药物不良反应因果关系判断
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药学之窗
药物不良反应因果关系判断
药物不良反应因果关系评价是药物不良反应监察中最关键和最困难的问题，至今仍无统一的国际性的评价标准，大体上可分微观评价和宏观评价。所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。
因果关系评定(A4-1-1) 从医学角度讲，因果评定是各种诊断方法的运用。即对该病人的问题由该药引起的可能性有多大？的医学回答。注意因果关系评定与因果关系的流行病学方法的区别：流行病学涉及的是人群，而因果关系评定主要是个例报告。另外， 流行病学着重的是联系的特异性和联系的程度，而在因果关系评定中，根据有无其他诱发因素来推断特异性，而联系的强度主要由去激发(A4-1-2-1-1)(dechallenge)与再激发(rechallenge)的结果得出。
因果关系评定中最重要的因素(A4-1-2)
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药物不良事件个例报告的因果关系评定与5个方面的资料特别有关。
相关的联系(A4-1-2-1) 是预期的不良反应吗？(A4-1-2-2) 特殊的临床或病理症状(A4-1-2-3) 已排除了其他原因？(A4-1-2-4) 病人的特点(A4-1-2-5)
(A4-1-2-1)
药物暴露的时间(A4-1-2-1-1) 部位(A4-1-2-1-2) 再暴露(A4-1-2-1-3) 剂量(A4-1-2-1-4)
(A4-1-2-1-1)
药物暴露的时间相关
不良事件是否真的在用药后出现，停药后药物不良事件是否消失。后者即称为去激发(dechallenge)实验。 当撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减轻，即为去激发阳性。不可逆转的不良反应很少，但组织损伤比功能性疾患恢复的时间更长。
, 百拇医药
(A4-1-2-1-2)部位
假如药物不良事件发生在皮肤，且药物又是局部治疗，相关性就好。同样，注射部位的疼痛可能与注射的药物有关，而不大会是全身作用的结果。
(A4-1-2-1-3) 再暴露(reexposure)
再暴露，即通常指的再激发(rechallenge)，某一不良反应发生后，为确证而再次使用该药，看该不良反应是否再发生。再暴露既可能是偶然的，也可能是有意进行的。当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发实验，尤其在认为药物为病人所必需时；如可能造成不可逆转的损害，就不能进行该项实验。
当重新应用同样剂量的该药时，应特别注意不良事件是否会全部再现并以同样的程度，尤其是一些客观指标的全部再现？如果重新用药后不良事件只是部分再现，再激发就不能认为是阳性，而仅是提示。当然也不能称阴性，因为不能说再现不良事件已完全失败。而且注意：
, 百拇医药
──再暴露必须给同样的剂量，并有足够的疗程。只有在药物不良事件明显已提早再现的情况下，疗程才能比以前缩短。再暴露之前的中断用药时间必须足以使药物完全消除，必须长于药物不良事件完全消散所需的时间。
──当不良事件纯粹是主观感觉时，再激发一般是无用的，且还可能误导，除非能进行双盲和安慰剂对照。
(A4-1-2-1-4) 剂量
除了考虑使用的总剂量(或疗程)，也应考虑每次使用的剂量：
有些病人也许会依自己的感觉修改剂量，因此弄清病人使用的实际剂量至关重要。必要时可抽取病人血样测定血药浓度。
(A4-1-2-2) 是预期的不良反应吗？
──症状能否为药物的药理作用解释；
, 百拇医药
──是否有其他方面的数据支持这种联系，如以往的病例或是类似药物曾出现相似的问题。
如果事件是已知的或是预期的药物反应，药物是不良事件的原因的机会就大：在这种情况下，药物不良事件纯粹就是不良反应。
(A4-1-2-3) 特殊的临床或病理症状
有些药物相关事件具有特殊的症状，如心得宁引起的眼-粘膜-皮肤综合征，美西麦角引起的腹膜后纤维化等。这些症状在日常的医疗中很少发生，且强烈表明是外界因素的作用，病例的这种特点，提示药物可能在起作用。
(A4-1-2-4) 已排除了其他原因？
(1)关于其他药物，病人有时会遗忘应用过的药物，尤其是家庭备用的，如一般的止痛药、 非处方药、妇女的口服避孕药等，中草药、茶制品也应注意。
, 百拇医药
(2)关于疾病的自然进程，不能只考虑到药物正在治疗的疾病，还应考虑到其他的原先就有的，以及并发的疾病。不管用药情况怎样，疾病总有其自然变化，有时日常生活中没有明显的药物治疗或其他的因素，也会有轻微的不良反应。
(A4-1-2-5) 病人的特点
有些习惯、经历、家族史，甚至可能是生活方式的信息，也可能有助于解释药物不良事件的发生。诸如饮酒、用药，既往过敏史，既往疾病史等都可能有特殊的相关性；同时尚应了解病人以往用该药有否出现同样的反应。
因果关系评定的方法(A4-1-3)
总体判断(A4-1-3-1) 标准化评价(A4-1-3-2)
