奥沙利铂(乐沙定)+5FU+LV FOLFOX方案的过去、现在和将来
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2004年4月，法国著名的Aimery de Gramont教授不远万里来到昆明参加CSCO会议。在赛诺菲圣德拉堡民生的卫星会上，Gramont教授就结直肠癌治疗FOLFOX方案的历史及发展方向做了精彩演讲。在FOLFOX系列方案的发展史上，FOLFOX4、6和7最值得关注。
FOLFOX方案的基础
以5FU为基础的传统晚期结直肠癌治疗方案是FOLFOX方案的基础。法国医师组成的学术组织GECOR自1984年起，不断完善LV5FU2方案，根据众多临床试验，逐步将其推广应用于结直肠癌的化疗。在参考了西班牙、美国、德国、法国的经验后，总结出简化的LV5FU2方案，其在FOLFOX时代以前是疗效和安全性最优的联合化疗方案。
FOLFOX方案的形成
在LV5FU2方案基础上第一日加用乐沙定®85
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mg/m2，即得FOLFOX4方案。在注册试验中，与LV5FU2相比，FOLFOX4方案疗效的优势达到统计学显著性，有效率分别为22.3%和56.7%，疾病无进展生存期分别为6个月和8.2个月。
5FU单药治疗有效率低，对预后差和有潜在手术可能的病人帮助较小。而高效的乐沙定®(注射用奥沙利铂)单药治疗可使大量病人获益。CPT-11单药治疗疗效接近乐沙定®，但有脏器功能障碍的患者可能因为CPT-11的副作用而获益有限。因为消化道不良反应的限制，在与5FU/LV联合用药时，CPT-11常常需要降低剂量强度，其疗效也因此受到影响。而乐沙定®较少受这方面的影响。
近来，美国北卡罗来纳大学Gokdenberg教授连续报告了N9741临床试验的结果，与美国标准方案IFL相比，FOLFOX方案不但疗效更好，除神经系统毒性外，其他不良反应比IFL方案小。
MOSAIC试验在2446例II、III期结直肠癌术后患者中，比较FOLFOX4和LV5FU2的辅助化疗疗效，结果证实含乐沙定®的FOLFOX4方案使患者术后复发率降低23%。
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FOLFOX方案的完善
首先在FOLFOX4的基础上，把LV两日的推注量合并到第一日，5FU推注的次数从2次减到1次，并将连续静脉滴注的5FU总量提高到2.4
g/m2，持续48小时，得到FOLFOX6方案。取消5FU团注可以减少中性粒细胞降低的发生。
为了进一步提高疗效，在FOLFOX6的基础上，加大乐沙定®的剂量至每次130
mg/m2，即得FOLFOX7方案。同样是每3周重复一次，FOLFOX4、6和7方案的乐沙定®剂量不断增加(85
mg/m2、100 mg/m2和130
mg/m2)(如图)。
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为了降低乐沙定®的神经毒性，还可限制总治疗周期数和采用间断疗法。初步临床试验的结果显示，间断疗法可以将累积神经系统毒性发生率降低至15%左右。
总结近2年发表的结果，目前有望使晚期结直肠癌患者生存超过20个月的姑息性化疗方案有FOLFOX7、FOLFOX4、FOLFOX6、FUFOX(AIO+乐沙定®)、FOLFIRI等，但22个月的中位生存期成了目前的障碍。为了克服这个障碍，需进一步改进方案。
已有5FU、乐沙定®和CPT-11合用的初步经验。乐沙定®、5FU和CPT-11三药合用可进一步提高疗效至>60%，但不良反应也有增加。把这三种有效药物分别放在一、二线使用，也许可延长生存期。另一种进展是新药联合：以静脉滴注5FU+乐沙定®为基础，联合bevacizumab、cetuximab或其他新药。
分子靶向治疗药物(EGF和VEGF受体拮抗剂)的深入研究可能在将来进一步提高晚期结直肠癌的疗效。
最后，Gramont教授总结了他个人认为最合理的结直肠癌化疗方法。辅助化疗首选12个疗程的FOLFOX4加bevacizumab。对转移性结直肠癌患者，首选6个疗程的FOLFOX7或改良XELOX加EGF受体拮抗剂。如肿瘤显著缩小，尽量争取二次手术切除，术后给予6个疗程FOLFIRI辅助化疗。如肿瘤缩小达不到能二次切除，可在6个周期后停止化疗，待肿瘤进展至超过治疗前大小时再给予6个周期的FOLFOX7或改良XELOX。改良的CPT-11可作为下一线备选方案。在所有转移性肿瘤患者中，都可以考虑联用VEGF和EGF受体拮抗剂。, 百拇医药(李芳)