血液净化疗法在防治多器官功能衰竭中的作用
【文献标识码】 A 【文章编号】1680-077X(2003)03-0206-02
成功治疗了肾功能衰竭的血液透析、腹膜透析经过多年的发展已经扩展为一系列的技术，统称为血液净化技术。血液净化技术的应用领域早已不局限于急、慢性肾功能衰竭，而是涉足到更多的领域，例如血浆置换已成为治疗重症肌无力、Goodpasture综合征、溶血性贫血、Guillain-Barre综合征的有效方法之一。通过血液净化技术清除血液中的内毒素、炎性细胞因子等各种毒性物质对外伤、感染和危重病病人来讲是有好处的，这一点已经在合并全身系统性炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能不全综合征(MODS)、多器官功能衰竭综合征(MOF)的病人中得到临床验证 [1，2] 。该项技术的应用除了能清除与肾衰有关的钾、尿素氮、肌酐外，还有助于解决其他几项临床问题，包括:清除多余的水分，改善心衰、肺水肿、组织供氧和修复血管损伤;清除体液中的炎症物质;清除内毒素;纠正水、电解质、酸碱紊乱;维持营养;内脏功能支持，例如人工肝的使用。血液净化的方法很多，持续肾脏替代疗法和持续血液净化技术可以保证病人24h连续透析 [3] 。对重症监护室的病人来讲，该项技术较间歇血液透析血液动力学稳定，简单和方便，也更符合其生理特征。低血压、脑水肿的发生率低，体液控制方便，便于维持营养。尽管有许多技术可以采用，但多数人认为持续血液透析滤过(CHDF)是最好的方法，即使没有接受血液透析训练的ICU工作人员也可以操作。
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1 清除内毒素
在日本，用血液灌流治疗脓毒血症病人很常见，其使用的灌流器由固定有多粘菌素B的多聚糖制备。Hanasawa的临床研究发现采用血浆灌流疗法祛除内毒素血液动力学改变较小。Aoki采用该项技术随机治疗了16例败血症性MOF，发现患者内毒素浓度显著下降，败血症引起的高动力循环情况改善，血压上升，体温下降，7/16病人健康出院 [4] 。Kodama等发现使用该项清除内毒素的技术后败血症病人的生存率明显改善 [5，6] 。Munster总结了多个烧伤病人内毒素消除治疗的回顾性随机研究，内毒素浓度虽有下降，但对临床上败血症并发症的发生率和死亡率无明显影响。这些事实会引发这样一个分歧:内毒素的消除是否影响到临床转归?血液灌流可以减低内毒素水平，这一点不容怀疑。但有这样一种假说，即内毒素在血中出现时其对组织器官的损害作用已经完成，此时即使清除血中的内毒素，对于病人也是于事无补。随着相关证据的不断积累，会影响到该项技术的推广应用程度。
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2 清除体液中的炎症物质
如果能从败血症或MOF病人血中清除过多的炎性介质对病人是有益处的，这一点学者们已达成共识 [7，8] 。然而对于血液净化能否清除炎性介质及其是否可以清除大分子物质仍有不同观点 [9] 。几年前Hirasawa等发现SIRS、MODS、MOF的病人经过3天的CHDF治疗，血中TNF、IL-6、IL-8、C3a和脂质过氧化物的浓度下降，在初始血中炎性介质浓度高的病人中尤为明显。在初始炎性介质浓度低的病人，CHDF无法进一步使之降低 [10] 。作者还指出在这部分病人中，CHDF还可使血中的炎性介质浓度略增高，其原因是血滤器膜激活了白细胞产生了细胞因子。作者认为血中维持一定浓度的炎性介质对人体是有益的，因为众所周知缺失某种细胞因子或使用某种细胞因子拮抗剂在很多情况下是有害的。而在炎性介质浓度高的病人中清除这些炎性因子是有益处的。在这些病人中细胞炎性因子的水平与呼吸指数呈明显正相关，呼吸功能得到改善，这对并发ARDS的病人是有好处的。Bellomo等发现CHF可以清除败血症病人血中的细胞因子 [11] 。但Schetz等学者对此持有异议，他们报道血液滤过不能很好地清除血中具有前炎性细胞因子特性的TNF、IL-1等，也没有临床研究表明血液滤过可减少细胞因子水平。对此Hirasawa的解释是血中TNF的主要形式是TNF三聚体，其分子量为45000～55000，阻碍了TNF通过血滤器的膜。另一方面Hirasawa的最新研究工作表明CHDF清除细胞因子的作用与血中细胞因子浓度呈显著正相关:血中细胞因子水平越高，细胞因子清除率越高。这是基于这样一种事实:细胞因子不仅通过对流和扩散清除，而且通过滤过器的膜吸附清除。Hirasawa认为他们与Schetz的结果不同的原因是Schetz应用CHF技术而他们使用CHDF技术，后者更有利于有效清除大分子物质。另外一个重要原因是两种滤器使用膜材料的差异，因为吸附方式清除细胞因子是CHDF清除细胞因子的重要机制之一，每种滤器膜的吸附能力有很大差别。就此吸附作用而言，聚甲基丙烯酸甲脂膜(PMMA)的作用最强。Hirasawa本人也发现CHDF对中性粒细胞弹性蛋白酶无清除作用，其原因为血中弹性蛋白酶与抗胰蛋白酶特异结合，其分子量高达50000～100000。
