娠娠期妇女用药注意事项
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2004年4月29日
妊娠是胎儿在母体内发育成长的过程。妊娠期间不但母体的生理生化情况有一定变化，而且胎儿处于发育过程中，不同发育阶段的生理生化情况也各有特点。因此，当母体因治疗上需要而服用药物时，既要考虑药物对疾病的疗效，还应注意药物对孕妇和胎儿的不良反应，避免影响妇女健康和胎儿正常发育。然而长期以来人们只重视药物对母体的作用，忽视对胎儿发育的影响。一直认为"胎盘屏障"可使胎儿与外界环境隔绝。40年代初曾有人证实受几疹病毒感染的母体能引起胎儿畸形，并提出环境影响胎儿的观点，可异未受到人们足够的重视。直到60年代初发生Thalidomide(反应停)事件后，才转而对胎儿的安全性重视起来，已成为妊娠期用药安全性的主要方面。药物对胎儿的影响，除解剖上的畸形外，还应包括智力上和功能上的障碍。
(一) 母体与用药
1、妊娠期妇女的药动学 妊娠时母体的生理化变化必然会对药物作用产生影响，而且影响程度随妊娠月份不断变化。药动学的研究由于人道上的考虑而有难度，目前缺乏可供临床医生利用的研究资料，因而妊娠时药物效应的差异尚难确切地用药动学改变来说明。
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(1) 吸收：妊娠期间胃排空及小肠蠕动减慢，但其减慢程度尚不致对药物作用产生影响。有妊娠呕吐时不宜采用口服给药。
(2) 分布：妊娠期间血容量的增加可达1/3，而红细胞未相应地增加。使血细胞比容降低。血管外的体液亦增加，1/3的妊娠妇女有水肿，引起水溶性药物的表观分布容积加大，虽然它们的清除率未变，但使消除半衰期延长。血浆蛋白浓度下降，再加内源性激素水平升高引起对结合部位的竞争加强，可使药物与血浆蛋白的结合率降低，但因药物的表观分布容积加大，血浆中游离药物的浓度仍不变。上述变化最终所致的药理学意义不大。
(3) 代谢：妊娠期间肝脏代射药物的能力有所增加，引与甾体激素水平升高后对肝微粒体酶活性的诱异作用有关。肝血流量则无显著变化。如茶碱的消除率增加，酶活性增大是主要因素。
至今在妊娠妇女中进行的药物代谢研究还为数不多，个体差异大更使解释目前的资料复杂化。有人虽在一定妊娠阶段的妇女中进行过研究，但无法对其妊娠前进行研究，问题依然存在。将动物研究的结果外推到人应该慎重，有时差别很大，如动物血浆中高水平的孕酮对肝微粒体酶的活性有抑制作用，而在人则是增强的。
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(4) 排泄；妊娠期间药物通过肾脏的排泄增加。因为肾脏血流量可成倍增加，肾小球滤过率增加可达60%。此在地高辛、氨苄西林和庆大霉素的应用中均已证实。
2、妊娠期呕吐 轻度的妊娠恶心、呕吐称"孕女晨吐"(morning sickness)，多数出现在早晨，但亦有1/3出现在晚间。此常见于初次妊娠的年青妇女和肥胖妇女，从妊娠的6-8周开始，持续4-6周，在12-14周时自愈，长期的恶心、呕吐很少见，不会引起器质性的胃肠功能紊乱。严重的呕吐称"孕妇剧吐"(hyperemesis gravidarum)，出现少数妊娠妇女(约1/1000)，如不及时进行治疗将导致脱水、电解制紊乱、酮病、丙酮尿，直至肝受损、肾受损和视网膜出血等。
一些医生认为轻度的妊娠恶心、呕吐是一种好预兆，这些妇女将较少发生自发性流产或早产。她们中血浆中可能有效高的性激素水平，既反映出较好的受卵植入条件，又会引起呕吐。在确定呕吐为妊娠的单纯并发症前，应排除异常妊娠、内科或外科原因所引起的呕吐。
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(1) 引起妊娠期呕吐的原因：一般认为与多种因素有关。①血浆性激素水平升高是重要因素，如妊娠早期促绒毛膜性腺激素(HCG)水平高者和有高HCG水平的葡萄胎患者均有严重的恶心、呕吐。雌激素和17-羟孕酮血浆水平升高亦有影响。有些妇女系对上述性激素的敏感性增加；②变态反应产生组胺引起呕吐，如对黄体分泌物或胎盘蛋白的变态反应，对丈夫抗原的变态反应；③反射性呕吐可能与子宫上部骨盆腹膜的拉伸和其他机械性拉力上的紊乱有关。拉伸率在8周时最大，13-14周时减小，即子宫在骨盆上口部扩大期间，从时间上看则与恶心、呕吐的发生相一致。此外，妊娠后期再次出现症状则与胎儿先露部位进入骨盆上口的时间相一致；④心理因素。心理互素质涉及一个人的文化程度、经历、神经和个人问题等，它常对其他呕吐因素起促进作用。
(2) 妊娠期呕吐的处理：对轻度的恶心、呕吐，在排队特殊的呕吐原因(包括阑尾炎、肾盂肾炎、胃肠炎、肝炎、胆囊炎、口服铁制剂等)后，许多妊娠妇女可通过调整活动和饮食习惯来控制。有人推荐的简单方法是起床前吃些饼干，然后再非常缓慢地起床，宜少量多餐，避免有辛辣味的食品或高脂肪含量的食品，足够的休息将很有帮助，特别在餐后。心理疗法往往也是有效措施。宜劝告患者尽量避免服用止吐药。
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症状较严重时可考虑用药物治疗，应选用不良反应小，且经长期使自己表明无致畸胎作用的药物。少数妊娠妇女出现"孕妇剧吐"时，首先要考虑给予补液，纠正代谢和电解质紊乱，然后再选用药物止吐。现将常用的药物简介如下：
氯苯甲嗪(mecloaine)具有抗组胺作用，还在镇吐和抗胆碱作用。广泛用于妊娠早期较轻程度的恶心、呕吐，尚未发现有致畸胎作用。60年代的临床对照试验表明有较好的效果，症状完全缓解或部分缓解率达80%以上。
甲氧氯普胺(metoclopramide)具有中枢性镇作用。广泛用于各种程度的妊娠呕吐，对"孕妇剧吐"可有一定疗效。至今尚未有致畸作用的报道。
维生素B6(vitamin B6)在某些妊娠呕吐中是有效的止吐药。如当孕妇长期过量吃下富含丙氨酸的食物时，血中尿素水平升高引起的"孕妇剧吐"就可用维生素B6纠正；对患维生素B6缺乏症的妊娠妇女的呕吐亦有效。
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3、妊娠期妇女用药的一般原则 对妊娠期妇女的药物治疗应考虑可能对胎儿正常发育的影响和剂量不足对母体疾病的不良后果，由于目前很少有相关的药动学和药效学资料可供利用，用药的一般原则只能来自临床实践。
(1) 优先使用那些有多年安全经验的药物而不是新药。
(2) 大多数常用药物的剂量可与非妊娠妇女相同，应从最小有效剂量开始。
(3) 鉴于妊娠最初3个月的胎儿对药物危害最为敏感，所有的育龄妇女应假设是孕女，直至排除妊娠。