(A4-1-3-1)总体判断也即凭老经验作出判断药物引起不良事件的可能性大小。其过程大致概括为：评估者试图考虑到所有引起药物不良反应的因素，在脑海中把这些因素排列起来，根据相对重要性大小进行权衡，最后得出有关药物引起该事件可能性大小的结论。一般，专家的总体判断结果较为可信。在药物不良反应监察的初期阶段，即六十年代初至七十年代是药物不良反应判断的唯一方法。
, 百拇医药
优点：
· 判断过程简单
· 易于进行
缺点：
· 重现性差，不同的观察者之间，甚至同一观察者在不同的时间所得出的结论可能不一致；
· 判断过程无法解释；
· 正确性与判断者的专业水平和经验而定；
· 衡量标准不一致(同一事件，有人评为可能，有人评为很可能)。
(A4-1-3-2)标准化评价(Standardized Assessment)
是利用影响药物与不良事件之间因素，设置相应的问题，根据对问题的不同回答计以不同的分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换，评出不良事件与药物的相关程度：肯定、很可能、可能、可疑等4个等级。七十年代中期和八十年代后期成为药物不良反应因果评价方法的主流，目前仍在继续使用。
, 百拇医药
标准化评价通常包括的问题
· 药物不良事件与用药的时间关系；
· 有否引起药物不良事件的其他因素；
· 有否类似反应的报道；
· 撤药反应；
· 激发反应
优点：
· 判断过程清晰可见；
· 结论的重现性和正确性较总体判断提高
缺点：
· 对各问题的回答仍需临床经验和主观判断；
, 百拇医药
· 不能用于不可逆转反应的评价；
· 运用时相对不便(需特定的表格或问卷)
目前尚无能为各方广泛接受的国际性因果评定的共同标准，已知的20多种方法可分为以下3类。
将药物不良事件分类为各种等级的规则系统(A4-1-3-2A)因果等级计分的规则系统(A4-1-3-2B).贝叶斯概率法(A4-1-3-2C)
(A4-1-3-2A)将药物不良事件分类为各种等级的规则系统
有下述等级，1)肯定或确实有关；2)很可能有关；3)可能有关；4)很可能无关；5)肯定无关等。此外，对需要更多的数据才能作评定的药物不良事件，还需有一个不能区分的或是条件的等级。每种药物不良事件等级的划分都是通过树型分析方法来进行的。已发表的有Irey，Karsh和Lasagna，以及J. Jones研制的FDA方法。(A4-1-3-2A-1)
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(A4-1-3-2A-1)
FDA药物不良反应评判方法要求回答4个基本问题，即：
(1)事件发生的时间顺序是否合理？
(2)停药后病人是否有改善？
(3)再激发，事件是否重现？
(4)事件是否能被病人临床状况的特点解释？
事件是否与药物应用有合理的时间关系？ 否 → 因果关系考虑是非直接的
↓是
是否进行药物的去激发？ 否 → 因果关系考虑可能
↓是
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去激发后事件是否减轻？ 否 → 因果关系考虑可能
↓是 ↓是
是否进行再激发？ 否 → 事件是否能由当前的临床状况引起？ 否 → 因果关系考虑可能
↓是
再激发后，反应或事件是否再现？ 否 → 因果关系考虑可能
↓是
因果关系考虑为高度很可能
药物与事件之间因果关系判断FDA规则(树型分析法)
该法不适合评定不可逆转的药物反应，因为去激发总是阴性，也不可能进行再激发。
, 百拇医药 (A4-1-3-2B)
因果等级计分的规则系统
即以分数作为评价药物与事件因果相关的程度。该法对一系列与上述树型分析法中相似的问题进行回答，根据不同的回答予以不同分值，再进而划分因果等级。也即标准化评价。
已发表的有：Kramer等的方法，Naranjo方法(A4-1-3-2B-1)
，Venulet等的方法，法国官方药物警戒机构采用的方法，以及我国卫生部推荐的方法(A4-1-3-2B-2)
(A4-1-3-2B-1)
Naranjo的APS评分法
Naranjo的APS评分法
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(Adverse drug reaction Probability Scale) Naranjo， 1981
是 否 不知道
1. 以前有类似的报道吗？ +1 0 0
2. 不良事件是在应用可疑药物之后出现的吗？ +2 -1 0
3. 当撤药后或应用特定的对抗药后不良反应有所 好转吗？ +1 0 0
4. 当再次用药后，不良反应又出现吗？ +2 -1 0
5. 有其他非药物因素可引起该不良反应吗？ -1 +2 0
6. 使用安慰剂后，不良反应再次出现吗？ -1 +1 0
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7. 药物血(或其他体液)浓度达到中毒浓度了吗？ +1 0 0
8. 增加(或减少)药物剂量，不良反应加重(或减 轻)吗？ +1 0 0
9. 病人以前暴露于该药或同类药有类似的反应 吗？ +1 0 0
10. 该不良事件可被其他客观证据证明吗？ +1 0 0
总分