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Hoffman等人发现脓毒血症的病人接受持续血滤治疗可以清除某些炎性介导物质。血滤过程中血液与滤器膜的接触似乎不激活介导MODS的物质。他们以前的研究显示了每日超滤量与病人生存率的正相关性。Bellomo等人发现高超滤率血液滤过(6L/h8h)可显著减少脓毒血症性休克病人维持血压的去甲肾上腺素的用量。与历史对照相比，Hirasawa相信CHDF可改善MOF病人的生存率。Kline等人报道大孔径膜的血液透析可改善内毒素血症狗模型的心室功能。Dhainaut在此文的编者按中写到:“然而，没有临床研究表明这些技术可以减低细胞因子水平”。这些作者或者不承认Hirasawa的工作，或者他们没有看到有关的文献，或者对有关的技术有所保留。
3 改善组织氧合和代谢
在危重病人增加氧的供给和消耗已被广泛讨论和研究。Oda等人的研究发现CHDF有效地改善败血症病人的氧消耗，但不能改善组织的氧供给 [12] 。在该项研究中，他们联合应用了液体复苏和儿茶酚胺疗法。其中一组病人随机接受了CHDF治疗，另外一组做为对照。CHDF组成了治疗的一个重要方面。他们认为改善氧消耗的原因是CHDF减少了间质水肿、改善了微循环、增加了实质细胞对氧的摄取;或者是由于CHDF清除了抑制实质细胞摄取氧的体液介质 [13] 。Reeves和Butt报道血液净化疗法可作为儿童败血症治疗的辅助手段安全进行 [14]。
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4 CHDF的其它用途
有一些研究单位将CHDF技术应用于营养的维持，特别是MOF肾脏受累者。该项技术还可以应用于水排出障碍而影响到完全胃肠外营养甚至胃肠营养的病人。Hiraˉsawa的研究组发现在诸如此类的病人中应用该项技术营养支持得到改善。不言而喻，体液、电解质、酸碱平衡以及废物的排泄的问题都会因应用该项技术而得到解决。
5 结论
对患败血症、外伤和危重病人应用肾脏替代疗法或血液净化疗法已经在一系列的临床实验中得到广泛研究。其在肝和肾功能衰竭的作用得到充分证明。在所有现行技术中，用甲磺酸胍乙苯酯(gabexate mesilate)做抗凝剂的CHDF技术是最安全和最好的方法。此项技术可由ICU人员操作，无须特别的透析设备。应用固定有多粘菌素B的多聚糖灌流器可有效清除血循环中的内毒素，尽管该项技术已应用于烧伤病人，而未使感染率和死亡率降低。对败血症病人日本的相关研究是鼓舞人心的，但还有待于其他研究者前瞻性、随机性的研究，以确定其具体疗效和应用范围 [15] 。但Suzuki的最新研究结果表明，应用固定有多粘菌素B的多聚糖灌流器结合CHDF可有效的改善严重感染并发肾功能衰竭的死亡率，单用多粘菌素B的存活率是25%，两者结合使用的存活率是75% [16] 。
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CHDF技术可降低败血症和MOF病人某些细胞因子的水平，尤其是这些细胞因子在接受CHDF治疗前升高者 [17] 。不但如此，而且呼吸功能和组织氧合作用也得到改善。CHDF的其它应用包括营养支持、清除多余的水分，纠正酸碱平衡。同样有待更多的基础研究和更多的随机临床实验以确立CHDF对此类病人的治疗作用。毫无疑问，这些病人的某些方面将得到改善 [18] 。需要回答的问题是:血液净化系列技术可显著降低MOF病人的死亡率吗?为何有些病人治疗效果良好，而有些却无效?其特征的发现有利于准确掌握血液净化技术的适应证 [19，20] 。
参考文献
1 Hirasawa H，Sugai T，Ohtake Y，et al:Blood purification for prevention and treatment of multiple organ failure.World Surg，1996，20:482-486.
, 百拇医药
2 Moriguchi T，Hirasawa H，Oda S，Shiga H，Nakanishi K，Matsuda K，Nakamura M，Yokohari K，Hirano T，Hirayama Y，Watanabe E.A paˉtient with severe acute pancreatits successfully treated with a nwe critical care procedure.Ther Apher，200