(4) 某此药物在妊娠或分娩时给予，则在分娩时可能出现特殊的问题。如哌替啶可引起分娩时胎儿窒息；剖宫产时的麻醉剂可短暂抑制神经、呼吸和肌肉功能；妊娠后期给予华法林者，分娩时婴儿有大脑出血的倾向等。
4、药物与哺乳 母乳喂养对母亲和婴儿均有益处已为众所公认，但亦增加婴儿通过母乳服进药物的机会。因此对药物由母乳排出及其可能对婴儿的危害应有所了解。
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哺乳期妇女服药后进入母乳的药量主要与以下因素有关，即药物的脂溶性、血浆蛋白结合率、药物在血浆和母乳中的解度离。母乳中脂肪含量高于血浆，脂溶性大的药物易存在于母乳中；血浆蛋白结合率高的药物，未结合部分的比例低，只有未结合的药物才能通过细胞膜进入母乳；解离的药物不能通过细胞膜进入母乳，由于母乳的pH值低于血浆，弱酸性药物在血浆中有较多解离，使药物水平在母乳中较低，碱性药物则相反，如甲氧苄啶的pKa为7.6，血浆和母乳中未结合的药物的浓度比为1:2:5。
一旦药物进入母乳，婴儿体内药物的量则取决于吮吸的母乳量、药物在母乳中的浓度、婴儿消化道吸收药物的能力和代谢药物的成熟程度等。哺乳妇女每日平均产乳1000ml，多数药物进入婴儿体内的量为母体剂量的0.2%-2%(碘为例外，有高得多的浓度)，此系通过测定药物在母乳中的浓度和婴儿排泄量所证实。
下列药物不应用于哺乳妇女：雄激素、雌激素、利尿药、溴隐亭(romocriptine)、麦角胺、抗肿瘤药物、氯霉素、碘、麻醉品、抗焦虑药、乙醇等，上述前5种药物均能减少母乳量。此外，麦角胺有引起婴儿麦角中毒的报道，雌激素有使男婴儿麦角中素毒的服道，雌激素有使男婴乳房女性化的报道。碘在母乳中有较高浓度，为母体血浆中的20-30倍，可引起新生儿甲状腺肿大。抗肿瘤药物虽不都能进入母乳，但已有环磷酰胺引起的白细胞减少症的报道。麻醉品、抗焦虑药、乙醇可引起婴儿器呆滞不动，甚至生长延缓。
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(二)"胎盘民间障"与药物转动 胎盘由母体组织和胚胎组织共同组成，是母体与胎儿间进行物质交换的重要器官，在妊娠过程中不断发生动态改变。它由母体底蜕膜、胎儿的叶状绒毛膜和羊膜共同发育组成。叶状绒毛膜为妊娠早期囊胚表面的绒毛与底蜕膜相接触，由于功能日益发展，绒毛分枝繁茂，是构成胚盘的主要部分。直接与母血接触的是绒毛，其上的合体细胞、基底膜、绒毛毛细血管内皮以及后二者之间的绒毛间质(为疏松的赡养结缔组织)组成"胎盘屏障"。它像血脑屏障一样只让脂溶性的非离子分子通过。合体细胞含有转运物质的酶系统，对母体-胎儿某些物质交换起调节作用。在胎盘内有母体与胎儿完全分开的二套循环通路，在胎盘的绒毛间隙进行物质交换。物质交换的转动方式与胃肠道粘膜相似，可分五种：①单纯护散；②易化扩散；③膜孔穿透；④主动转动；⑤胞饮作用(极少数大分子物质如免疫球蛋白，可能借此通过肥盘屏障)。
胎盘是代射活动相当高的组织，胎盘组织内酶系统极为丰富，且活性极高。不仅含有维持细胞生命所需的各种酶，还含有药物代谢酶。后者能代射外来物质，包括许多药物。因此胎盘除其结构上的特点组成胎盘屏障外，药物代谢酶亦可加强胎盘对外来物质的屏障作用。但胎盘屏障作用无论如何都只是相对的，当药物在母体血中有足够浓度时，必然会有一定量的药物进入胎儿，除非它在通过胎盘时被迅速代谢。
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药物通过胎盘的方式与通过体内其他生物膜相似，主要为单纯扩散。扩散速度取新局面于药物通过胎盘的浓度梯度和药物的扩散常数。在剂量相同的情况下，浓度梯度受给药途径的影响，静注较肌注或口服者的胎盘的浓度高。扩散常数涉及分子量、解离程度和脂溶性大小。分子量600以下的药物较易通过。解离程度低和脂溶性大的药物比高度解离和脂溶性小的药物易扩散。但即使是后一类药物，只要胎盘一侧有足够的梯度，则仍能通过。
除上述物理化数因素外，还有一些影响药物通过胎盘的其他因素。如膜的厚度，可供药物通过的表面面积，胎盘组织的代射活动和病理生理变化。膜的厚度随妊娠阶段而异早期最厚(2μm)，未期最薄(2μm)。表面面积受血流动力学的影响，血管收缩时减小。胎盘的代射活动和通透性亦随妊娠阶段的病理生理状态而变化，如临产时使用吗啡极易通过胎盘到胎儿体内；正常情况下儿茶酚胺类药物可被胎盘中较高含量的单胺氧化酶所来活，因此很少进入胎儿体内。
(三) 药物对胎儿的影响 妊娠妇女血液循环中的药物或多或少地进入胎儿，它们有时对胎儿引起不良反应的是容易理解的。因此，给妊娠妇女服药，不仅要考虑药物对母体的药理作用，还必需将胎儿作为药物的潜在接受者来对待，既要缓解母体的病痛，又不能损害胎儿正常发育。这里重要的是要权衡药物对母体治疗上的益外和对胎儿发育的潜在危害。
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药物对胎儿发育危害的类型，很大程度上取决于服药时的妊娠阶段。现知药物致畸胎的最大危险期是在妊娠最初3个月内，此后胎儿受药物的影响主要是生长延缓和功能低下。妊娠中期的3个月属相对安全期，最后3个月剂量应适当减少。
1、妊娠的最初三个月 此时期为胚胎中器官的发生阶段，服用某些药物可引起先天性畸形，这样的药物称致畸药。致畸胎作用如果是致死性的，可造成流产；如果是非致死性的，则产下的缺陷的婴儿。很小剂量的致畸药可以不影响胎儿发育，但个体阈值有相当大的差异，目前还不可能预言其安全范围。
引起明显先天性畸形的最关键时期是否胎发育中的体节阶段(somit stage)，即受精卵在子宫内生长的第21-31天之间，此时中枢神经系统、心脏、肠、肌肉和骨骼系统都开始分化，致畸药物可影响这些组织器官。在子宫内生长的第34-39天之间，四肢开始发育，致畸药物可引起四肢短缺。在第43-47天之间开始形成手指和足趾，致畸药物可此起它们发育不完，或引起无肛一直肠狭窄的畸形。然而不同时期的胚胎对各种致畸药的敏感性有很大差别，以沙利度胺(反应停)为例，它或使四肢短缺，但手指和足趾依然存在，即使在3个月内都服用亦如此。在子宫生长8-10周后，胚肥分化已完成，药物不再致畸形了，将以其他方式影响胎儿。
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至今只有少数药物已肯定能使人致畸胎，除沙利度胺外，还有一引起抗肿瘤药和激素。另外一些药物虽对它们有怀疑，但尚未完全证实。
(1) 沙利度胺(反应停)：它有良好的镇静和催眼作用，在多种动物中有评价的安全的，因而被认为是一种很好的药物。1959年推荐用于缓解妊娠时的症状，随后陆续出现以前很少见的肢体畸形胎儿--无肢或短肢。但到摘清二者之间的关系时已使多年，仅西德就出生4500余例畸形婴儿，成为医药史上重大灾难性事件。妊娠最初3个月中服用过沙利度胺的妇女所生婴儿约1/3为畸形，且在服用最低治疗剂量时就可引起。幸好到目前为止还没有一个药物的致畸胎作用能与沙利度胺相比。