判断标准：总分 >9 肯定；5-8 很可能；4-7 可能；<4可疑
(A4-1-3-2B-2)
我国卫生部推荐的方法
我国卫生部药物不良反应中心推荐的评分法
, 百拇医药
我国卫生部药物不良反应中心推荐的评分法
(1994年版)
根据对以下5个问题的回答：
1. 开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系；
2. 所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型；
3. 所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用，病人的临床状态或其他疗法的影响来解释；
4. 停药或减量后，反应是否减轻或消失；
5. 再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应；
判定药物与药物不良反应的关系：
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1 2 3 4 5
肯定 + + - + +
很可能 + + - + ？
可能 + + ± ± ？
怀疑 + - ± ± ？
不可能 - - + - -
说明：
+表示肯定； -表示否定；
±表示难以肯定或否定； ？表示情况不明
(A4-1-3-2C)
贝叶斯概率法
, 百拇医药
贝叶斯概率法(Bayesian Approach)
由明尼苏达大学理论统计学家David Lane于1982年首先提出，是一种以不确定逻辑和贝叶斯概率理论为基础的药物不良反应因果关系评价方法，这种方法把药物不良反应因果关系评价从定性评价阶段带入定量评价阶段。在那以后，多伦多的Nanranjo与魁北克的Hutchinson对该方法的发展也作了特殊的贡献。目前开发的贝叶斯药物不良反应辅助诊断系统(Bayesian Adverse Reaction Diagnostic Instrument，BARDI)主要由计算机完成概率计算。
(A4-2) 药物不良反应宏观评价
药物不良反应的宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。提出不良事件与药物相关的假设的方法有：
差异法(A4-2-1) 协同法(A4-2-2) 共变法(A4-2-3) 类比洁(A4-2-4) 排除法(A4-2-5)
, 百拇医药
(A4-2-1)差异法
由于临床的复杂性，采用个案药物不良反应的因果关系判断方法所确定的药物与某不良反应之间对应的因果关系，有时仅仅反映了该病例本身，具有特殊性，一般不能推广到其他病人。如果这种病例报道多了，通常，从中可形成药物与某不良反应之间的因果假设，但仍不能肯定，有待通过严密的流行病学设计，调查研究，对假说进行验证或驳斥。即使统计学检验有意义，在下肯定结论时仍应谨慎，尚应符合流行病学的因果判断原则(A4-2-6)
联系的强度(A4-2-7)剂量效应关系(A4-2-8)联系的一致性(A4-2-9)联系的特异性(A4-2-10)联系的时间性(A4-2-11)联系的合理性(A4-2-12)
(A4-2-1)差异法
差异法也称求异法，就是从相同中寻找不同的因素，这种不同的因素就有可能是引起医学事件的原因。例如有一人群患有心律失常，当应用传统的抗心律失常药物无效时，停药后又改用胺碘酮，结果有部分患者不仅原有的心律失常未得到控制，却又发生了扭转性室速。同属一组人群，在使用胺碘酮前和后可找出的不同因素正是胺碘酮，因此，可以假设胺碘酮会引起扭转性室速。据此，便可再作进一步的分析性研究。又如尼姑极少发生宫颈癌，她们与普通妇女的差异在于性生活，所以怀疑性生活紊乱是否与宫颈癌有关。
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(A4-2-2)协同法
协同法也称求同法。如果在不同的时间、不同的空间或不同人口统计学的人群中的某些人出现了同一种医学事件，就可以采用这一方法提出假设。如某地春节期间发生百余名症状相同的不明疾病，经调查发现病人均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的羊肉有旋毛虫寄生。
(A4-2-3)共变法
共变法又称相偕变异法。如果某种医学事件的发生频率随着某种客观因素的数量变动成正比地相应变动，那么，这种数量变动的客观因素就可能是引起医学事件的原因。轰动全世界的反应停事件就是通过这一方法提出假设的，研究者们巧妙地将相关年代反应停的市场销售信息与医学事件联系起来，绘出一个销售总量与病例数的时间分布曲线图。从两条曲线的平行起落关系说明了短肢畸形与反应停的紧密关系，于是很有把握地提出了假设。这种把药物市场信息引入药物流行病学研究的方法，正在被越来越多的人们所采用。
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(A4-2-4)类比法洁
类比法又称类推法。这种方法是把原因不明的医学事件和另一已十分清楚的客观因素进行比较，如有相似之处，说明这种客观因素可能就是引起医学事件的原因。例如瑞氏综合征(Reye's syndrome)，虽然从几项病例研究中，能了解到服用阿司匹林的儿童中有一部分(报道的比例不等)有该综合征的表现，但以此提出假设，其理由是不够充分的，后来有人发现水杨酸中毒的临床和组织学改变很类似该综合征，于是通过逻辑推理提出了假设。