2，6(3):221-224.
3 Baue AE，Hirasawa H:Editorial overview of the surgical patients.Curr Opin Care，1997，3:279-285.
4 Hanasawa K，Kodama M，Aoki H，et al:New treatment of severe sepsis in septic multiple organ failure patients by extracorporeal endotoxin reˉmoval with a polmyxin B immobilized fiber column.Surg Forum，1993， 44:88-89.
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5 Aoki H，Kodama M，Tani T，Hanasawa K:Treatment of sepsisby extraˉcorporeal elimination of endotoxin using polymyxin B-immobilized fiber column.Jpn J Surg，1994，167:412-417.
6 Kodama M，Tani T，Maekawa K，et al:Endotoxin eliminating therapy in patients with severe sepsis-direct hemoperfusion using polymyxin B-immobilized fiber colnmn.Jpn J Surg，1995，96:277-285.
7 Hirasawa H，Sugai T，Oda S，et al:Continous hemodiafiltration(CHDF)removes cytokines and improves respiratory index(RI)and oxygen metabolism in patients with acute respiratory distress syndrome(ARDS).Crit Care Med，1998，26:294.
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8 Bellomo R，Tipping P，Boyce N:Continuous veno-venous hemofiltration with dialysis remove cytokines fromthe circulation of sepitc patients.Crit Care Med，1993，21:522-529.
9 Schetz M，Ferdinande P，Van den Berghe G，et al:Removal of pro-inˉflammatory cytokines with renal replacement therapy:sense or nonsense?Intensive Care Med，1995，21:169-175.
10 Hirasawa H，Sugai T，Oda S，et al:Continuous hemodiafiltrationcan reˉmove humoral mediators from bloodstream of the patients with systemic inflammatory response sydrome and multiple organ failure.Blood Purif，1997，15:136-137.
, 百拇医药
11 Bellomo R，Baldwin I，Cole L，Ronco C:Preliminary experience with high-volume hemofiltration in human septic shock.Kidney Int，1998，54-I(Suppl66):182-185.
12 Oda S，Hirasawa H，Isono K:Tissue oxygen metabolism and cellular inˉjury
in patients with septic multiple organ failure.J Jpn Surg Soc，1993，94:556-563.