(2) 抗肿瘤药：否胎组织在某些方面相似于肿瘤组织，因而对抗肿瘤药特别敏感。最先发现有致畸胎作用的抗肿瘤药是氨基蝶呤，接着许多抗代谢物和烷化剂一氨甲蝶呤、巯嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和白消安等都有引起胎儿发育障碍的报道。生物碱类抗肿瘤药、抗生素类抗肿瘤和免疫抑制剂硫唑嘌呤均有使动物致畸胎的作用，但是否亦使人致畸胎则尚未证实。抗肿瘤药物所引起的胎儿畸形包括四肢缺陷、中枢神经系统缺陷、无肾、无子宫等，以叶酸致畸作用最强。此外，流产的发生率增高。
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(3) 激素：可的松在某些动物中显致畸胎作用，常引起腭裂。在服用大剂量可的松的孕妇中亦有生下腭裂婴和的报道，虽然总的说来在人群中很少见，但妊娠早期仍应避免服用大剂量可的松。 雄激素和某些孕激素(如炔诺酮，去甲炔诺酮)有使女性胎儿男性化的作用，但对其发生率的报道相差很大。孕激素在妊娠妇女主要用于治疗习惯性流产。雌激素引起男性胎儿女性化则很少见，其合成代用品已烯雌酚可增加阴道腺癌的发生率，而且要推迟到青春期后才出现，这种迟发的作用大大增加识别胎儿发育障碍的艰难性。据报道小剂量口服避孕药可使短肢畸形儿增多，但资料来自回顾性研究，有待进一步证实。
(4) 抗惊厥药：患癫间的母体肫用抗癫间药后，出生婴儿的先天性缺陷高于正常母体1倍以上，包括唇裂和腭裂、心脏缺陷、膈肌疝和腹股沟疝，神经系统发育不全和较小的骨骼缺陷，特别是服用苯妥英钠者。目前虽然提出苯妥英钠与畸形有关，但缺乏足够证据，因为还有其他一些因素有待明确，如她们在服用苯妥英钠的同时常服用巴比类药物，癫间发作的严重程度及其影响等。
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(5) 其他药物：有些药物有致畸作用仅在动物实验中得到证实，当用到足够高的剂量时就能在敏感的动物品系引起胎儿畸形。但动物实验的结果不能轻易地外推到人，因为对药物致畸胎作用的敏感性在动物品种间有很大差异。此外，许多药物的治疗剂量较动物实验的致畸胎剂量往往小得多。尽管如此，妊娠早期还中免用为好。这样的药物有水杨酸盐、巴比妥类药、磺胺药、口服降糖药、抗抑郁药、抗组胺药和氯喹等。
(6) 致畸胎药物的作用机制；妊娠早期胚胎外于迅速分化发育的阶段，因而易受外来物质的影响。药物致畸胎作用的机制包括直接对胎儿的毒性和间接对胎儿的影响。前者如沙利度胺和烷化剂类抗肿瘤药。后者如叶酸拮抗剂一引起新陈代谢障碍；雌激素一引起内分泌失调；可的松一影响胎备用功能，引起腭裂与减少羊水溶积有关，提出羊水减少可使胎儿头弯曲而致舌阻碍腭封闭看法；水杨酸盐、苯妥英钠的致畸胎作用可能是一些酶的活性依赖于金属离子，当药物与金属离子结合后酶的活性即受抑制，使正常代谢过程受损，有可能发生胎儿畸形，可通过在饮食中补充金属离子(Zn2+、Mn2+、Co3+、Fe2+)而防止。
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2.妊娠的中期和最后3个月 妊娠最初3个月之后，药物对胎儿的影响主要不是引起畸形，而是影响已形成的组织或器官的生长和功能。严重时可导致新生儿死亡，特别是那些早产儿。因此当妊娠妇女在此期间患重病时，对母体疾病的控制必须尽可能与药物对胎儿的影响加以综合考虑。
药物对胎儿影响的大小，很大程度上取决于胎儿产生药理效应的能力和药物在作用部位的量。在此期间胎儿体内的各种受体将逐步完善，能表现出与成人相似的药理效应，如母体服用普萘洛尔后可使胎儿产生心动过缓，服用利血平后可使新生儿产生"鼻塞综合征"。药物在胎儿体内分布上与成人的差别主要由于：①进入胎儿循环的药物能声速分布至各组织器官，这与未成熟器官的膜通透性有关。各器官成熟先后不一，因此往往可在非靶器官中分布较多，并能在含有专物结合蛋白的组织中蓄积，如氯喹、吩噻嗪类药可引起胎儿视网膜异常。②脂溶性药物在含脂质丰富的组织器官中分布多，血流量大的组织分布多，如肝脏、肾脏、心脏、肾上腺等。苯妥英钠在胎儿脑组织浓度相结较低，此与未成熟脑组织中髓磷较低，水分较多有关。由于分布上有所不同，可使药理效应出现一定程度的差异。现知人较啮齿类动物有大得多的通过氧化代谢药物的能力，从8周开始已可测知，以后迅速增强，几个月后即达恒定水平。胎肝的细胞色素P450和NADPH-细胞色素C带原酶活性已与成人相似(以单位重量的活性表示)。由于胎肝占胎儿体重的4%，而成人肝仅占体重的2%，可以认为代谢作用更为显著。
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(1) 抗感染药物：必须指出是许多抗感染药物较易通过胎盘进入胎儿体内。一些药物对胎儿的毒性远较对母体严重。其原因或为这些药物消除较慢，或在某些组织蓄积较多。例如： 四环素类药物能浓集于胎儿的骨骼和牙龄，与Ca2+形成螯合物。可使新生儿齿质发黄且发育不良，早产儿骨骼生长亦受影响，妊娠间应避免使用。
氨基糖苷类药物能损害胎儿的迷路和听神经。因此，本类药物仅在感染严重而毒性较小的药物又无较时使用。 氯霉素不能被胎儿分代射，血浓度较高。在较早时能抑制胎儿的蛋白质合成而影响生长，但无更多引起损害的报道。在分娩前不久时则可导致新生儿出现灰婴综合征(循环衰竭)，妊娠期间最好避免使用。
碘胺类药物中蛋白结合率高者，可将胆红素从其血浆蛋白结合部位上置换出。妊娠后期服用可能在新生儿有严重黄疸或核黄疸出现。甲氧苄啶(TMP)为叶酸拮抗剂，可能有致畸胎作用。虽然它们对胎儿损害尚未证实，但妊娠期间仍以不用为宜。
, 百拇医药 抗疟药中氯喹可能引起胎儿耳蜗、前庭和视网膜损害，因此仅仅在必要时才用于妊娠期间的疟疾治疗。伯氨喹在极少数有G-6-PD缺乏症的胎儿中可引起溶血反应。奎宁可能有耳毒作用，妊娠后期使用还可能引起新生儿血小板减少症。
(2) 抗甲状腺药物和放射性碘化物：胎儿甲状腺在妊娠14周时就能浓集碘，在15-19周时能合成有机碘化物。妊娠妇女服用的抗甲状腺药物可通过胎盘进入胎儿体内，引起甲状腺肿大。这是由于抑制胎儿的甲状腺素合成后使促状腺素分泌增加，甲状腺代偿性增大，胎儿甲状腺对促甲状腺素的敏感性大于成年人。甲状腺肿大在新生儿出生时有致机械性窒息的危险，其功能通常是正常的，但亦有少数呈亢进或低下。放射性碘化物可引起胎儿甲状腺功能低下。
