儿童急性白血病化疗的副作用及预防
【文献标识码】 B 【文章编号】 1684-2030(2004)03-0236-02
白血病是小儿时期最常见的恶性肿瘤，自从应用联合化疗以来白血病预后有了明显改善。急性淋巴细胞白血病(ALL)缓解率可达95%，淋巴肉瘤白血病稍低于此。但白血病化疗有时可引起严重副作用，如不及时处理和预防将会产生严重后果，现将我院近年来白血病化疗所致严重副作用作一小结。
1 资料与方法
1.1 一般资料 1992年7月～2003年10月共49例急性白血病患儿在我科接受治疗，其中ALL32例，淋巴肉瘤白血病8例，急性髓性白血病(AML)9例，ALL、AML均经临床表现、外周血、骨髓细胞形态学及组织化学检查，按FAB分型确诊，部分患儿还进行了免疫分型及染色体核型分析。淋巴肉瘤白血病均经组织活检病理结果证实及骨髓细胞形态学检查确诊。
1.2 治疗方案 基本按全国统一方案治疗 [1] ，标危ALL诱导缓解治疗采用VDLP，高危ALL采用CVDLP，巩固治疗CAT方案或VM 26 +Ara-c或VP 16 +Ara-c，庇护所预防采用大剂量甲氨喋呤(HDMTX)+四氢叶酸钙(CF)及颅脑放疗，早期强化VDLP及VM 26 +Ara-c(或VP 16 +Ara-c)，维持治疗标危ALL用VP，MTX+6MP，高危ALL用COAP，MTX+6MP，定期强化方案用COAP，VDLP，VCP，VM 26 +Ara-c(或VP 16 +Ara-c)交替进行。淋巴肉瘤白血病诱导方案为CHOP(CTX+VCR+ADM+Pred)+L-ASP，维持治疗方案基本同高危ALL。AML用DA、HA、TA方案交替，AML-M 3 用全反式维甲酸(ATRA)+以上小剂量化疗方案。腰三联化疗用MTX+Ara-c+Dex。
, 百拇医药
2 结果
2.1 弥漫性血管内凝血(DIC) 1例，发生于AML-M 3b 患儿，应用ATRA2周后用DA方案诱导缓解第3天，护士抽静脉血时发现易凝，查3P试验阳性，凝血时间延长，皮肤、 粘膜出血，呕血，便血，肉眼血尿，给予输血、低分子右旋糖酐、低分子肝素应用、支持等对症处理后5天DIC缓解。
2.2 消化道粘膜炎、粘膜坏死 消化道粘膜炎伴粘膜坏死1例，发生于淋巴肉瘤白血病患儿应用进口HDMTX时，应用HDMTX36h后用CF进行解救，共6次，患儿第3天口腔出现溃疡，逐渐增大，第4天出现呕吐，呕吐物呈咖啡色，呕吐物及大便中含条索状粘膜，并出现发热及惊厥，给予继续用CF解救，禁食、抗感染、输血、静脉高营养、支持，口腔、肛周用CF稀释液涂擦，止惊等对症处理后第5天体温恢复正常，第19天口腔粘膜溃疡痊愈可进食。口腔粘膜炎、肛周炎20例，给予口腔、肛周用CF稀释液涂擦，4～5天可痊愈，不影响下次用药。
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2.3 化学性蛛网膜炎 4例，均发生于定期强化中腰穿化疗时，腰穿化疗后1～2h出现头痛、呕吐，1例伴有发热，应用甘露醇、地塞米松后缓解。
2.4 化疗药外渗局部组织炎症、红肿 3例，2例应用DNR，1例用ADM时，立即给予硫酸镁湿敷，金霉素局部涂擦，2～3天痊愈，无一例出现坏死。
2.5 高颅压综合征 1例，发生于AML-M 3a 患儿，应用AˉTRA1周后出现头痛、双眼胀痛，减量后能忍受不需停药。
2.6 神经炎性感觉异常 1例，发生于ALL患儿，化疗半年后出现双手麻木，时轻时重，加用维生素B族药物，能坚持治疗，不需停药。
3 讨论
3.1 AML-M 3 即急性早幼粒细胞白血病(APL)，是以骨髓中含有异常颗粒的早幼粒细胞异常增生为特点。APL易并发DIC，其原因除了由于血小板数量减少及功能障碍外，主要是因为化疗时早幼粒细胞被大量破坏时，其颗粒释放出大量的促凝物质，使血液处于高凝状态，加之溶酶体释放的弹性酶样蛋白酶共同消耗了大量的凝血因子，继而出现继发性纤溶亢进。尤其在联合化疗时可诱发或加重DIC，如果能克服出血并获完全缓解，则患儿可以长期存活。该例患儿即如此。目前有人主张在化疗时加用小剂量低分子肝素预防DIC [2] ，减少DIC发生率，而且并不影响疗效。
, 百拇医药
3.2 HDMTX主要毒副作用为粘膜炎症及骨髓抑制。MTX是细胞周期特异性药物，主要是竞争性抑制叶酸还原酶，使DNA合成障碍，从而抑制白血病细胞的增殖，但同时对增殖迅速的组织如粘膜、骨髓等同样可以造成损伤，导致骨髓抑制及粘膜糜烂等，及时的应用CF对抗可使正常的干细胞免受损伤，但毒性发生与个体差异有关，系影响了皮肤粘膜干细胞的恢复，同时加强口腔护理，增加局部药物浓度，可促进粘膜细胞的恢复。
