LIFE和SCOPE研究显示AⅡA类药物可安全有效保护心血管系统
如何在单纯改变生活方式无效的情况下用药物达到最佳的血压控制，各种抗高血压药物对于降低心血管事件的发生率和死亡率作用是否相同尚存争议。应设计有远见而精密的研究，否则会将问题复杂化，为此我们进行了LIFE及SCOPE研究。
LIFE和SCOPE研究的设计及方法
LIFE和SCOPE研究都是双盲、随机、平行分组的研究。LIFE研究纳入55～80岁患者9193例，随机分成血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(科素亚)组(4605例)和阿替洛尔组(4588例)，比较两组在减少原发性高血压和心电图显示左心肥厚患者心血管事件死亡率、心肌梗死和卒中方面的疗效。同时也报道了收缩期高血压患者和糖尿病患者的亚组分析结果。平均随访4.8年。在两组中如果没有达到目标血压(140/90 mmHg)，则加用双氢克尿噻(12.5～25 mg/日)。
SCOPE研究用来评价血管紧张素II的I型受体拮抗剂坎地沙坦是否能减少轻-中度原发性高血压老年患者心血管事件的发生和改善认知能力。研究开始将坎地沙坦与安慰剂作比较，后来允许SCOPE研究改为开放标签研究，将坎地沙坦加传统药物治疗和单一传统保健作比较。研究纳入4937例70～89岁患者，随机分为坎地沙坦组(2477例)或安慰剂组(2460例)，平均随访3.7年。患者的基础血压为收缩压160～179 mmHg或舒张压90～99 mmHg，MINI精神状态检查(MMSE)≥24。
, 百拇医药
结 果
在LIFE研究中，两组均有坐位血压下降(收缩压/舒张压)。氯沙坦组坐位血压分别下降30.2 mmHg和16.6 mmHg，而阿替洛尔组分别下降29.1 mmHg和16.8 mmHg(两组间差异分别为P＝0.017和P＝0.37)。49%的氯沙坦组患者和46%的阿替洛尔组患者达到收缩压≤140 mmHg。26%的氯沙坦组患者和22%的阿替洛尔组患者需要加用双氢克尿噻或其他降压药物。
LIFE研究显示，氯沙坦可更有效降低心血管事件死亡率，减少心肌梗死及卒中发生率。氯沙坦治疗组卒中危险降低更多(25%，P＝0.001)。心电图显示氯沙坦组患者左心肥厚改善要比阿替洛尔组明显。氯沙坦组因药物不良反应导致治疗中断的发生率比阿替洛尔组低。氯沙坦组有241例(6%)患者新发糖尿病，而阿替洛尔组为319例(8%)(P<0.001)。
SCOPE研究显示，坎地沙坦组血压分别降低21.7 mmHg和10.8 mmHg，对照组为18.5 mmHg和9.2 mmHg。在试验终点，对坎地沙坦组和对照组血压下降的平均差异进行调整，结果更有利于坎地沙坦组，血压下降3.2 mmHg/1.6 mmHg(P<0.001)，整个研究过程两组间差异更大。84%的安慰剂组患者和75%的坎地沙坦组患者除了接受试验观察的治疗外，还接受了传统抗高血压治疗。SCOPE研究最终显示，坎地沙坦同安慰剂治疗相比，对主要终点心血管死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的减少并没有特别益处(危险降低10.9%，P＝0.19)。尽管坎地沙坦明显降低非致死性卒中的发生率(同安慰剂比降低27.8%，P＝0.04)，但所有卒中危险下降的差异无统计学意义(23.6%，P＝0.056)。而且，两组间认知功能也无差异。与LIFE研究一样，对照组新发糖尿病病例数要比血管紧张素II受体拮抗剂(AIIA)组多，但在本试验中，该差异无统计学意义(P＝0.09)。
, 百拇医药
讨 论