(3) 抗凝血药和其他引起胎儿出血的药物：肥儿对口服抗凝血药特别敏感，凝血酶原的合成易受抑制。当母体的凝血酶原时间还在正常范围内时，胎儿或新生儿可发生出血甚至死亡。但亦有人报道母体服用抗凝血药不超过治疗剂量范围，并在分娩前4周停服则仍相当安全，此使分娩时胎儿凝血酶原水平恢复正常，从而避免出生时出血不止。肝素分子量大，不易通过胎盘。妊娠后期母体如服用大剂量水杨酸盐和异丙嗪可能引起新生儿出血，这是由于胎儿有血小板功能紊乱、低凝血酶原症和凝血因子Ⅻ下降；服用苯妥英钠时亦可在胎儿引起凝血缺陷，使新生儿出血增多。这些出血可在妊娠最后一个月用维生素K来预防。妊娠后期母体服用噻嗪类利尿药时新生儿偶有血小板减少症的出血，可能是直接抑制胎儿骨髓产生巨核细胞所致。
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(4) 作用于心血管系统的药物：妊娠后期使用阻断神经节的高血压药，可使新生儿患低血压症和肠麻痹。接近分娩时服用普萘洛尔可引起新生儿心动过缓并严重影响心输出量。二氮嗪可引起胎儿头发生成障碍，并在出生后持续12个月以上。拟交感药如肾上腺素、去甲肾上腺素可引起子宫血管收缩，从而间接地造成胎儿缺氧。
(5) 降血糖药：胰岛素对胎儿无明显作用，可能通过胎盘的量有限。然而口服降糖药易通过胎盘，如氯丙磺脲可导致新生儿长时间低血糖。
(6) 皮质激素：服用泼尼松龙的妊娠妇女，其死胎发生率高于未服用者。此可能与皮质激素引起胎盘功能不全有关。但总的看来危险还是很小的。
(7) 麻醉性镇痛药：吗啡易通过胎盘，引起新生儿瞳孔针尖样缩小和呼吸抑制。这些作用可用吗啡拮抗剂消除，即分娩前给母体以拮抗剂或通过脐静脉给新生儿以拮抗剂。母体对吗啡成瘾时胎儿亦可能成瘾，分娩后有戒断症状，包括不安宁、呼吸困难和发绀、呕吐和大厌食、腹泻、多汗和发热、打呵欠、脸色苍白和惊厥。症状多在出生后24h内开始，亦有推迟到3-4d出现。其严重程度与母体成瘾程度有关，与母体最后一次服用的时间有关，严重时可引起死亡，故及时识别和治疗很重要。如果成瘾的母体在分娩前停用吗啡，则胎儿在子宫内亦能发生戒断症状，胎儿活动增加，偶有胎儿死亡。
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(8) 巴比妥类药物：苯类药物易通过胎盘，可此起新生儿呼吸抑制。在胎儿的脑和血中有较高浓度。曾有新生儿出现戒断症状的报道，此约在出生后14d开始。
(9) 安定药：吩噻嗪类药物易通过胎盘，普估计可增加早产儿黄疸的发生率，但终未证实。母体长期服用大剂量吩噻嗪类药物可使胎儿视网膜受损、新生儿体温调节紊乱和中枢抑制。苯二氮卓类药物可通过胎盘，在胎儿体内代谢缓慢。妊娠毒血症时地西泮常用于抗惊厥和骨骼肌松弛，因而能引起新生儿体温降低、张力降低、反应迟缓。
(四) 药物致畸胎作用和预测性研究 自"反应停"事件后，人们对妊娠妇女的用药安全性十分重视，将动物致畸胎试验规定为新药安全性试验的内容之一，并期望能从动物试验的结果测知对人的致畸性。近三十年来，动物试验已积累起一定数量的有关药物致畸作用的资料，不幸的是很难将动物试验结果外推到人，甚至不能从一种动物外推到另一种动物。例如现有的许多药物经过长期使用，至今未在人体出现致畸胎作用，但在多种实验动物中却产生阳性结果。反之，沙利度胺在大鼠和小鼠试验中是安全的，而兔则显阳性结果，但不能认为兔比鼠更适用于进行致畸胎试验，因为它亦有很多与其他动物呈阳性结果不一致的例子。因此，从目前的动物试验结果预没药物对人的致畸潜力只能是粗略的估计，而不能作为可造的依据。应告戒孕妇在妊娠早期慎用未经长期和广泛使用过并证实为安全的任何药物。下面将扼要介绍动物致畸胎试验的步骤，它们的局限性和对预测的评价。
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1、 动物致畸胎试验 致畸性的含义是能引起先天性畸形，有人认为应包括功能上的异常，但目前致畸胎试验仅着重解剖上的发育状态。
用外于胚肥发育期的妊娠动物进行试验，服药期在大鼠和小鼠为受孕后的6-15d，兔为6-18d。应避免在此之前或后给予药物，如在此之前给予药物，则可能将受精卵杀伤致死，从而造成对致畸胎作用的判断不确切，或因诱导母体的药物代谢酶，加速药物代射而致进入胚胎的药物浓度降低。胎儿应在分娩前同上母体取出，以避免产仔时吃掉发育异常的子代。
对胎儿发育异常的判断包括致死作用一死胎数，致畸胎作用一畸形的活胎数，以及胎儿生长缓慢一活胎的体重下降程度。不能单用畸形胎判断是由于当死胎数随剂量增大而增多时，畸胎数反可减少。从而使致畸性的统计无明显剂量效应的关系。例如沙利度胺对兔的致畸作用在以"异常胎"总数统计时可有明显的剂量一效应关系，当仅以畸胎数统计时则不明显。
2、动物试验结果不一致的原因 同一药物在各实验室之间，在各动物品种之间，以及在人与动物之间致畸胎作用的不一致可涉及多种原因，主要是缺乏对药动学的确切了解和难以选定动物实验的合理剂量。
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药动学方面包括吸收、代谢、通过胎盘和由母体消除的速率。它们所造成的差异均可导致结果不一致，如家兔口服不同剂型的沙利度胺时，血浆浓度相差可达400%；可的松在某此小鼠品系易引起致畸胎作用，在这些敏感品系的母体中可的松均消除缓慢。关于胎盘对药物的转动虽然进行大量的研究，至今仍对妊娠早期发生致畸胎作用时的母体一胎儿交换了解很少，而且我们还完全不了解母体服药后达早期胚胎的量，因而难以确定动物实验的合理剂量。现在还知道胎肝具有成年肝的许多代谢能力(特别是灵长类)，这些代谢转化中所形成的有反应能力的产物，能与细胞大分子结合引起细胞突变或死亡。据此提出代射产物可在致畸胎中起作用，由于代谢酶的活性与基因型及多种环境因素有关，可供部分解释致畸胎作用在不同动物中的差异。如苯妥英钠在小氧中引起畸胎，系与它在肝脏中形成的中间产物芳烃氧化物(arene oxide)有量有关，已知敏感品系形成的芳烃氧化物明显地多。 试验剂量目前以产生最小母体毒性的剂量为试验中的最高剂量，这样可以避免由于母体中毒所引起的胎儿发育异常，即避免出现"假致畸性"。动物试验的剂量往往大于人的治疗剂量很多倍，加之对药动学了解少，合理剂量是难以确定的。
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3、药物致畸胎潜力的预测性 动物试验的最终价值取决同志外推到人的可靠程度，由于目前只有少数几种药物确有致畸潜力，因而难以评价动物试验中阳性结果的预测性。反之，有许多治疗药物对人没有致畸的危险(通过对50000名妊娠妇女阳初4个月中服药的观察)，而动物试验呈阳性(表8-1)。
表8-1 几种对人无致畸作用的药物动物实验结果
药物
受试动物
结果
阿司匹林
大鼠
+
小鼠