(A4-2-5)排除法
排除法也是一种逻辑推理方法。这种方法是在许多条件相同的人群中采取排除方法，对已知不可能引起某种医学事件的因素逐一排除，最后保留下来而没有任何排除依据的某一因素可能就是引起医学事件的原因。例如1972年在湖北某农村地区有些夫妇不生孩子，经对这一人群进行调查，把生理性不育或曾作节育术和服用避孕药的夫妇除外，发现余下的不育夫妇并未服用过影响生育的任何药物，唯独值得注意的是，这些夫妇有吃生棉油的现在史。后经研究证实生棉油中的棉酚有杀灭精子的作用并影响男、女双方生殖系统的正常发育。
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流行病学的因果判断原则(A4-2-6)
任何因果关系必有其内在联系，而内在联系是靠一些相关因素连结起来的。因此，在判定因果关系时一定要以这些相关因素作依据，也就是说，首先要考虑假设的因与实际上的果之间是否存在着相关性
联系的强度(A4-2-7)
评估因果联系的强度，可以通过相对危险度(RR)和比值比(OR)来表达，RR是药物暴露组药物不良反应的危险度(发生率)除以非暴露组药物不良反应的危险度(发生率)。联系的强度越大，形成因果关系的可能性也越大。如因选择性偏倚而不能计算出测定RR所必须的频率或出现无相关的假象时，为了测定RR的估计值，可以应用OR。当暴露组病人的药物不良反应的出现率逐渐下降到罕见水平时，OR就越来越接近RR，大于1的值表示与药物暴露有关的危险度上升，小于1则表示下降。
剂量效应关系(A4-2-8)
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剂量增加的意义并非仅指投与病人用药量的实际增加，而是以3个途径表达出来的：①投与了增大的药量；②个体存在较大的生物利用度；③用药时间持续延长。以上任何一种或一种以上的途径都代表着加大了的用药剂量。当我们在加大可疑药物剂量的同时，其危险度也随之上升，就可以说这种现象具有剂量效应关系。如果能以剂量效应曲线显示出效应随剂量增加而加大的生物学阶梯图象，就说明可能存在因果联系。确定实际的暴露剂量既不能唯一依据数据库的记录，也不能仅凭病历记载和处方检索，因为病人的依从性不佳很可能造成剂量增加的假象。除非有客观证据能说明病人确实摄取了处方的加大剂量，否则，剂量效应关系是难以成立的。但当尚未肯定剂量效应关系时，并不一定就能排除可能存在的因果关系，因为量效关系并不是因果关系的唯一依据。
联系的一致性(A4-2-9)
如果不同的研究者、不同的研究方法、或在不同的人群中对某一药物引起某医学事件所进行的研究均能获得类似的结果，就会增加这种联系的可靠性程度。这种在联系上的一致性就是因果联系的可重复性；当一研究结果不具有可重复性时，其结果可能就属于假阳性。
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当某一可疑药物导致某种医学事件的因果联系被不同的研究者评估时，由于各个研究者所征集到的病例数太少，可能造成研究结果互不一致，或者把握度(检验效能)不足以证实是否存在因果联系。此时，如能利用meta-ana1ysis方法进行分析，往往可获得符合客观情况的结果。
联系的特异性(A4-2-10)
所谓联系的特异性指的是某种药物只会引起某种医学事件，而别的药物则不然。例如反应停致短肢畸形，氯碘羟喹致SMON，乙萘胺致膀胱癌等都是典型的例子。
有因必有果，有果必有因，当病例符合时，可加强事件原因推断的说服力，但当不存在联系的特异性时也不可就因此而排除因果联系。因为此种特异性不可能使每一例药物暴露者都因应用某一特定药物而出现同一种医学事件；也就是说特异性不可能出现在所有药物暴露者身上，就象反应停不可能使每一位怀孕早期用药的孕妇都生下短肢畸形婴儿一样。
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联系的时间性(A4-2-11)
先因后果，联系的时间性不仅指因必在果之前，而且还表示在药物暴露后的一定时间内出现医学事件这一明确的事实。以氯碘羟喹所致的SMON症为例，本来是因有腹痛、腹泻才服用该药的，而在服后不久或间隔数日之后又出现了剧烈的腹痛和腹泻。事发的早期，难以和疾病本身的症状相区别，至于伴有的神经症状就完全被忽略了。然而，自提出氯碘羟喹致SMON症的假设后，就注意到暴露者的医学事件都是在一定时段内发生的，说明了联系的时间性。反应停事件则具有更独特的时间联系：①只有在早孕4～8周内服药才有导致短肢畸形的可能；②实际上母亲服药后不久就已形成了胎儿畸形，早产或足月产下的畸形婴儿只不过是事实的延后出现而已。
联系的合理性(A4-2-12)
所谓联系的合理性是指从医学和生物学角度衡量，因果联系的判断是合理的，符合科学逻辑的。例如反应停所致短肢畸形都是在怀孕早期服药后所形成的，而这一段时间正是胚胎形成期，容易致畸。再如氯碘羟喹致SMON症有服药后舌着绿色，尿、粪色亦然的现象，后经检验此着色物质正是致病的氯碘羟喹的三价铁络合物。, http://www.100md.com