13 Kornecki A，Tauman R，Lubetzky R，Sivan Y.Continuous renal reˉplacement therapy for non-renal indications:experience in children.Isr Med Assoc J，2002，4(5):345-348.
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14 Reeves JH，Butt WW:Blood filtration in children with severe sepsis:safe adjunctive therapy.Intensive Care Med，1995，21:500.
15 Hirasawa H，Sugai T，Ohtake Y，et al:Energy metabolism and nutiitionˉal support in anuric multiple organ failure patients，In:Tanaka T，Okaˉda A(eds)Anuric Multiple Organ Failure Patients.Amsterdam，Elseviˉer，1990，429-440.
16 Dunham CM.Clinical impact of continous renal replacement therapy on multiple organ failure.World J Surg，2001，25(5):669-676.
, 百拇医药
17 Suzuki H，Nemoto H，Nakamoto H，Okada H，Sugahara S，Kanno Y，Moriwaki K.Continuous hemodiafiltration with polymyxin-B immobiˉlized fiber is effective in patients with sepsis syndrome and acute renal failure.Ther Apher，2002，6(3):234-244.
18 Oda S，Hirasawa H，Shiga H，Nakanishi K，Matsuda K，Nakamura M.Continuous
hemofiltration/hemodiafiltration in critical care.Ther AˉPher，2002，6(3):193-198.
19 Kaneko Y，Ogihara T，Tajima H，Mochimaru F.Continous hemodiafilˉtration for disseminated intravascular coagulation and shock due to amˉniotic fluid embolism:report of a dramatic response.Intern Med，2001，40(9):945-947.
20 Takahira S，Kanno Y，Okada H，Sugahara S，Nakamoto H，Suzuki H.Improved outcome prediction for patients with multiple organ failure undergoing continous hemodiafiltration.Ther Apher，2001，5(1):31.
作者单位:200433上海第二军医大学第一附属医院肾内科
(收稿日期:2002-12-31)
(编辑 清泉), 百拇医药(李保春)
成功治疗了肾功能衰竭的血液透析、腹膜透析经过多年的发展已经扩展为一系列的技术，统称为血液净化技术。血液净化技术的应用领域早已不局限于急、慢性肾功能衰竭，而是涉足到更多的领域，例如血浆置换已成为治疗重症肌无力、Goodpasture综合征、溶血性贫血、Guillain-Barre综合征的有效方法之一。通过血液净化技术清除血液中的内毒素、炎性细胞因子等各种毒性物质对外伤、感染和危重病病人来讲是有好处的，这一点已经在合并全身系统性炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能不全综合征(MODS)、多器官功能衰竭综合征(MOF)的病人中得到临床验证 [1，2] 。该项技术的应用除了能清除与肾衰有关的钾、尿素氮、肌酐外，还有助于解决其他几项临床问题，包括:清除多余的水分，改善心衰、肺水肿、组织供氧和修复血管损伤;清除体液中的炎症物质;清除内毒素;纠正水、电解质、酸碱紊乱;维持营养;内脏功能支持，例如人工肝的使用。血液净化的方法很多，持续肾脏替代疗法和持续血液净化技术可以保证病人24h连续透析 [3] 。对重症监护室的病人来讲，该项技术较间歇血液透析血液动力学稳定，简单和方便，也更符合其生理特征。低血压、脑水肿的发生率低，体液控制方便，便于维持营养。尽管有许多技术可以采用，但多数人认为持续血液透析滤过(CHDF)是最好的方法，即使没有接受血液透析训练的ICU工作人员也可以操作。