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猴
+
兔
-
磺胺二甲异恶唑
大鼠
+
小鼠
+
苯巴比妥
小鼠
+
兔
+
苯丙胺
小鼠
+
兔
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药物致畸潜力只有通过妊娠妇女的使用才能确定。当认为其致畸胎的发生率可能低时，至少需要经数千例的使用。一种药物即使尚无致畸性的报道，亦不意味它不是低发生率的畸药物，总之在妊娠早期以慎用药物为好。, 百拇医药
(一) 母体与用药
1、妊娠期妇女的药动学 妊娠时母体的生理化变化必然会对药物作用产生影响，而且影响程度随妊娠月份不断变化。药动学的研究由于人道上的考虑而有难度，目前缺乏可供临床医生利用的研究资料，因而妊娠时药物效应的差异尚难确切地用药动学改变来说明。
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(1) 吸收：妊娠期间胃排空及小肠蠕动减慢，但其减慢程度尚不致对药物作用产生影响。有妊娠呕吐时不宜采用口服给药。
(2) 分布：妊娠期间血容量的增加可达1/3，而红细胞未相应地增加。使血细胞比容降低。血管外的体液亦增加，1/3的妊娠妇女有水肿，引起水溶性药物的表观分布容积加大，虽然它们的清除率未变，但使消除半衰期延长。血浆蛋白浓度下降，再加内源性激素水平升高引起对结合部位的竞争加强，可使药物与血浆蛋白的结合率降低，但因药物的表观分布容积加大，血浆中游离药物的浓度仍不变。上述变化最终所致的药理学意义不大。
(3) 代谢：妊娠期间肝脏代射药物的能力有所增加，引与甾体激素水平升高后对肝微粒体酶活性的诱异作用有关。肝血流量则无显著变化。如茶碱的消除率增加，酶活性增大是主要因素。
至今在妊娠妇女中进行的药物代谢研究还为数不多，个体差异大更使解释目前的资料复杂化。有人虽在一定妊娠阶段的妇女中进行过研究，但无法对其妊娠前进行研究，问题依然存在。将动物研究的结果外推到人应该慎重，有时差别很大，如动物血浆中高水平的孕酮对肝微粒体酶的活性有抑制作用，而在人则是增强的。
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(4) 排泄；妊娠期间药物通过肾脏的排泄增加。因为肾脏血流量可成倍增加，肾小球滤过率增加可达60%。此在地高辛、氨苄西林和庆大霉素的应用中均已证实。
2、妊娠期呕吐 轻度的妊娠恶心、呕吐称"孕女晨吐"(morning sickness)，多数出现在早晨，但亦有1/3出现在晚间。此常见于初次妊娠的年青妇女和肥胖妇女，从妊娠的6-8周开始，持续4-6周，在12-14周时自愈，长期的恶心、呕吐很少见，不会引起器质性的胃肠功能紊乱。严重的呕吐称"孕妇剧吐"(hyperemesis gravidarum)，出现少数妊娠妇女(约1/1000)，如不及时进行治疗将导致脱水、电解制紊乱、酮病、丙酮尿，直至肝受损、肾受损和视网膜出血等。
一些医生认为轻度的妊娠恶心、呕吐是一种好预兆，这些妇女将较少发生自发性流产或早产。她们中血浆中可能有效高的性激素水平，既反映出较好的受卵植入条件，又会引起呕吐。在确定呕吐为妊娠的单纯并发症前，应排除异常妊娠、内科或外科原因所引起的呕吐。
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(1) 引起妊娠期呕吐的原因：一般认为与多种因素有关。①血浆性激素水平升高是重要因素，如妊娠早期促绒毛膜性腺激素(HCG)水平高者和有高HCG水平的葡萄胎患者均有严重的恶心、呕吐。雌激素和17-羟孕酮血浆水平升高亦有影响。有些妇女系对上述性激素的敏感性增加；②变态反应产生组胺引起呕吐，如对黄体分泌物或胎盘蛋白的变态反应，对丈夫抗原的变态反应；③反射性呕吐可能与子宫上部骨盆腹膜的拉伸和其他机械性拉力上的紊乱有关。拉伸率在8周时最大，13-14周时减小，即子宫在骨盆上口部扩大期间，从时间上看则与恶心、呕吐的发生相一致。此外，妊娠后期再次出现症状则与胎儿先露部位进入骨盆上口的时间相一致；④心理因素。心理互素质涉及一个人的文化程度、经历、神经和个人问题等，它常对其他呕吐因素起促进作用。
(2) 妊娠期呕吐的处理：对轻度的恶心、呕吐，在排队特殊的呕吐原因(包括阑尾炎、肾盂肾炎、胃肠炎、肝炎、胆囊炎、口服铁制剂等)后，许多妊娠妇女可通过调整活动和饮食习惯来控制。有人推荐的简单方法是起床前吃些饼干，然后再非常缓慢地起床，宜少量多餐，避免有辛辣味的食品或高脂肪含量的食品，足够的休息将很有帮助，特别在餐后。心理疗法往往也是有效措施。宜劝告患者尽量避免服用止吐药。
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症状较严重时可考虑用药物治疗，应选用不良反应小，且经长期使自己表明无致畸胎作用的药物。少数妊娠妇女出现"孕妇剧吐"时，首先要考虑给予补液，纠正代谢和电解质紊乱，然后再选用药物止吐。现将常用的药物简介如下：
氯苯甲嗪(mecloaine)具有抗组胺作用，还在镇吐和抗胆碱作用。广泛用于妊娠早期较轻程度的恶心、呕吐，尚未发现有致畸胎作用。60年代的临床对照试验表明有较好的效果，症状完全缓解或部分缓解率达80%以上。
甲氧氯普胺(metoclopramide)具有中枢性镇作用。广泛用于各种程度的妊娠呕吐，对"孕妇剧吐"可有一定疗效。至今尚未有致畸作用的报道。
维生素B6(vitamin B6)在某些妊娠呕吐中是有效的止吐药。如当孕妇长期过量吃下富含丙氨酸的食物时，血中尿素水平升高引起的"孕妇剧吐"就可用维生素B6纠正；对患维生素B6缺乏症的妊娠妇女的呕吐亦有效。
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3、妊娠期妇女用药的一般原则 对妊娠期妇女的药物治疗应考虑可能对胎儿正常发育的影响和剂量不足对母体疾病的不良后果，由于目前很少有相关的药动学和药效学资料可供利用，用药的一般原则只能来自临床实践。
(1) 优先使用那些有多年安全经验的药物而不是新药。
(2) 大多数常用药物的剂量可与非妊娠妇女相同，应从最小有效剂量开始。
(3) 鉴于妊娠最初3个月的胎儿对药物危害最为敏感，所有的育龄妇女应假设是孕女，直至排除妊娠。
(4) 某此药物在妊娠或分娩时给予，则在分娩时可能出现特殊的问题。如哌替啶可引起分娩时胎儿窒息；剖宫产时的麻醉剂可短暂抑制神经、呼吸和肌肉功能；妊娠后期给予华法林者，分娩时婴儿有大脑出血的倾向等。
4、药物与哺乳 母乳喂养对母亲和婴儿均有益处已为众所公认，但亦增加婴儿通过母乳服进药物的机会。因此对药物由母乳排出及其可能对婴儿的危害应有所了解。