药物不良反应因果关系评价是药物不良反应监察中最关键和最困难的问题，至今仍无统一的国际性的评价标准，大体上可分微观评价和宏观评价。所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。
因果关系评定(A4-1-1) 从医学角度讲，因果评定是各种诊断方法的运用。即对该病人的问题由该药引起的可能性有多大？的医学回答。注意因果关系评定与因果关系的流行病学方法的区别：流行病学涉及的是人群，而因果关系评定主要是个例报告。另外， 流行病学着重的是联系的特异性和联系的程度，而在因果关系评定中，根据有无其他诱发因素来推断特异性，而联系的强度主要由去激发(A4-1-2-1-1)(dechallenge)与再激发(rechallenge)的结果得出。
因果关系评定中最重要的因素(A4-1-2)
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药物不良事件个例报告的因果关系评定与5个方面的资料特别有关。
相关的联系(A4-1-2-1) 是预期的不良反应吗？(A4-1-2-2) 特殊的临床或病理症状(A4-1-2-3) 已排除了其他原因？(A4-1-2-4) 病人的特点(A4-1-2-5)
(A4-1-2-1)
药物暴露的时间(A4-1-2-1-1) 部位(A4-1-2-1-2) 再暴露(A4-1-2-1-3) 剂量(A4-1-2-1-4)
(A4-1-2-1-1)
药物暴露的时间相关
不良事件是否真的在用药后出现，停药后药物不良事件是否消失。后者即称为去激发(dechallenge)实验。 当撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减轻，即为去激发阳性。不可逆转的不良反应很少，但组织损伤比功能性疾患恢复的时间更长。
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(A4-1-2-1-2)部位
假如药物不良事件发生在皮肤，且药物又是局部治疗，相关性就好。同样，注射部位的疼痛可能与注射的药物有关，而不大会是全身作用的结果。
(A4-1-2-1-3) 再暴露(reexposure)
再暴露，即通常指的再激发(rechallenge)，某一不良反应发生后，为确证而再次使用该药，看该不良反应是否再发生。再暴露既可能是偶然的，也可能是有意进行的。当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发实验，尤其在认为药物为病人所必需时；如可能造成不可逆转的损害，就不能进行该项实验。
当重新应用同样剂量的该药时，应特别注意不良事件是否会全部再现并以同样的程度，尤其是一些客观指标的全部再现？如果重新用药后不良事件只是部分再现，再激发就不能认为是阳性，而仅是提示。当然也不能称阴性，因为不能说再现不良事件已完全失败。而且注意：
, 百拇医药
──再暴露必须给同样的剂量，并有足够的疗程。只有在药物不良事件明显已提早再现的情况下，疗程才能比以前缩短。再暴露之前的中断用药时间必须足以使药物完全消除，必须长于药物不良事件完全消散所需的时间。
──当不良事件纯粹是主观感觉时，再激发一般是无用的，且还可能误导，除非能进行双盲和安慰剂对照。
(A4-1-2-1-4) 剂量
除了考虑使用的总剂量(或疗程)，也应考虑每次使用的剂量：
有些病人也许会依自己的感觉修改剂量，因此弄清病人使用的实际剂量至关重要。必要时可抽取病人血样测定血药浓度。
(A4-1-2-2) 是预期的不良反应吗？
──症状能否为药物的药理作用解释；
, 百拇医药
──是否有其他方面的数据支持这种联系，如以往的病例或是类似药物曾出现相似的问题。
如果事件是已知的或是预期的药物反应，药物是不良事件的原因的机会就大：在这种情况下，药物不良事件纯粹就是不良反应。
(A4-1-2-3) 特殊的临床或病理症状
有些药物相关事件具有特殊的症状，如心得宁引起的眼-粘膜-皮肤综合征，美西麦角引起的腹膜后纤维化等。这些症状在日常的医疗中很少发生，且强烈表明是外界因素的作用，病例的这种特点，提示药物可能在起作用。
(A4-1-2-4) 已排除了其他原因？
(1)关于其他药物，病人有时会遗忘应用过的药物，尤其是家庭备用的，如一般的止痛药、 非处方药、妇女的口服避孕药等，中草药、茶制品也应注意。
, 百拇医药
(2)关于疾病的自然进程，不能只考虑到药物正在治疗的疾病，还应考虑到其他的原先就有的，以及并发的疾病。不管用药情况怎样，疾病总有其自然变化，有时日常生活中没有明显的药物治疗或其他的因素，也会有轻微的不良反应。
(A4-1-2-5) 病人的特点
有些习惯、经历、家族史，甚至可能是生活方式的信息，也可能有助于解释药物不良事件的发生。诸如饮酒、用药，既往过敏史，既往疾病史等都可能有特殊的相关性；同时尚应了解病人以往用该药有否出现同样的反应。
因果关系评定的方法(A4-1-3)
总体判断(A4-1-3-1) 标准化评价(A4-1-3-2)