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1 清除内毒素
在日本，用血液灌流治疗脓毒血症病人很常见，其使用的灌流器由固定有多粘菌素B的多聚糖制备。Hanasawa的临床研究发现采用血浆灌流疗法祛除内毒素血液动力学改变较小。Aoki采用该项技术随机治疗了16例败血症性MOF，发现患者内毒素浓度显著下降，败血症引起的高动力循环情况改善，血压上升，体温下降，7/16病人健康出院 [4] 。Kodama等发现使用该项清除内毒素的技术后败血症病人的生存率明显改善 [5，6] 。Munster总结了多个烧伤病人内毒素消除治疗的回顾性随机研究，内毒素浓度虽有下降，但对临床上败血症并发症的发生率和死亡率无明显影响。这些事实会引发这样一个分歧:内毒素的消除是否影响到临床转归?血液灌流可以减低内毒素水平，这一点不容怀疑。但有这样一种假说，即内毒素在血中出现时其对组织器官的损害作用已经完成，此时即使清除血中的内毒素，对于病人也是于事无补。随着相关证据的不断积累，会影响到该项技术的推广应用程度。
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2 清除体液中的炎症物质
如果能从败血症或MOF病人血中清除过多的炎性介质对病人是有益处的，这一点学者们已达成共识 [7，8] 。然而对于血液净化能否清除炎性介质及其是否可以清除大分子物质仍有不同观点 [9] 。几年前Hirasawa等发现SIRS、MODS、MOF的病人经过3天的CHDF治疗，血中TNF、IL-6、IL-8、C3a和脂质过氧化物的浓度下降，在初始血中炎性介质浓度高的病人中尤为明显。在初始炎性介质浓度低的病人，CHDF无法进一步使之降低 [10] 。作者还指出在这部分病人中，CHDF还可使血中的炎性介质浓度略增高，其原因是血滤器膜激活了白细胞产生了细胞因子。作者认为血中维持一定浓度的炎性介质对人体是有益的，因为众所周知缺失某种细胞因子或使用某种细胞因子拮抗剂在很多情况下是有害的。而在炎性介质浓度高的病人中清除这些炎性因子是有益处的。在这些病人中细胞炎性因子的水平与呼吸指数呈明显正相关，呼吸功能得到改善，这对并发ARDS的病人是有好处的。Bellomo等发现CHF可以清除败血症病人血中的细胞因子 [11] 。但Schetz等学者对此持有异议，他们报道血液滤过不能很好地清除血中具有前炎性细胞因子特性的TNF、IL-1等，也没有临床研究表明血液滤过可减少细胞因子水平。对此Hirasawa的解释是血中TNF的主要形式是TNF三聚体，其分子量为45000～55000，阻碍了TNF通过血滤器的膜。另一方面Hirasawa的最新研究工作表明CHDF清除细胞因子的作用与血中细胞因子浓度呈显著正相关:血中细胞因子水平越高，细胞因子清除率越高。这是基于这样一种事实:细胞因子不仅通过对流和扩散清除，而且通过滤过器的膜吸附清除。Hirasawa认为他们与Schetz的结果不同的原因是Schetz应用CHF技术而他们使用CHDF技术，后者更有利于有效清除大分子物质。另外一个重要原因是两种滤器使用膜材料的差异，因为吸附方式清除细胞因子是CHDF清除细胞因子的重要机制之一，每种滤器膜的吸附能力有很大差别。就此吸附作用而言，聚甲基丙烯酸甲脂膜(PMMA)的作用最强。Hirasawa本人也发现CHDF对中性粒细胞弹性蛋白酶无清除作用，其原因为血中弹性蛋白酶与抗胰蛋白酶特异结合，其分子量高达50000～100000。
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Hoffman等人发现脓毒血症的病人接受持续血滤治疗可以清除某些炎性介导物质。血滤过程中血液与滤器膜的接触似乎不激活介导MODS的物质。他们以前的研究显示了每日超滤量与病人生存率的正相关性。Bellomo等人发现高超滤率血液滤过(6L/h8h)可显著减少脓毒血症性休克病人维持血压的去甲肾上腺素的用量。与历史对照相比，Hirasawa相信CHDF可改善MOF病人的生存率。Kline等人报道大孔径膜的血液透析可改善内毒素血症狗模型的心室功能。Dhainaut在此文的编者按中写到:“然而，没有临床研究表明这些技术可以减低细胞因子水平”。这些作者或者不承认Hirasawa的工作，或者他们没有看到有关的文献，或者对有关的技术有所保留。
