磺脲类降糖药为何会继发性失效
目前，尽管磺脲类降糖药是公认的控制2型糖尿病有效药物，但是，在口服磺脲类降糖药的2型糖尿病患者中，该药物的继发失效率正以每年5%～10%速度递增，5年累计失效率达50%。对于磺脲类降糖药的继发性失效机制研究存在多种学说，其中之一为胰岛β细胞功能衰竭学说，即胰岛β细胞淀粉样蛋白沉积导致胰岛素分泌障碍而致磺脲类降糖药物继发性失效。这一学说，目前引起研究者们重点关注。
磺脲类降糖药继发失效：是指2型糖尿病患者曾有效地使用某种磺脲类降糖药l个月或更长时间。但后来虽剂量充足如优降糖每天15mg、美吡达每天30mg，充足疗程1个月以上，仍无效或效果很差。证据为，多次检测空腹血糖高于11.1mmol/L、餐后2小时血糖高于13.9mmol/L、24小时尿糖高于20g、糖化血红蛋白大于9.5%。
人们已知，2型糖尿病患者的胰岛存在淀粉样变性，其淀粉样蛋白沉积量与糖代谢紊乱程度正相关。近年来，有研究发现，从胰岛淀粉样蛋白沉积物中提取出的胰淀素具有抑制大鼠胰岛细胞
, 百拇医药
分泌胰岛素、降低磺脲类降糖药药效的作用。在实验中，用胰淀素预先孵育胰岛细胞，再行优降糖刺激试验，结果优降糖刺激的胰岛素分泌量减少。对于这一结果，研究者认为，磺脲类药物的继发失效可能与胰淀素分泌异常增高、胰岛细胞内大量堆积胰岛淀粉样蛋白有关。
磺脲类降糖药继发性失效，是糖尿病治疗学上的一大难题。
20世纪初，研究者发现2型糖尿病患者的胰岛存在淀粉样变性。同时，在90%患者的病理标本中，研究者发现了胰岛淀粉样蛋白沉积，而且沉积量与糖代谢紊乱程度呈正相关。近年来，人们又发现，从该物中提取出的胰淀素与胰岛素共存于胰岛β细胞分泌囊泡中，在葡萄糖刺激下两者同步分泌。胰淀素的生理功能尚不完全清楚，但已发现在高糖刺激下它的分泌远远超过胰岛素。体外实验证实，用高浓度胰淀素孵育的胰岛细胞，分泌胰岛素的量减少。
我们在研究中，观察了正常人、2型糖尿病磺脲类降糖药治疗有效组和继发失效组患者血糖、胰岛素、胰淀素的血浆含量。其结果显示：正常对照组血浆中胰淀素与胰岛素共同随血糖水平升高，二者相伴分泌，胰岛素与胰淀素血浆水平呈正相关关系。2型糖尿病患者磺脲类降糖药治疗有效组，血糖升高，胰岛素分泌延迟，胰淀素与胰岛素分泌之间仍存在随血糖水平升高而并行分泌的正相关关系。在继发失效组随病情加重。血糖升高，血浆胰淀素含量显著增加，胰淀素与胰岛素出现分离状况，即胰淀素分泌量增加而胰岛素分泌量却明显减少。这一特点，恰与磺脲类降糖药继发失效患者治疗中，自身胰岛素分泌减少现象吻合。分析该组患者病程较长，长期高糖刺激一方面对胰岛β细胞产生毒性作用使胰岛素分泌减少，另外高糖也使胰淀素分泌过多、过量的胰淀素沉积在胰岛中。由于胰淀素前体不易为蛋白酶水解，而以淀粉样蛋白形式沉积在胰岛β细胞内，堆积的结果可抑制磺脲类降糖药刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的作用。也有报道认为，磺脲类降糖药可通过增加血浆胰淀素浓度，而加速淀粉样蛋白沉积。有人用血糖正常、糖耐量低减、临床糖尿病猫，观察β细胞内胰岛淀粉样蛋白免疫活性强度、细胞外淀粉样蛋白沉积及其致糖尿病作用。结果发现，淀粉样蛋白沉积率依次明显增加，这表明其沉积增加发生于临床糖尿病之前，当β细胞过度生成胰岛淀粉样蛋白使糖尿病加重。我们在研究中，曾用高浓度胰淀素预先孵育大鼠胰岛细胞后再用优降糖刺激胰岛细胞，但是作为胰岛素释放信号的细胞内钙离子浓度未升高，胰岛素释放减少。这提示，2型糖尿病口服磺脲类降糖药继发性失效患者，因长期高糖和药物本身刺激使胰淀素分泌过多，其在细胞内堆积导致胰岛素分泌减少可能是胰岛β细胞功能衰竭的相关原因之一。, 百拇医药(朱铁虹 尹潍)