3.3 腰穿化疗致化学性蛛网膜炎原因还不清楚，有人认为与剂量有关，但本文4例均发生于定期强化中，累加剂量并不大，积极加强脱水治疗，一般预后良好。
3.4 ATRA对APL的诱导分化作用特别敏感，完全缓解率达95%，对骨髓无抑制作用，可缓解出血倾向，故国内外广泛采用ATRA治疗APL，但ATRA本身可致一些严重毒副作用和相关综合征，ATRA治疗中可出现头痛、视乳头水肿、脑脊液压力增高等所谓假性脑瘤综合征，其发生率18.1% [3，4] ，本文例数较少，2例应用1例即出现该并发症。
, 百拇医药
3.5 化疗过程中应注意化疗药物外渗，许多药物对局部组 织都有损伤作用，如DNR、ADM、VCR等，严重者可引起局部组织坏死、静脉炎，应立即停药，给予湿敷或局部封闭。
3.6 VCR是白血病化疗中常用药物，其抗白血病细胞作用是抑制细胞有丝分裂纺锤体形成，它直接作用于微管蛋白使之不能聚合成微管。微管为神经元的重要细胞骨架，维持神经元的形态及有丝分裂，与轴索的轴浆运输关系密切。所有类型的VCR神经毒均基于微管蛋白的作用。最早最常见的神经毒性为跟腱反射丧失。其次为趾、指端麻木，有的出现肌痛、力弱、足下垂、腕下垂等。
参考文献
1 胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学，第7版.北京:人民卫生出版社，2002，2206-2208.
2 阳洁.小剂量肝素防治急性早幼粒细胞白血病联合化疗并发DIC的初步观察.华南大学学报(医学版)，2001，29(4):381-382.
, 百拇医药
3 Warrell RP Jr，Frankel SR，Miller WH，et al.Differentiation therapy of APLwith tretinoin(all-trans tretinoic acid).N Engl J Med，1992，324:1385-1388.
4 杨瑞其，苏东元，陈为民，等.ARTA致颅高压4例.中华血液学杂志，1992，13:397.
作者单位:100039北京武警总医院儿科
(收稿日期:2004-03-11)
(编辑一 坤), 百拇医药(马伏英)
白血病是小儿时期最常见的恶性肿瘤，自从应用联合化疗以来白血病预后有了明显改善。急性淋巴细胞白血病(ALL)缓解率可达95%，淋巴肉瘤白血病稍低于此。但白血病化疗有时可引起严重副作用，如不及时处理和预防将会产生严重后果，现将我院近年来白血病化疗所致严重副作用作一小结。
1 资料与方法
1.1 一般资料 1992年7月～2003年10月共49例急性白血病患儿在我科接受治疗，其中ALL32例，淋巴肉瘤白血病8例，急性髓性白血病(AML)9例，ALL、AML均经临床表现、外周血、骨髓细胞形态学及组织化学检查，按FAB分型确诊，部分患儿还进行了免疫分型及染色体核型分析。淋巴肉瘤白血病均经组织活检病理结果证实及骨髓细胞形态学检查确诊。
1.2 治疗方案 基本按全国统一方案治疗 [1] ，标危ALL诱导缓解治疗采用VDLP，高危ALL采用CVDLP，巩固治疗CAT方案或VM 26 +Ara-c或VP 16 +Ara-c，庇护所预防采用大剂量甲氨喋呤(HDMTX)+四氢叶酸钙(CF)及颅脑放疗，早期强化VDLP及VM 26 +Ara-c(或VP 16 +Ara-c)，维持治疗标危ALL用VP，MTX+6MP，高危ALL用COAP，MTX+6MP，定期强化方案用COAP，VDLP，VCP，VM 26 +Ara-c(或VP 16 +Ara-c)交替进行。淋巴肉瘤白血病诱导方案为CHOP(CTX+VCR+ADM+Pred)+L-ASP，维持治疗方案基本同高危ALL。AML用DA、HA、TA方案交替，AML-M 3 用全反式维甲酸(ATRA)+以上小剂量化疗方案。腰三联化疗用MTX+Ara-c+Dex。
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2 结果
2.1 弥漫性血管内凝血(DIC) 1例，发生于AML-M 3b 患儿，应用ATRA2周后用DA方案诱导缓解第3天，护士抽静脉血时发现易凝，查3P试验阳性，凝血时间延长，皮肤、 粘膜出血，呕血，便血，肉眼血尿，给予输血、低分子右旋糖酐、低分子肝素应用、支持等对症处理后5天DIC缓解。