3 改善组织氧合和代谢
在危重病人增加氧的供给和消耗已被广泛讨论和研究。Oda等人的研究发现CHDF有效地改善败血症病人的氧消耗，但不能改善组织的氧供给 [12] 。在该项研究中，他们联合应用了液体复苏和儿茶酚胺疗法。其中一组病人随机接受了CHDF治疗，另外一组做为对照。CHDF组成了治疗的一个重要方面。他们认为改善氧消耗的原因是CHDF减少了间质水肿、改善了微循环、增加了实质细胞对氧的摄取;或者是由于CHDF清除了抑制实质细胞摄取氧的体液介质 [13] 。Reeves和Butt报道血液净化疗法可作为儿童败血症治疗的辅助手段安全进行 [14]。
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4 CHDF的其它用途
有一些研究单位将CHDF技术应用于营养的维持，特别是MOF肾脏受累者。该项技术还可以应用于水排出障碍而影响到完全胃肠外营养甚至胃肠营养的病人。Hiraˉsawa的研究组发现在诸如此类的病人中应用该项技术营养支持得到改善。不言而喻，体液、电解质、酸碱平衡以及废物的排泄的问题都会因应用该项技术而得到解决。
5 结论
对患败血症、外伤和危重病人应用肾脏替代疗法或血液净化疗法已经在一系列的临床实验中得到广泛研究。其在肝和肾功能衰竭的作用得到充分证明。在所有现行技术中，用甲磺酸胍乙苯酯(gabexate mesilate)做抗凝剂的CHDF技术是最安全和最好的方法。此项技术可由ICU人员操作，无须特别的透析设备。应用固定有多粘菌素B的多聚糖灌流器可有效清除血循环中的内毒素，尽管该项技术已应用于烧伤病人，而未使感染率和死亡率降低。对败血症病人日本的相关研究是鼓舞人心的，但还有待于其他研究者前瞻性、随机性的研究，以确定其具体疗效和应用范围 [15] 。但Suzuki的最新研究结果表明，应用固定有多粘菌素B的多聚糖灌流器结合CHDF可有效的改善严重感染并发肾功能衰竭的死亡率，单用多粘菌素B的存活率是25%，两者结合使用的存活率是75% [16] 。
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CHDF技术可降低败血症和MOF病人某些细胞因子的水平，尤其是这些细胞因子在接受CHDF治疗前升高者 [17] 。不但如此，而且呼吸功能和组织氧合作用也得到改善。CHDF的其它应用包括营养支持、清除多余的水分，纠正酸碱平衡。同样有待更多的基础研究和更多的随机临床实验以确立CHDF对此类病人的治疗作用。毫无疑问，这些病人的某些方面将得到改善 [18] 。需要回答的问题是:血液净化系列技术可显著降低MOF病人的死亡率吗?为何有些病人治疗效果良好，而有些却无效?其特征的发现有利于准确掌握血液净化技术的适应证 [19，20] 。
参考文献
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10 Hirasawa H，Sugai T，Oda S，et al:Continuous hemodiafiltrationcan reˉmove humoral mediators from bloodstream of the patients with systemic inflammatory response sydrome and multiple organ failure.Blood Purif，1997，15:136-137.
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12 Oda S，Hirasawa H，Isono K:Tissue oxygen metabolism and cellular inˉjury
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20 Takahira S，Kanno Y，Okada H，Sugahara S，Nakamoto H，Suzuki H.Improved outcome prediction for patients with multiple organ failure undergoing continous hemodiafiltration.Ther Apher，2001，5(1):31.
作者单位:200433上海第二军医大学第一附属医院肾内科
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(编辑 清泉), 百拇医药(李保春)