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哺乳期妇女服药后进入母乳的药量主要与以下因素有关，即药物的脂溶性、血浆蛋白结合率、药物在血浆和母乳中的解度离。母乳中脂肪含量高于血浆，脂溶性大的药物易存在于母乳中；血浆蛋白结合率高的药物，未结合部分的比例低，只有未结合的药物才能通过细胞膜进入母乳；解离的药物不能通过细胞膜进入母乳，由于母乳的pH值低于血浆，弱酸性药物在血浆中有较多解离，使药物水平在母乳中较低，碱性药物则相反，如甲氧苄啶的pKa为7.6，血浆和母乳中未结合的药物的浓度比为1:2:5。
一旦药物进入母乳，婴儿体内药物的量则取决于吮吸的母乳量、药物在母乳中的浓度、婴儿消化道吸收药物的能力和代谢药物的成熟程度等。哺乳妇女每日平均产乳1000ml，多数药物进入婴儿体内的量为母体剂量的0.2%-2%(碘为例外，有高得多的浓度)，此系通过测定药物在母乳中的浓度和婴儿排泄量所证实。
下列药物不应用于哺乳妇女：雄激素、雌激素、利尿药、溴隐亭(romocriptine)、麦角胺、抗肿瘤药物、氯霉素、碘、麻醉品、抗焦虑药、乙醇等，上述前5种药物均能减少母乳量。此外，麦角胺有引起婴儿麦角中毒的报道，雌激素有使男婴儿麦角中素毒的服道，雌激素有使男婴乳房女性化的报道。碘在母乳中有较高浓度，为母体血浆中的20-30倍，可引起新生儿甲状腺肿大。抗肿瘤药物虽不都能进入母乳，但已有环磷酰胺引起的白细胞减少症的报道。麻醉品、抗焦虑药、乙醇可引起婴儿器呆滞不动，甚至生长延缓。
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(二)"胎盘民间障"与药物转动 胎盘由母体组织和胚胎组织共同组成，是母体与胎儿间进行物质交换的重要器官，在妊娠过程中不断发生动态改变。它由母体底蜕膜、胎儿的叶状绒毛膜和羊膜共同发育组成。叶状绒毛膜为妊娠早期囊胚表面的绒毛与底蜕膜相接触，由于功能日益发展，绒毛分枝繁茂，是构成胚盘的主要部分。直接与母血接触的是绒毛，其上的合体细胞、基底膜、绒毛毛细血管内皮以及后二者之间的绒毛间质(为疏松的赡养结缔组织)组成"胎盘屏障"。它像血脑屏障一样只让脂溶性的非离子分子通过。合体细胞含有转运物质的酶系统，对母体-胎儿某些物质交换起调节作用。在胎盘内有母体与胎儿完全分开的二套循环通路，在胎盘的绒毛间隙进行物质交换。物质交换的转动方式与胃肠道粘膜相似，可分五种：①单纯护散；②易化扩散；③膜孔穿透；④主动转动；⑤胞饮作用(极少数大分子物质如免疫球蛋白，可能借此通过肥盘屏障)。
胎盘是代射活动相当高的组织，胎盘组织内酶系统极为丰富，且活性极高。不仅含有维持细胞生命所需的各种酶，还含有药物代谢酶。后者能代射外来物质，包括许多药物。因此胎盘除其结构上的特点组成胎盘屏障外，药物代谢酶亦可加强胎盘对外来物质的屏障作用。但胎盘屏障作用无论如何都只是相对的，当药物在母体血中有足够浓度时，必然会有一定量的药物进入胎儿，除非它在通过胎盘时被迅速代谢。
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药物通过胎盘的方式与通过体内其他生物膜相似，主要为单纯扩散。扩散速度取新局面于药物通过胎盘的浓度梯度和药物的扩散常数。在剂量相同的情况下，浓度梯度受给药途径的影响，静注较肌注或口服者的胎盘的浓度高。扩散常数涉及分子量、解离程度和脂溶性大小。分子量600以下的药物较易通过。解离程度低和脂溶性大的药物比高度解离和脂溶性小的药物易扩散。但即使是后一类药物，只要胎盘一侧有足够的梯度，则仍能通过。
除上述物理化数因素外，还有一些影响药物通过胎盘的其他因素。如膜的厚度，可供药物通过的表面面积，胎盘组织的代射活动和病理生理变化。膜的厚度随妊娠阶段而异早期最厚(2μm)，未期最薄(2μm)。表面面积受血流动力学的影响，血管收缩时减小。胎盘的代射活动和通透性亦随妊娠阶段的病理生理状态而变化，如临产时使用吗啡极易通过胎盘到胎儿体内；正常情况下儿茶酚胺类药物可被胎盘中较高含量的单胺氧化酶所来活，因此很少进入胎儿体内。
(三) 药物对胎儿的影响 妊娠妇女血液循环中的药物或多或少地进入胎儿，它们有时对胎儿引起不良反应的是容易理解的。因此，给妊娠妇女服药，不仅要考虑药物对母体的药理作用，还必需将胎儿作为药物的潜在接受者来对待，既要缓解母体的病痛，又不能损害胎儿正常发育。这里重要的是要权衡药物对母体治疗上的益外和对胎儿发育的潜在危害。
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药物对胎儿发育危害的类型，很大程度上取决于服药时的妊娠阶段。现知药物致畸胎的最大危险期是在妊娠最初3个月内，此后胎儿受药物的影响主要是生长延缓和功能低下。妊娠中期的3个月属相对安全期，最后3个月剂量应适当减少。
1、妊娠的最初三个月 此时期为胚胎中器官的发生阶段，服用某些药物可引起先天性畸形，这样的药物称致畸药。致畸胎作用如果是致死性的，可造成流产；如果是非致死性的，则产下的缺陷的婴儿。很小剂量的致畸药可以不影响胎儿发育，但个体阈值有相当大的差异，目前还不可能预言其安全范围。
引起明显先天性畸形的最关键时期是否胎发育中的体节阶段(somit stage)，即受精卵在子宫内生长的第21-31天之间，此时中枢神经系统、心脏、肠、肌肉和骨骼系统都开始分化，致畸药物可影响这些组织器官。在子宫内生长的第34-39天之间，四肢开始发育，致畸药物可引起四肢短缺。在第43-47天之间开始形成手指和足趾，致畸药物可此起它们发育不完，或引起无肛一直肠狭窄的畸形。然而不同时期的胚胎对各种致畸药的敏感性有很大差别，以沙利度胺(反应停)为例，它或使四肢短缺，但手指和足趾依然存在，即使在3个月内都服用亦如此。在子宫生长8-10周后，胚肥分化已完成，药物不再致畸形了，将以其他方式影响胎儿。
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至今只有少数药物已肯定能使人致畸胎，除沙利度胺外，还有一引起抗肿瘤药和激素。另外一些药物虽对它们有怀疑，但尚未完全证实。
(1) 沙利度胺(反应停)：它有良好的镇静和催眼作用，在多种动物中有评价的安全的，因而被认为是一种很好的药物。1959年推荐用于缓解妊娠时的症状，随后陆续出现以前很少见的肢体畸形胎儿--无肢或短肢。但到摘清二者之间的关系时已使多年，仅西德就出生4500余例畸形婴儿，成为医药史上重大灾难性事件。妊娠最初3个月中服用过沙利度胺的妇女所生婴儿约1/3为畸形，且在服用最低治疗剂量时就可引起。幸好到目前为止还没有一个药物的致畸胎作用能与沙利度胺相比。