LIFE试验是表明两类完全不同的降压药物对心血管系统不同作用的里程碑式研究。氯沙坦比阿替洛尔降低收缩压的效果更明显，但收缩压下降的数字差异(1.1 mmHg)是否有生物学意义或是否与氯沙坦更好的保护作用相关尚不肯定。因此，进行24小时动态血压监测可能更有用。很多研究，如LIFE都显示，无论有无症状，原发性高血压伴左心肥厚者特别易发生卒中。氯沙坦最值得注意的保护作用在于降低卒中危险(差别为25%)。动物实验证明AIIA药物即使不能降压至正常也能提高有卒中倾向高血压大鼠的生存率，提示对卒中的保护作用可能至少部分是与血压无关的。在同样的动物模型上观察到AIIA药物可以预防卒中和改善脑动脉平滑肌及血管内皮功能，降低动脉僵硬度，从而降低中央动脉收缩压和脉压。
对于β受体阻滞剂是否可作为治疗原发性高血压的首选药物尚有争议，因为此类药物对卒中和心肌梗死的保护作用还不确定。
, 百拇医药
澳大利亚国家血压研究(ANBP2)对超过6000例相对健康的老年高血压患者随访4.1年，结果显示，用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)阻断血管紧张素系统的疗效优于利尿剂。两者间结果的差异主要是由于ACEI药物可使男性心肌梗死的发生率降低。两组间卒中的发生率无差异，随机使用ACEI的患者更常发生致死性卒中(P<0.04)。
如何解释ANBP2研究与LIFE研究中关于卒中的结果呢？也许β受体阻滞剂对于卒中的保护作用相对较差，尤其对吸烟患者。AIIA完全阻断血管紧张素II的 I型受体(而不像β受体阻滞剂或ACEI药物对降低血浆血管紧张素II水平变异较大)从而实现对卒中的最大保护作用。也许AIIA通过刺激血管紧张素II的II型受体对卒中有特殊保护作用；也许缓激肽水平的升高增加了高血压患者卒中的危险，而ACEI类药物比AIIA更易升高缓激肽。当然可能还有很多其他原因。
ALLHAT研究比较了利尿剂(氯噻酮)与其他三种不同抗高血压药(ACEI，钙通道阻滞剂和α受体阻滞剂)的疗效。研究涉及42000例患者。主要结论是利尿剂控制血压和最终结果要优于其他治疗。但该研究的试验设计、检测方法和对结果的解释都遭到批评(包括测量血压，尤其是对心衰的定义)。该研究两组间血压差异不明显，老药的一些副作用牵涉其中，ACEI作为给黑人治疗的一线药物，对于协同治疗的药物选择有时是不恰当的(如β受体阻滞剂与ACEI合用)；对心衰没有客观定义等。除了血压水平本身，观察抗高血压治疗对心血管系统的长期保护作用，与药物相关的血管紧张素系统活性的改变和与糖尿病发展相关的问题引起了人们的兴趣。ALLHAT对利尿剂(氯噻酮12.5～25mg/日)比ACEI或钙通道阻滞剂更易导致糖尿病进展不以为然，认为这不会导致氯噻酮比其他2种药引发更多的心血管事件或更高的所有原因死亡率。
, http://www.100md.com
两项新近的研究显示，坎地沙坦对肥胖和交感神经系统的作用(CROSS)和对瑞典北部患者抗高血压治疗及调脂的有效性评估(ALPINE)表明，AIIA药物可改善原发性高血压患者的胰岛素敏感性，同噻嗪类利尿剂治疗12周或12个月相比，血脂水平控制更好。近期Dunder等研究显示，50～60岁男性高血压患者血糖升高与随后17.4年的心梗危险增高相关。作者的结论是，β受体阻滞剂和利尿剂会增加心肌梗死发生危险。Linhokm等注意到，廉价药物的短期治疗会导致以后治疗的费用增加，这与代谢副作用有关。
总 结
LIFE研究表明氯沙坦可作为原发性高血压伴左心肥厚患者的一线药物。氯沙坦与阿替洛尔相比在预防高血压的心血管并发症(尤其是卒中)方面更优越，糖尿病发生少，耐受性好。SCOPE研究进一步支持了LIFE研究中接受AIIA药物治疗使非致死性卒中发病率和糖尿病发病率降低的结果。
ANBP2指出，ACEI对健康的高血压老年病人比噻嗪类更具优越性。ALLHAT研究对选择首选药物无指导作用，但使一个难题更加突出，即在缺乏长期(>5～20年)比较研究的情况下，我们必须评价在短期动脉压对照研究中看到的益处，以及在选择噻嗪类利尿剂和/或β受体阻滞剂而非肾素血管紧张素阻断剂长期治疗时，患者发生糖不耐受(其他代谢紊乱)的危险。这个问题在中年人和年轻人中尤其突出，他们已经或将发生代谢综合征，并需要几十年的高血压治疗。根据LIFE研究的经验，这也与老年人新发糖尿病危险因素有关。
