ARB剂量倍增能否带来更好的结局？
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如何决定一种新药对某一适应证的剂量
在新药开发过程中，疗效和安全性两方面都必须加以评估。Ⅰ期临床试验，以安全性评估为主，进行耐受性试验；Ⅱ期临床试验，则以有效剂量的确定为主；在Ⅲ期和Ⅳ期临床试验时，要进行不同人群和不同临床用途的剂量寻找试验。当产品上市时，有些情况下，药物经济学考虑对剂量的决定也有相当大的影响。
ARB降压效应的剂量相关性
根据已发表的数据，坎地沙坦每天4 mg时，舒张压下降4 mmHg；每天8 mg时，舒张压下降6 mmHg；每天16 mg时下降8 mmHg。同样，厄贝沙坦每天75 mg时，舒张压下降4 mmHg；每天150 mg时，舒张压下降5.2 mmHg；每天300 mg时，舒张压下降6.2 mmHg。替米沙坦由每天40 mg增至80 mg时，收缩压与舒张压下降幅度均增大。因此，ARB的降压作用与剂量相关，但不一定是直线相关。
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决定ARB的推荐剂量时，根据该药品的有效剂量、价格和上市时机等因素，提供商会有不同的考虑。例如，氯沙坦在我国上市时推荐用起始剂量为50 mg有效率32.5%，继用剂量为100 mg 但为求较高的有效率，替米沙坦在我国的推荐起始用80 mg(有效率79.3%)，而不用40 mg有效率46.3%.
ARB临床试验中的剂量探讨
目前已完成的、与ARB临床应用有关的大规模临床试验包括：①高血压方面： LⅡFE SCOPE ②糖尿病肾病方面： RENAALPRIME ③心力衰竭方面：ELITEVakHeFTCHARM④心肌梗死后收缩功能障碍方面：OPTIMAAL VALIANT。兹就以上各适应证探讨ARB的剂量问题。
1. 高血压：LⅡFE研究设计将氯沙坦的剂量定为每天50 mg，以血压140/90 mmHg为目标，未达标则递增至100 mg。与取得同样血压下降幅度的阿替洛尔治疗相比，氯沙坦使心血管患病率和病死率下降13%，卒中下降25%，新发糖尿病减少40%。LⅡFE研究中氯沙坦的平均用量为每天82 mg。在糖尿病亚组中，8%患者用50 mg，14%为50mg加其他药，51%为100 mg或100 mg加其他药。
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SCOPE研究中，25%用坎地沙坦，26%用坎地沙坦加利尿药，49%用坎地沙坦加其他药。坎地沙坦的剂量为8 mg，如血压不达标，递增为16 mg。
对高血压临床研究的分析提示，用初始剂量可以在一部分病人取得疗效，但即使如此，要取得充分的疗效，部分病人还须采用第二级剂量。
2.糖尿病肾病：RENAAL研究中氯沙坦的剂量与LⅡFE研究一样。氯沙坦治疗使患者的微蛋白尿或蛋白尿均显著减少。RENAAL研究中71%的病人氯沙坦的使用剂量为每天100 mg。
IRMA2研究的设计是比较安慰剂、150 mg厄贝沙坦、300 mg厄贝沙坦。研究结束时，不同剂量厄贝沙坦组的血压水平相同，但出现蛋白尿的病人300 mg组比150 mg组少，150 mg组比对照组少；尿排泄蛋白率正常化的病人300 mg组>150 mg组>对照组。然而，严重不良事件发生率和停药率150 mg组与300 mg组无显著意义差别。因此，每天300 mg是合适的剂量。
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RENAAL和IRMA2研究都说明对糖尿病肾病较大剂量的ARB可有较好的效果而并不增加不良反应。
3. 心力衰竭：ELITE研究中比较固定剂量的氯沙坦(每天50 mg)和卡托普利(50 mg每天3次)。结果显示，两组疗效相似，但氯沙坦组的耐受性较好。
VakHeFT研究中以缬沙坦与安慰剂比较。缬沙坦由40 mg每天2次递增至160 mg每天2次。结果显示，缬沙坦组病患率与死亡率联合终点显著低于安慰剂组。
CHARM研究中比较坎地沙坦与安慰剂，坎地沙坦从每天4 mg在6周内递增为8 mg、16 mg或32 mg。结果显示，在不用ACEI的病人中，坎地沙坦组心血管死亡与心衰再住院率显著低于对照组。
上述三项研究显示用较大剂量的效果较好。
4.心梗后心收缩功能不全：OPTIMAAL研究中氯沙坦的剂量为每天50 mg。结果发现各终点并不优于采用卡托普利50 mg每天3次的患者，甚至事件数还略多。这一结果引起了困惑。
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VALIANT研究采用3个月内剂量递增的办法比较缬沙坦和卡托普利。缬沙坦组从每天20 mg递增至40 mg，80 mg，最后为320 mg，全组平均用剂量为247 mg。卡托普利从每天6.25 mg递增至12.5 mg， 25 mg，最后为150 mg。结果显示，两组取得同样的疗效。缬沙坦组的低血压、血肌酐增高、血钾增高不良反应较多，卡托普利组咳嗽较多。
OPTIMAAL与VALIANT结果的比较表明，增大剂量、改进给药方法可以提高疗效。
在所有ARB中，氯沙坦问世最早，临床试验最多，从已完成的4项研究看，ELITE、OPTIMAAL的平均剂量各为41 mg和45 mg，取得的是中性结果，LⅡFE、RENAAL的平均剂量各为82 mg和86 mg，取得阳性结果。这说明为了提高疗效，适当增加剂量十分必要。某种程度上，我们可以认为，氯沙坦50 mg为初始降压剂量还可以考虑，为器官保护剂量需要100 mg。VALIANT研究也告诉我们，过分高的剂量有导致不良反应增加的潜在危险。对每一种ARB要找出其适应证的合适剂量和用法。
正在进行中的HEAAL试验在不耐受ACEI的心衰病人中对氯沙坦每天50 mg与150 mg的疗效进行比较，这一试验的结果将有助于进一步阐明ARB适当剂量的问题。, http://www.100md.com(复旦大学中山医院 诸骏仁 如何决定一种新药对某一适应证的剂量 在新药开发过程中，疗效和安全性)