磺脲类降糖药继发失效：是指2型糖尿病患者曾有效地使用某种磺脲类降糖药l个月或更长时间。但后来虽剂量充足如优降糖每天15mg、美吡达每天30mg，充足疗程1个月以上，仍无效或效果很差。证据为，多次检测空腹血糖高于11.1mmol/L、餐后2小时血糖高于13.9mmol/L、24小时尿糖高于20g、糖化血红蛋白大于9.5%。
人们已知，2型糖尿病患者的胰岛存在淀粉样变性，其淀粉样蛋白沉积量与糖代谢紊乱程度正相关。近年来，有研究发现，从胰岛淀粉样蛋白沉积物中提取出的胰淀素具有抑制大鼠胰岛细胞
, 百拇医药
分泌胰岛素、降低磺脲类降糖药药效的作用。在实验中，用胰淀素预先孵育胰岛细胞，再行优降糖刺激试验，结果优降糖刺激的胰岛素分泌量减少。对于这一结果，研究者认为，磺脲类药物的继发失效可能与胰淀素分泌异常增高、胰岛细胞内大量堆积胰岛淀粉样蛋白有关。
磺脲类降糖药继发性失效，是糖尿病治疗学上的一大难题。
20世纪初，研究者发现2型糖尿病患者的胰岛存在淀粉样变性。同时，在90%患者的病理标本中，研究者发现了胰岛淀粉样蛋白沉积，而且沉积量与糖代谢紊乱程度呈正相关。近年来，人们又发现，从该物中提取出的胰淀素与胰岛素共存于胰岛β细胞分泌囊泡中，在葡萄糖刺激下两者同步分泌。胰淀素的生理功能尚不完全清楚，但已发现在高糖刺激下它的分泌远远超过胰岛素。体外实验证实，用高浓度胰淀素孵育的胰岛细胞，分泌胰岛素的量减少。
我们在研究中，观察了正常人、2型糖尿病磺脲类降糖药治疗有效组和继发失效组患者血糖、胰岛素、胰淀素的血浆含量。其结果显示：正常对照组血浆中胰淀素与胰岛素共同随血糖水平升高，二者相伴分泌，胰岛素与胰淀素血浆水平呈正相关关系。2型糖尿病患者磺脲类降糖药治疗有效组，血糖升高，胰岛素分泌延迟，胰淀素与胰岛素分泌之间仍存在随血糖水平升高而并行分泌的正相关关系。在继发失效组随病情加重。血糖升高，血浆胰淀素含量显著增加，胰淀素与胰岛素出现分离状况，即胰淀素分泌量增加而胰岛素分泌量却明显减少。这一特点，恰与磺脲类降糖药继发失效患者治疗中，自身胰岛素分泌减少现象吻合。分析该组患者病程较长，长期高糖刺激一方面对胰岛β细胞产生毒性作用使胰岛素分泌减少，另外高糖也使胰淀素分泌过多、过量的胰淀素沉积在胰岛中。由于胰淀素前体不易为蛋白酶水解，而以淀粉样蛋白形式沉积在胰岛β细胞内，堆积的结果可抑制磺脲类降糖药刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的作用。也有报道认为，磺脲类降糖药可通过增加血浆胰淀素浓度，而加速淀粉样蛋白沉积。有人用血糖正常、糖耐量低减、临床糖尿病猫，观察β细胞内胰岛淀粉样蛋白免疫活性强度、细胞外淀粉样蛋白沉积及其致糖尿病作用。结果发现，淀粉样蛋白沉积率依次明显增加，这表明其沉积增加发生于临床糖尿病之前，当β细胞过度生成胰岛淀粉样蛋白使糖尿病加重。我们在研究中，曾用高浓度胰淀素预先孵育大鼠胰岛细胞后再用优降糖刺激胰岛细胞，但是作为胰岛素释放信号的细胞内钙离子浓度未升高，胰岛素释放减少。这提示，2型糖尿病口服磺脲类降糖药继发性失效患者，因长期高糖和药物本身刺激使胰淀素分泌过多，其在细胞内堆积导致胰岛素分泌减少可能是胰岛β细胞功能衰竭的相关原因之一。, 百拇医药(朱铁虹 尹潍)