LIFE及SCOPE研究证实肾素血管紧张素系统阻断剂作为抗高血压治疗的一线用药安全有效，尤其是AIIA类药物的耐受性很好。, 百拇医药(汪洋 整理)
LIFE和SCOPE研究的设计及方法
LIFE和SCOPE研究都是双盲、随机、平行分组的研究。LIFE研究纳入55～80岁患者9193例，随机分成血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(科素亚)组(4605例)和阿替洛尔组(4588例)，比较两组在减少原发性高血压和心电图显示左心肥厚患者心血管事件死亡率、心肌梗死和卒中方面的疗效。同时也报道了收缩期高血压患者和糖尿病患者的亚组分析结果。平均随访4.8年。在两组中如果没有达到目标血压(140/90 mmHg)，则加用双氢克尿噻(12.5～25 mg/日)。
SCOPE研究用来评价血管紧张素II的I型受体拮抗剂坎地沙坦是否能减少轻-中度原发性高血压老年患者心血管事件的发生和改善认知能力。研究开始将坎地沙坦与安慰剂作比较，后来允许SCOPE研究改为开放标签研究，将坎地沙坦加传统药物治疗和单一传统保健作比较。研究纳入4937例70～89岁患者，随机分为坎地沙坦组(2477例)或安慰剂组(2460例)，平均随访3.7年。患者的基础血压为收缩压160～179 mmHg或舒张压90～99 mmHg，MINI精神状态检查(MMSE)≥24。
, 百拇医药
结 果
在LIFE研究中，两组均有坐位血压下降(收缩压/舒张压)。氯沙坦组坐位血压分别下降30.2 mmHg和16.6 mmHg，而阿替洛尔组分别下降29.1 mmHg和16.8 mmHg(两组间差异分别为P＝0.017和P＝0.37)。49%的氯沙坦组患者和46%的阿替洛尔组患者达到收缩压≤140 mmHg。26%的氯沙坦组患者和22%的阿替洛尔组患者需要加用双氢克尿噻或其他降压药物。
LIFE研究显示，氯沙坦可更有效降低心血管事件死亡率，减少心肌梗死及卒中发生率。氯沙坦治疗组卒中危险降低更多(25%，P＝0.001)。心电图显示氯沙坦组患者左心肥厚改善要比阿替洛尔组明显。氯沙坦组因药物不良反应导致治疗中断的发生率比阿替洛尔组低。氯沙坦组有241例(6%)患者新发糖尿病，而阿替洛尔组为319例(8%)(P<0.001)。
SCOPE研究显示，坎地沙坦组血压分别降低21.7 mmHg和10.8 mmHg，对照组为18.5 mmHg和9.2 mmHg。在试验终点，对坎地沙坦组和对照组血压下降的平均差异进行调整，结果更有利于坎地沙坦组，血压下降3.2 mmHg/1.6 mmHg(P<0.001)，整个研究过程两组间差异更大。84%的安慰剂组患者和75%的坎地沙坦组患者除了接受试验观察的治疗外，还接受了传统抗高血压治疗。SCOPE研究最终显示，坎地沙坦同安慰剂治疗相比，对主要终点心血管死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的减少并没有特别益处(危险降低10.9%，P＝0.19)。尽管坎地沙坦明显降低非致死性卒中的发生率(同安慰剂比降低27.8%，P＝0.04)，但所有卒中危险下降的差异无统计学意义(23.6%，P＝0.056)。而且，两组间认知功能也无差异。与LIFE研究一样，对照组新发糖尿病病例数要比血管紧张素II受体拮抗剂(AIIA)组多，但在本试验中，该差异无统计学意义(P＝0.09)。
, 百拇医药
讨 论
LIFE试验是表明两类完全不同的降压药物对心血管系统不同作用的里程碑式研究。氯沙坦比阿替洛尔降低收缩压的效果更明显，但收缩压下降的数字差异(1.1 mmHg)是否有生物学意义或是否与氯沙坦更好的保护作用相关尚不肯定。因此，进行24小时动态血压监测可能更有用。很多研究，如LIFE都显示，无论有无症状，原发性高血压伴左心肥厚者特别易发生卒中。氯沙坦最值得注意的保护作用在于降低卒中危险(差别为25%)。动物实验证明AIIA药物即使不能降压至正常也能提高有卒中倾向高血压大鼠的生存率，提示对卒中的保护作用可能至少部分是与血压无关的。在同样的动物模型上观察到AIIA药物可以预防卒中和改善脑动脉平滑肌及血管内皮功能，降低动脉僵硬度，从而降低中央动脉收缩压和脉压。