2.2 消化道粘膜炎、粘膜坏死 消化道粘膜炎伴粘膜坏死1例，发生于淋巴肉瘤白血病患儿应用进口HDMTX时，应用HDMTX36h后用CF进行解救，共6次，患儿第3天口腔出现溃疡，逐渐增大，第4天出现呕吐，呕吐物呈咖啡色，呕吐物及大便中含条索状粘膜，并出现发热及惊厥，给予继续用CF解救，禁食、抗感染、输血、静脉高营养、支持，口腔、肛周用CF稀释液涂擦，止惊等对症处理后第5天体温恢复正常，第19天口腔粘膜溃疡痊愈可进食。口腔粘膜炎、肛周炎20例，给予口腔、肛周用CF稀释液涂擦，4～5天可痊愈，不影响下次用药。
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2.3 化学性蛛网膜炎 4例，均发生于定期强化中腰穿化疗时，腰穿化疗后1～2h出现头痛、呕吐，1例伴有发热，应用甘露醇、地塞米松后缓解。
2.4 化疗药外渗局部组织炎症、红肿 3例，2例应用DNR，1例用ADM时，立即给予硫酸镁湿敷，金霉素局部涂擦，2～3天痊愈，无一例出现坏死。
2.5 高颅压综合征 1例，发生于AML-M 3a 患儿，应用AˉTRA1周后出现头痛、双眼胀痛，减量后能忍受不需停药。
2.6 神经炎性感觉异常 1例，发生于ALL患儿，化疗半年后出现双手麻木，时轻时重，加用维生素B族药物，能坚持治疗，不需停药。
3 讨论
3.1 AML-M 3 即急性早幼粒细胞白血病(APL)，是以骨髓中含有异常颗粒的早幼粒细胞异常增生为特点。APL易并发DIC，其原因除了由于血小板数量减少及功能障碍外，主要是因为化疗时早幼粒细胞被大量破坏时，其颗粒释放出大量的促凝物质，使血液处于高凝状态，加之溶酶体释放的弹性酶样蛋白酶共同消耗了大量的凝血因子，继而出现继发性纤溶亢进。尤其在联合化疗时可诱发或加重DIC，如果能克服出血并获完全缓解，则患儿可以长期存活。该例患儿即如此。目前有人主张在化疗时加用小剂量低分子肝素预防DIC [2] ，减少DIC发生率，而且并不影响疗效。
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3.2 HDMTX主要毒副作用为粘膜炎症及骨髓抑制。MTX是细胞周期特异性药物，主要是竞争性抑制叶酸还原酶，使DNA合成障碍，从而抑制白血病细胞的增殖，但同时对增殖迅速的组织如粘膜、骨髓等同样可以造成损伤，导致骨髓抑制及粘膜糜烂等，及时的应用CF对抗可使正常的干细胞免受损伤，但毒性发生与个体差异有关，系影响了皮肤粘膜干细胞的恢复，同时加强口腔护理，增加局部药物浓度，可促进粘膜细胞的恢复。
3.3 腰穿化疗致化学性蛛网膜炎原因还不清楚，有人认为与剂量有关，但本文4例均发生于定期强化中，累加剂量并不大，积极加强脱水治疗，一般预后良好。
3.4 ATRA对APL的诱导分化作用特别敏感，完全缓解率达95%，对骨髓无抑制作用，可缓解出血倾向，故国内外广泛采用ATRA治疗APL，但ATRA本身可致一些严重毒副作用和相关综合征，ATRA治疗中可出现头痛、视乳头水肿、脑脊液压力增高等所谓假性脑瘤综合征，其发生率18.1% [3，4] ，本文例数较少，2例应用1例即出现该并发症。
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3.5 化疗过程中应注意化疗药物外渗，许多药物对局部组 织都有损伤作用，如DNR、ADM、VCR等，严重者可引起局部组织坏死、静脉炎，应立即停药，给予湿敷或局部封闭。
3.6 VCR是白血病化疗中常用药物，其抗白血病细胞作用是抑制细胞有丝分裂纺锤体形成，它直接作用于微管蛋白使之不能聚合成微管。微管为神经元的重要细胞骨架，维持神经元的形态及有丝分裂，与轴索的轴浆运输关系密切。所有类型的VCR神经毒均基于微管蛋白的作用。最早最常见的神经毒性为跟腱反射丧失。其次为趾、指端麻木，有的出现肌痛、力弱、足下垂、腕下垂等。
参考文献
1 胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学，第7版.北京:人民卫生出版社，2002，2206-2208.
2 阳洁.小剂量肝素防治急性早幼粒细胞白血病联合化疗并发DIC的初步观察.华南大学学报(医学版)，2001，29(4):381-382.
, 百拇医药
3 Warrell RP Jr，Frankel SR，Miller WH，et al.Differentiation therapy of APLwith tretinoin(all-trans tretinoic acid).N Engl J Med，1992，324:1385-1388.
4 杨瑞其，苏东元，陈为民，等.ARTA致颅高压4例.中华血液学杂志，1992，13:397.
作者单位:100039北京武警总医院儿科
(收稿日期:2004-03-11)
(编辑一 坤), 百拇医药(马伏英)