(A4-1-3-1)总体判断也即凭老经验作出判断药物引起不良事件的可能性大小。其过程大致概括为：评估者试图考虑到所有引起药物不良反应的因素，在脑海中把这些因素排列起来，根据相对重要性大小进行权衡，最后得出有关药物引起该事件可能性大小的结论。一般，专家的总体判断结果较为可信。在药物不良反应监察的初期阶段，即六十年代初至七十年代是药物不良反应判断的唯一方法。
, 百拇医药
优点：
· 判断过程简单
· 易于进行
缺点：
· 重现性差，不同的观察者之间，甚至同一观察者在不同的时间所得出的结论可能不一致；
· 判断过程无法解释；
· 正确性与判断者的专业水平和经验而定；
· 衡量标准不一致(同一事件，有人评为可能，有人评为很可能)。
(A4-1-3-2)标准化评价(Standardized Assessment)
是利用影响药物与不良事件之间因素，设置相应的问题，根据对问题的不同回答计以不同的分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换，评出不良事件与药物的相关程度：肯定、很可能、可能、可疑等4个等级。七十年代中期和八十年代后期成为药物不良反应因果评价方法的主流，目前仍在继续使用。
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标准化评价通常包括的问题
· 药物不良事件与用药的时间关系；
· 有否引起药物不良事件的其他因素；
· 有否类似反应的报道；
· 撤药反应；
· 激发反应
优点：
· 判断过程清晰可见；
· 结论的重现性和正确性较总体判断提高
缺点：
· 对各问题的回答仍需临床经验和主观判断；
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· 不能用于不可逆转反应的评价；
· 运用时相对不便(需特定的表格或问卷)
目前尚无能为各方广泛接受的国际性因果评定的共同标准，已知的20多种方法可分为以下3类。
将药物不良事件分类为各种等级的规则系统(A4-1-3-2A)因果等级计分的规则系统(A4-1-3-2B).贝叶斯概率法(A4-1-3-2C)
(A4-1-3-2A)将药物不良事件分类为各种等级的规则系统
有下述等级，1)肯定或确实有关；2)很可能有关；3)可能有关；4)很可能无关；5)肯定无关等。此外，对需要更多的数据才能作评定的药物不良事件，还需有一个不能区分的或是条件的等级。每种药物不良事件等级的划分都是通过树型分析方法来进行的。已发表的有Irey，Karsh和Lasagna，以及J. Jones研制的FDA方法。(A4-1-3-2A-1)
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(A4-1-3-2A-1)
FDA药物不良反应评判方法要求回答4个基本问题，即：
(1)事件发生的时间顺序是否合理？
(2)停药后病人是否有改善？
(3)再激发，事件是否重现？
(4)事件是否能被病人临床状况的特点解释？
事件是否与药物应用有合理的时间关系？ 否 → 因果关系考虑是非直接的
↓是
是否进行药物的去激发？ 否 → 因果关系考虑可能
↓是
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去激发后事件是否减轻？ 否 → 因果关系考虑可能
↓是 ↓是
是否进行再激发？ 否 → 事件是否能由当前的临床状况引起？ 否 → 因果关系考虑可能
↓是
再激发后，反应或事件是否再现？ 否 → 因果关系考虑可能
↓是
因果关系考虑为高度很可能
药物与事件之间因果关系判断FDA规则(树型分析法)
该法不适合评定不可逆转的药物反应，因为去激发总是阴性，也不可能进行再激发。
, 百拇医药 (A4-1-3-2B)
因果等级计分的规则系统
即以分数作为评价药物与事件因果相关的程度。该法对一系列与上述树型分析法中相似的问题进行回答，根据不同的回答予以不同分值，再进而划分因果等级。也即标准化评价。
已发表的有：Kramer等的方法，Naranjo方法(A4-1-3-2B-1)
，Venulet等的方法，法国官方药物警戒机构采用的方法，以及我国卫生部推荐的方法(A4-1-3-2B-2)
(A4-1-3-2B-1)
Naranjo的APS评分法
Naranjo的APS评分法
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(Adverse drug reaction Probability Scale) Naranjo， 1981
是 否 不知道
1. 以前有类似的报道吗？ +1 0 0
2. 不良事件是在应用可疑药物之后出现的吗？ +2 -1 0
3. 当撤药后或应用特定的对抗药后不良反应有所 好转吗？ +1 0 0
4. 当再次用药后，不良反应又出现吗？ +2 -1 0
5. 有其他非药物因素可引起该不良反应吗？ -1 +2 0
6. 使用安慰剂后，不良反应再次出现吗？ -1 +1 0
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7. 药物血(或其他体液)浓度达到中毒浓度了吗？ +1 0 0
8. 增加(或减少)药物剂量，不良反应加重(或减 轻)吗？ +1 0 0
