓毒症早期C5a的过度生成引起失控的炎症反应，最终导致组织损伤和器官衰竭。同时，C5a还可减弱中性粒细胞的免疫吞噬作用。C5a明显升高的脓毒症患者病死率及器官衰竭率均较高。用C5a多克隆抗体及小分子抑制剂，阻滞C5a的生成，可显著降低鼠类和猴脓毒症模型的死亡率。以C5aR抗体阻滞C5aR也有同样效应。临床上用C5a阻滞抗体治疗心肌缺血再灌流也获得成功。因此，以C5a及C5aR为靶向治疗脓毒症，前景看好。
作者简介
崔德健，解放军304医院专家组成员、主任医师、呼吸内科教授、博士研究生导师。崔教授毕业于原苏联哈尔科夫医学院，医学博士。曾任解放军总医院呼吸科主任及解放军304医院呼吸科主任。现为《中华内科杂志》、《中华结核和呼吸杂志》、《美国医学会杂志》中文版、《解放军医学杂志》等7本杂志的编委。因支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸系感染、呼吸衰竭等研究等共获军队科技进步二等奖4项，三等奖7项，军队医疗成果三等奖3项。发表医学论文120余篇，参加编写医学专著10余部。, http://www.100md.com(解放军304医院
崔德健
尽管临床上针对重症的医护技术在不断改善，但国外脓毒症的发病率仍以每年1)