对于β受体阻滞剂是否可作为治疗原发性高血压的首选药物尚有争议，因为此类药物对卒中和心肌梗死的保护作用还不确定。
, 百拇医药
澳大利亚国家血压研究(ANBP2)对超过6000例相对健康的老年高血压患者随访4.1年，结果显示，用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)阻断血管紧张素系统的疗效优于利尿剂。两者间结果的差异主要是由于ACEI药物可使男性心肌梗死的发生率降低。两组间卒中的发生率无差异，随机使用ACEI的患者更常发生致死性卒中(P<0.04)。
如何解释ANBP2研究与LIFE研究中关于卒中的结果呢？也许β受体阻滞剂对于卒中的保护作用相对较差，尤其对吸烟患者。AIIA完全阻断血管紧张素II的 I型受体(而不像β受体阻滞剂或ACEI药物对降低血浆血管紧张素II水平变异较大)从而实现对卒中的最大保护作用。也许AIIA通过刺激血管紧张素II的II型受体对卒中有特殊保护作用；也许缓激肽水平的升高增加了高血压患者卒中的危险，而ACEI类药物比AIIA更易升高缓激肽。当然可能还有很多其他原因。
ALLHAT研究比较了利尿剂(氯噻酮)与其他三种不同抗高血压药(ACEI，钙通道阻滞剂和α受体阻滞剂)的疗效。研究涉及42000例患者。主要结论是利尿剂控制血压和最终结果要优于其他治疗。但该研究的试验设计、检测方法和对结果的解释都遭到批评(包括测量血压，尤其是对心衰的定义)。该研究两组间血压差异不明显，老药的一些副作用牵涉其中，ACEI作为给黑人治疗的一线药物，对于协同治疗的药物选择有时是不恰当的(如β受体阻滞剂与ACEI合用)；对心衰没有客观定义等。除了血压水平本身，观察抗高血压治疗对心血管系统的长期保护作用，与药物相关的血管紧张素系统活性的改变和与糖尿病发展相关的问题引起了人们的兴趣。ALLHAT对利尿剂(氯噻酮12.5～25mg/日)比ACEI或钙通道阻滞剂更易导致糖尿病进展不以为然，认为这不会导致氯噻酮比其他2种药引发更多的心血管事件或更高的所有原因死亡率。
, http://www.100md.com
两项新近的研究显示，坎地沙坦对肥胖和交感神经系统的作用(CROSS)和对瑞典北部患者抗高血压治疗及调脂的有效性评估(ALPINE)表明，AIIA药物可改善原发性高血压患者的胰岛素敏感性，同噻嗪类利尿剂治疗12周或12个月相比，血脂水平控制更好。近期Dunder等研究显示，50～60岁男性高血压患者血糖升高与随后17.4年的心梗危险增高相关。作者的结论是，β受体阻滞剂和利尿剂会增加心肌梗死发生危险。Linhokm等注意到，廉价药物的短期治疗会导致以后治疗的费用增加，这与代谢副作用有关。
总 结
LIFE研究表明氯沙坦可作为原发性高血压伴左心肥厚患者的一线药物。氯沙坦与阿替洛尔相比在预防高血压的心血管并发症(尤其是卒中)方面更优越，糖尿病发生少，耐受性好。SCOPE研究进一步支持了LIFE研究中接受AIIA药物治疗使非致死性卒中发病率和糖尿病发病率降低的结果。
ANBP2指出，ACEI对健康的高血压老年病人比噻嗪类更具优越性。ALLHAT研究对选择首选药物无指导作用，但使一个难题更加突出，即在缺乏长期(>5～20年)比较研究的情况下，我们必须评价在短期动脉压对照研究中看到的益处，以及在选择噻嗪类利尿剂和/或β受体阻滞剂而非肾素血管紧张素阻断剂长期治疗时，患者发生糖不耐受(其他代谢紊乱)的危险。这个问题在中年人和年轻人中尤其突出，他们已经或将发生代谢综合征，并需要几十年的高血压治疗。根据LIFE研究的经验，这也与老年人新发糖尿病危险因素有关。
LIFE及SCOPE研究证实肾素血管紧张素系统阻断剂作为抗高血压治疗的一线用药安全有效，尤其是AIIA类药物的耐受性很好。, 百拇医药(汪洋 整理)