(2) 抗肿瘤药：否胎组织在某些方面相似于肿瘤组织，因而对抗肿瘤药特别敏感。最先发现有致畸胎作用的抗肿瘤药是氨基蝶呤，接着许多抗代谢物和烷化剂一氨甲蝶呤、巯嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和白消安等都有引起胎儿发育障碍的报道。生物碱类抗肿瘤药、抗生素类抗肿瘤和免疫抑制剂硫唑嘌呤均有使动物致畸胎的作用，但是否亦使人致畸胎则尚未证实。抗肿瘤药物所引起的胎儿畸形包括四肢缺陷、中枢神经系统缺陷、无肾、无子宫等，以叶酸致畸作用最强。此外，流产的发生率增高。
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(3) 激素：可的松在某些动物中显致畸胎作用，常引起腭裂。在服用大剂量可的松的孕妇中亦有生下腭裂婴和的报道，虽然总的说来在人群中很少见，但妊娠早期仍应避免服用大剂量可的松。 雄激素和某些孕激素(如炔诺酮，去甲炔诺酮)有使女性胎儿男性化的作用，但对其发生率的报道相差很大。孕激素在妊娠妇女主要用于治疗习惯性流产。雌激素引起男性胎儿女性化则很少见，其合成代用品已烯雌酚可增加阴道腺癌的发生率，而且要推迟到青春期后才出现，这种迟发的作用大大增加识别胎儿发育障碍的艰难性。据报道小剂量口服避孕药可使短肢畸形儿增多，但资料来自回顾性研究，有待进一步证实。
(4) 抗惊厥药：患癫间的母体肫用抗癫间药后，出生婴儿的先天性缺陷高于正常母体1倍以上，包括唇裂和腭裂、心脏缺陷、膈肌疝和腹股沟疝，神经系统发育不全和较小的骨骼缺陷，特别是服用苯妥英钠者。目前虽然提出苯妥英钠与畸形有关，但缺乏足够证据，因为还有其他一些因素有待明确，如她们在服用苯妥英钠的同时常服用巴比类药物，癫间发作的严重程度及其影响等。
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(5) 其他药物：有些药物有致畸作用仅在动物实验中得到证实，当用到足够高的剂量时就能在敏感的动物品系引起胎儿畸形。但动物实验的结果不能轻易地外推到人，因为对药物致畸胎作用的敏感性在动物品种间有很大差异。此外，许多药物的治疗剂量较动物实验的致畸胎剂量往往小得多。尽管如此，妊娠早期还中免用为好。这样的药物有水杨酸盐、巴比妥类药、磺胺药、口服降糖药、抗抑郁药、抗组胺药和氯喹等。
(6) 致畸胎药物的作用机制；妊娠早期胚胎外于迅速分化发育的阶段，因而易受外来物质的影响。药物致畸胎作用的机制包括直接对胎儿的毒性和间接对胎儿的影响。前者如沙利度胺和烷化剂类抗肿瘤药。后者如叶酸拮抗剂一引起新陈代谢障碍；雌激素一引起内分泌失调；可的松一影响胎备用功能，引起腭裂与减少羊水溶积有关，提出羊水减少可使胎儿头弯曲而致舌阻碍腭封闭看法；水杨酸盐、苯妥英钠的致畸胎作用可能是一些酶的活性依赖于金属离子，当药物与金属离子结合后酶的活性即受抑制，使正常代谢过程受损，有可能发生胎儿畸形，可通过在饮食中补充金属离子(Zn2+、Mn2+、Co3+、Fe2+)而防止。
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2.妊娠的中期和最后3个月 妊娠最初3个月之后，药物对胎儿的影响主要不是引起畸形，而是影响已形成的组织或器官的生长和功能。严重时可导致新生儿死亡，特别是那些早产儿。因此当妊娠妇女在此期间患重病时，对母体疾病的控制必须尽可能与药物对胎儿的影响加以综合考虑。
药物对胎儿影响的大小，很大程度上取决于胎儿产生药理效应的能力和药物在作用部位的量。在此期间胎儿体内的各种受体将逐步完善，能表现出与成人相似的药理效应，如母体服用普萘洛尔后可使胎儿产生心动过缓，服用利血平后可使新生儿产生"鼻塞综合征"。药物在胎儿体内分布上与成人的差别主要由于：①进入胎儿循环的药物能声速分布至各组织器官，这与未成熟器官的膜通透性有关。各器官成熟先后不一，因此往往可在非靶器官中分布较多，并能在含有专物结合蛋白的组织中蓄积，如氯喹、吩噻嗪类药可引起胎儿视网膜异常。②脂溶性药物在含脂质丰富的组织器官中分布多，血流量大的组织分布多，如肝脏、肾脏、心脏、肾上腺等。苯妥英钠在胎儿脑组织浓度相结较低，此与未成熟脑组织中髓磷较低，水分较多有关。由于分布上有所不同，可使药理效应出现一定程度的差异。现知人较啮齿类动物有大得多的通过氧化代谢药物的能力，从8周开始已可测知，以后迅速增强，几个月后即达恒定水平。胎肝的细胞色素P450和NADPH-细胞色素C带原酶活性已与成人相似(以单位重量的活性表示)。由于胎肝占胎儿体重的4%，而成人肝仅占体重的2%，可以认为代谢作用更为显著。
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(1) 抗感染药物：必须指出是许多抗感染药物较易通过胎盘进入胎儿体内。一些药物对胎儿的毒性远较对母体严重。其原因或为这些药物消除较慢，或在某些组织蓄积较多。例如： 四环素类药物能浓集于胎儿的骨骼和牙龄，与Ca2+形成螯合物。可使新生儿齿质发黄且发育不良，早产儿骨骼生长亦受影响，妊娠间应避免使用。
氨基糖苷类药物能损害胎儿的迷路和听神经。因此，本类药物仅在感染严重而毒性较小的药物又无较时使用。 氯霉素不能被胎儿分代射，血浓度较高。在较早时能抑制胎儿的蛋白质合成而影响生长，但无更多引起损害的报道。在分娩前不久时则可导致新生儿出现灰婴综合征(循环衰竭)，妊娠期间最好避免使用。
碘胺类药物中蛋白结合率高者，可将胆红素从其血浆蛋白结合部位上置换出。妊娠后期服用可能在新生儿有严重黄疸或核黄疸出现。甲氧苄啶(TMP)为叶酸拮抗剂，可能有致畸胎作用。虽然它们对胎儿损害尚未证实，但妊娠期间仍以不用为宜。
, 百拇医药 抗疟药中氯喹可能引起胎儿耳蜗、前庭和视网膜损害，因此仅仅在必要时才用于妊娠期间的疟疾治疗。伯氨喹在极少数有G-6-PD缺乏症的胎儿中可引起溶血反应。奎宁可能有耳毒作用，妊娠后期使用还可能引起新生儿血小板减少症。
(2) 抗甲状腺药物和放射性碘化物：胎儿甲状腺在妊娠14周时就能浓集碘，在15-19周时能合成有机碘化物。妊娠妇女服用的抗甲状腺药物可通过胎盘进入胎儿体内，引起甲状腺肿大。这是由于抑制胎儿的甲状腺素合成后使促状腺素分泌增加，甲状腺代偿性增大，胎儿甲状腺对促甲状腺素的敏感性大于成年人。甲状腺肿大在新生儿出生时有致机械性窒息的危险，其功能通常是正常的，但亦有少数呈亢进或低下。放射性碘化物可引起胎儿甲状腺功能低下。
(3) 抗凝血药和其他引起胎儿出血的药物：肥儿对口服抗凝血药特别敏感，凝血酶原的合成易受抑制。当母体的凝血酶原时间还在正常范围内时，胎儿或新生儿可发生出血甚至死亡。但亦有人报道母体服用抗凝血药不超过治疗剂量范围，并在分娩前4周停服则仍相当安全，此使分娩时胎儿凝血酶原水平恢复正常，从而避免出生时出血不止。肝素分子量大，不易通过胎盘。妊娠后期母体如服用大剂量水杨酸盐和异丙嗪可能引起新生儿出血，这是由于胎儿有血小板功能紊乱、低凝血酶原症和凝血因子Ⅻ下降；服用苯妥英钠时亦可在胎儿引起凝血缺陷，使新生儿出血增多。这些出血可在妊娠最后一个月用维生素K来预防。妊娠后期母体服用噻嗪类利尿药时新生儿偶有血小板减少症的出血，可能是直接抑制胎儿骨髓产生巨核细胞所致。