9. 病人以前暴露于该药或同类药有类似的反应 吗？ +1 0 0
10. 该不良事件可被其他客观证据证明吗？ +1 0 0
总分
判断标准：总分 >9 肯定；5-8 很可能；4-7 可能；<4可疑
(A4-1-3-2B-2)
我国卫生部推荐的方法
我国卫生部药物不良反应中心推荐的评分法
, 百拇医药
我国卫生部药物不良反应中心推荐的评分法
(1994年版)
根据对以下5个问题的回答：
1. 开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系；
2. 所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型；
3. 所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用，病人的临床状态或其他疗法的影响来解释；
4. 停药或减量后，反应是否减轻或消失；
5. 再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应；
判定药物与药物不良反应的关系：
, 百拇医药
1 2 3 4 5
肯定 + + - + +
很可能 + + - + ？
可能 + + ± ± ？
怀疑 + - ± ± ？
不可能 - - + - -
说明：
+表示肯定； -表示否定；
±表示难以肯定或否定； ？表示情况不明
(A4-1-3-2C)
贝叶斯概率法
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贝叶斯概率法(Bayesian Approach)
由明尼苏达大学理论统计学家David Lane于1982年首先提出，是一种以不确定逻辑和贝叶斯概率理论为基础的药物不良反应因果关系评价方法，这种方法把药物不良反应因果关系评价从定性评价阶段带入定量评价阶段。在那以后，多伦多的Nanranjo与魁北克的Hutchinson对该方法的发展也作了特殊的贡献。目前开发的贝叶斯药物不良反应辅助诊断系统(Bayesian Adverse Reaction Diagnostic Instrument，BARDI)主要由计算机完成概率计算。
(A4-2) 药物不良反应宏观评价
药物不良反应的宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。提出不良事件与药物相关的假设的方法有：
差异法(A4-2-1) 协同法(A4-2-2) 共变法(A4-2-3) 类比洁(A4-2-4) 排除法(A4-2-5)
, 百拇医药
(A4-2-1)差异法
由于临床的复杂性，采用个案药物不良反应的因果关系判断方法所确定的药物与某不良反应之间对应的因果关系，有时仅仅反映了该病例本身，具有特殊性，一般不能推广到其他病人。如果这种病例报道多了，通常，从中可形成药物与某不良反应之间的因果假设，但仍不能肯定，有待通过严密的流行病学设计，调查研究，对假说进行验证或驳斥。即使统计学检验有意义，在下肯定结论时仍应谨慎，尚应符合流行病学的因果判断原则(A4-2-6)
联系的强度(A4-2-7)剂量效应关系(A4-2-8)联系的一致性(A4-2-9)联系的特异性(A4-2-10)联系的时间性(A4-2-11)联系的合理性(A4-2-12)
(A4-2-1)差异法
差异法也称求异法，就是从相同中寻找不同的因素，这种不同的因素就有可能是引起医学事件的原因。例如有一人群患有心律失常，当应用传统的抗心律失常药物无效时，停药后又改用胺碘酮，结果有部分患者不仅原有的心律失常未得到控制，却又发生了扭转性室速。同属一组人群，在使用胺碘酮前和后可找出的不同因素正是胺碘酮，因此，可以假设胺碘酮会引起扭转性室速。据此，便可再作进一步的分析性研究。又如尼姑极少发生宫颈癌，她们与普通妇女的差异在于性生活，所以怀疑性生活紊乱是否与宫颈癌有关。
, 百拇医药
(A4-2-2)协同法
协同法也称求同法。如果在不同的时间、不同的空间或不同人口统计学的人群中的某些人出现了同一种医学事件，就可以采用这一方法提出假设。如某地春节期间发生百余名症状相同的不明疾病，经调查发现病人均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的羊肉有旋毛虫寄生。
(A4-2-3)共变法
共变法又称相偕变异法。如果某种医学事件的发生频率随着某种客观因素的数量变动成正比地相应变动，那么，这种数量变动的客观因素就可能是引起医学事件的原因。轰动全世界的反应停事件就是通过这一方法提出假设的，研究者们巧妙地将相关年代反应停的市场销售信息与医学事件联系起来，绘出一个销售总量与病例数的时间分布曲线图。从两条曲线的平行起落关系说明了短肢畸形与反应停的紧密关系，于是很有把握地提出了假设。这种把药物市场信息引入药物流行病学研究的方法，正在被越来越多的人们所采用。
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(A4-2-4)类比法洁
类比法又称类推法。这种方法是把原因不明的医学事件和另一已十分清楚的客观因素进行比较，如有相似之处，说明这种客观因素可能就是引起医学事件的原因。例如瑞氏综合征(Reye's syndrome)，虽然从几项病例研究中，能了解到服用阿司匹林的儿童中有一部分(报道的比例不等)有该综合征的表现，但以此提出假设，其理由是不够充分的，后来有人发现水杨酸中毒的临床和组织学改变很类似该综合征，于是通过逻辑推理提出了假设。
(A4-2-5)排除法
排除法也是一种逻辑推理方法。这种方法是在许多条件相同的人群中采取排除方法，对已知不可能引起某种医学事件的因素逐一排除，最后保留下来而没有任何排除依据的某一因素可能就是引起医学事件的原因。例如1972年在湖北某农村地区有些夫妇不生孩子，经对这一人群进行调查，把生理性不育或曾作节育术和服用避孕药的夫妇除外，发现余下的不育夫妇并未服用过影响生育的任何药物，唯独值得注意的是，这些夫妇有吃生棉油的现在史。后经研究证实生棉油中的棉酚有杀灭精子的作用并影响男、女双方生殖系统的正常发育。
, 百拇医药
流行病学的因果判断原则(A4-2-6)
任何因果关系必有其内在联系，而内在联系是靠一些相关因素连结起来的。因此，在判定因果关系时一定要以这些相关因素作依据，也就是说，首先要考虑假设的因与实际上的果之间是否存在着相关性
联系的强度(A4-2-7)
评估因果联系的强度，可以通过相对危险度(RR)和比值比(OR)来表达，RR是药物暴露组药物不良反应的危险度(发生率)除以非暴露组药物不良反应的危险度(发生率)。联系的强度越大，形成因果关系的可能性也越大。如因选择性偏倚而不能计算出测定RR所必须的频率或出现无相关的假象时，为了测定RR的估计值，可以应用OR。当暴露组病人的药物不良反应的出现率逐渐下降到罕见水平时，OR就越来越接近RR，大于1的值表示与药物暴露有关的危险度上升，小于1则表示下降。
剂量效应关系(A4-2-8)
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剂量增加的意义并非仅指投与病人用药量的实际增加，而是以3个途径表达出来的：①投与了增大的药量；②个体存在较大的生物利用度；③用药时间持续延长。以上任何一种或一种以上的途径都代表着加大了的用药剂量。当我们在加大可疑药物剂量的同时，其危险度也随之上升，就可以说这种现象具有剂量效应关系。如果能以剂量效应曲线显示出效应随剂量增加而加大的生物学阶梯图象，就说明可能存在因果联系。确定实际的暴露剂量既不能唯一依据数据库的记录，也不能仅凭病历记载和处方检索，因为病人的依从性不佳很可能造成剂量增加的假象。除非有客观证据能说明病人确实摄取了处方的加大剂量，否则，剂量效应关系是难以成立的。但当尚未肯定剂量效应关系时，并不一定就能排除可能存在的因果关系，因为量效关系并不是因果关系的唯一依据。
联系的一致性(A4-2-9)
如果不同的研究者、不同的研究方法、或在不同的人群中对某一药物引起某医学事件所进行的研究均能获得类似的结果，就会增加这种联系的可靠性程度。这种在联系上的一致性就是因果联系的可重复性；当一研究结果不具有可重复性时，其结果可能就属于假阳性。
, 百拇医药
当某一可疑药物导致某种医学事件的因果联系被不同的研究者评估时，由于各个研究者所征集到的病例数太少，可能造成研究结果互不一致，或者把握度(检验效能)不足以证实是否存在因果联系。此时，如能利用meta-ana1ysis方法进行分析，往往可获得符合客观情况的结果。
联系的特异性(A4-2-10)
所谓联系的特异性指的是某种药物只会引起某种医学事件，而别的药物则不然。例如反应停致短肢畸形，氯碘羟喹致SMON，乙萘胺致膀胱癌等都是典型的例子。
有因必有果，有果必有因，当病例符合时，可加强事件原因推断的说服力，但当不存在联系的特异性时也不可就因此而排除因果联系。因为此种特异性不可能使每一例药物暴露者都因应用某一特定药物而出现同一种医学事件；也就是说特异性不可能出现在所有药物暴露者身上，就象反应停不可能使每一位怀孕早期用药的孕妇都生下短肢畸形婴儿一样。
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联系的时间性(A4-2-11)
先因后果，联系的时间性不仅指因必在果之前，而且还表示在药物暴露后的一定时间内出现医学事件这一明确的事实。以氯碘羟喹所致的SMON症为例，本来是因有腹痛、腹泻才服用该药的，而在服后不久或间隔数日之后又出现了剧烈的腹痛和腹泻。事发的早期，难以和疾病本身的症状相区别，至于伴有的神经症状就完全被忽略了。然而，自提出氯碘羟喹致SMON症的假设后，就注意到暴露者的医学事件都是在一定时段内发生的，说明了联系的时间性。反应停事件则具有更独特的时间联系：①只有在早孕4～8周内服药才有导致短肢畸形的可能；②实际上母亲服药后不久就已形成了胎儿畸形，早产或足月产下的畸形婴儿只不过是事实的延后出现而已。
联系的合理性(A4-2-12)
所谓联系的合理性是指从医学和生物学角度衡量，因果联系的判断是合理的，符合科学逻辑的。例如反应停所致短肢畸形都是在怀孕早期服药后所形成的，而这一段时间正是胚胎形成期，容易致畸。再如氯碘羟喹致SMON症有服药后舌着绿色，尿、粪色亦然的现象，后经检验此着色物质正是致病的氯碘羟喹的三价铁络合物。, http://www.100md.com