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(4) 作用于心血管系统的药物：妊娠后期使用阻断神经节的高血压药，可使新生儿患低血压症和肠麻痹。接近分娩时服用普萘洛尔可引起新生儿心动过缓并严重影响心输出量。二氮嗪可引起胎儿头发生成障碍，并在出生后持续12个月以上。拟交感药如肾上腺素、去甲肾上腺素可引起子宫血管收缩，从而间接地造成胎儿缺氧。
(5) 降血糖药：胰岛素对胎儿无明显作用，可能通过胎盘的量有限。然而口服降糖药易通过胎盘，如氯丙磺脲可导致新生儿长时间低血糖。
(6) 皮质激素：服用泼尼松龙的妊娠妇女，其死胎发生率高于未服用者。此可能与皮质激素引起胎盘功能不全有关。但总的看来危险还是很小的。
(7) 麻醉性镇痛药：吗啡易通过胎盘，引起新生儿瞳孔针尖样缩小和呼吸抑制。这些作用可用吗啡拮抗剂消除，即分娩前给母体以拮抗剂或通过脐静脉给新生儿以拮抗剂。母体对吗啡成瘾时胎儿亦可能成瘾，分娩后有戒断症状，包括不安宁、呼吸困难和发绀、呕吐和大厌食、腹泻、多汗和发热、打呵欠、脸色苍白和惊厥。症状多在出生后24h内开始，亦有推迟到3-4d出现。其严重程度与母体成瘾程度有关，与母体最后一次服用的时间有关，严重时可引起死亡，故及时识别和治疗很重要。如果成瘾的母体在分娩前停用吗啡，则胎儿在子宫内亦能发生戒断症状，胎儿活动增加，偶有胎儿死亡。
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(8) 巴比妥类药物：苯类药物易通过胎盘，可此起新生儿呼吸抑制。在胎儿的脑和血中有较高浓度。曾有新生儿出现戒断症状的报道，此约在出生后14d开始。
(9) 安定药：吩噻嗪类药物易通过胎盘，普估计可增加早产儿黄疸的发生率，但终未证实。母体长期服用大剂量吩噻嗪类药物可使胎儿视网膜受损、新生儿体温调节紊乱和中枢抑制。苯二氮卓类药物可通过胎盘，在胎儿体内代谢缓慢。妊娠毒血症时地西泮常用于抗惊厥和骨骼肌松弛，因而能引起新生儿体温降低、张力降低、反应迟缓。
(四) 药物致畸胎作用和预测性研究 自"反应停"事件后，人们对妊娠妇女的用药安全性十分重视，将动物致畸胎试验规定为新药安全性试验的内容之一，并期望能从动物试验的结果测知对人的致畸性。近三十年来，动物试验已积累起一定数量的有关药物致畸作用的资料，不幸的是很难将动物试验结果外推到人，甚至不能从一种动物外推到另一种动物。例如现有的许多药物经过长期使用，至今未在人体出现致畸胎作用，但在多种实验动物中却产生阳性结果。反之，沙利度胺在大鼠和小鼠试验中是安全的，而兔则显阳性结果，但不能认为兔比鼠更适用于进行致畸胎试验，因为它亦有很多与其他动物呈阳性结果不一致的例子。因此，从目前的动物试验结果预没药物对人的致畸潜力只能是粗略的估计，而不能作为可造的依据。应告戒孕妇在妊娠早期慎用未经长期和广泛使用过并证实为安全的任何药物。下面将扼要介绍动物致畸胎试验的步骤，它们的局限性和对预测的评价。
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1、 动物致畸胎试验 致畸性的含义是能引起先天性畸形，有人认为应包括功能上的异常，但目前致畸胎试验仅着重解剖上的发育状态。
用外于胚肥发育期的妊娠动物进行试验，服药期在大鼠和小鼠为受孕后的6-15d，兔为6-18d。应避免在此之前或后给予药物，如在此之前给予药物，则可能将受精卵杀伤致死，从而造成对致畸胎作用的判断不确切，或因诱导母体的药物代谢酶，加速药物代射而致进入胚胎的药物浓度降低。胎儿应在分娩前同上母体取出，以避免产仔时吃掉发育异常的子代。
对胎儿发育异常的判断包括致死作用一死胎数，致畸胎作用一畸形的活胎数，以及胎儿生长缓慢一活胎的体重下降程度。不能单用畸形胎判断是由于当死胎数随剂量增大而增多时，畸胎数反可减少。从而使致畸性的统计无明显剂量效应的关系。例如沙利度胺对兔的致畸作用在以"异常胎"总数统计时可有明显的剂量一效应关系，当仅以畸胎数统计时则不明显。
2、动物试验结果不一致的原因 同一药物在各实验室之间，在各动物品种之间，以及在人与动物之间致畸胎作用的不一致可涉及多种原因，主要是缺乏对药动学的确切了解和难以选定动物实验的合理剂量。
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药动学方面包括吸收、代谢、通过胎盘和由母体消除的速率。它们所造成的差异均可导致结果不一致，如家兔口服不同剂型的沙利度胺时，血浆浓度相差可达400%；可的松在某此小鼠品系易引起致畸胎作用，在这些敏感品系的母体中可的松均消除缓慢。关于胎盘对药物的转动虽然进行大量的研究，至今仍对妊娠早期发生致畸胎作用时的母体一胎儿交换了解很少，而且我们还完全不了解母体服药后达早期胚胎的量，因而难以确定动物实验的合理剂量。现在还知道胎肝具有成年肝的许多代谢能力(特别是灵长类)，这些代谢转化中所形成的有反应能力的产物，能与细胞大分子结合引起细胞突变或死亡。据此提出代射产物可在致畸胎中起作用，由于代谢酶的活性与基因型及多种环境因素有关，可供部分解释致畸胎作用在不同动物中的差异。如苯妥英钠在小氧中引起畸胎，系与它在肝脏中形成的中间产物芳烃氧化物(arene oxide)有量有关，已知敏感品系形成的芳烃氧化物明显地多。 试验剂量目前以产生最小母体毒性的剂量为试验中的最高剂量，这样可以避免由于母体中毒所引起的胎儿发育异常，即避免出现"假致畸性"。动物试验的剂量往往大于人的治疗剂量很多倍，加之对药动学了解少，合理剂量是难以确定的。
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3、药物致畸胎潜力的预测性 动物试验的最终价值取决同志外推到人的可靠程度，由于目前只有少数几种药物确有致畸潜力，因而难以评价动物试验中阳性结果的预测性。反之，有许多治疗药物对人没有致畸的危险(通过对50000名妊娠妇女阳初4个月中服药的观察)，而动物试验呈阳性(表8-1)。
表8-1 几种对人无致畸作用的药物动物实验结果
药物
受试动物
结果
阿司匹林
大鼠
+
小鼠
, 百拇医药 +
猴
+
兔
-
磺胺二甲异恶唑
大鼠
+
小鼠
+
苯巴比妥
小鼠
+
兔
+
苯丙胺
小鼠
+
兔
+
药物致畸潜力只有通过妊娠妇女的使用才能确定。当认为其致畸胎的发生率可能低时，至少需要经数千例的使用。一种药物即使尚无致畸性的报道，亦不意味它不是低发生率的畸药物，总之在妊娠早期以慎用药物为好。, 百拇医药