影响甲硝唑注射液质量的因素分析
【摘要】 目的 探讨影响甲硝唑注射液灭菌后溶液变黄的原因。方法 采用3因素3水平的正交设计法L9 (33)，3因素即A(金属离子络合剂的用量)、B(冷却速度)、C(活性碳的用量)，全面考察各个因素指标。结果 甲硝唑注射液灭菌后溶液变黄的原因与金属离子络合剂的用量、活性碳的用量成负相关，另外，冷却速度的快慢也不容忽视。结论 在实际生产中，应根据生产条件，经过多次实验，摸索出最佳的金属离子络合剂及活性碳的用量，快速冷却比自然冷却好。
关键词 甲硝唑 正交实验 注射液 质量
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)23-3205-02
在生产0.5%的甲硝唑注射液过程中，经灭菌放置后溶液易变黄及发生沉淀，原因是因为药液中含有微量铁离子以及在高温高压下分子结构发生化学变化所致。为改善成品的外观颜色，通常采取在配制注射液时加微量金属离子络合剂(经活性碳处理)及注射用活性碳，但经实验发现:活性碳的用量越大，甲硝唑注射液的含量越低。我院制剂室根据自身的生产条件，经过多次实验，确定了最佳的生产工艺，现介绍如下。
, http://www.100md.com
1 材料与方法
1.1 原料与仪器 甲硝唑(四川省自贡鸿鹤制药有限公司，批号:20010724)，氯化钠(广东台山新宁制药厂，批号:20030604)，EDTA-2Na(广东疝头西陇化工厂，分析纯，批号:001008)，注射用水(自制，符合2000年版《中国药典》)，注射用活性碳(杭州木材厂)，酸度计(奥力龙826)，紫外分光光度计(岛津UV1601-PC)。
1.2 方法 在预试验的基础上，选定A(金属离子络合剂的用量)、B(冷却速度)、C(活性碳的用量)为考察的3个因素，每个因素取3个水平，见表1。
表1 因素水平表 (略)
2 结果
以甲硝唑的含量(g/100ml)、NaCl消耗AgNO3 的ml数、颜色外观为考察指标，采用正交表L9(33)进行试验，结果见表2。
, 百拇医药
由表2可知，各因素对甲硝唑注射液的质量都有相当程度的影响，活性碳的用量越大，甲硝唑注射液的澄明度及颜色就越理想，但含量就越低，因为注射用活性碳在吸附注射液中的细菌、热原、不溶性微粒的同时，也将主要成分吸附。EDTA-2Na为金属离子络合剂，用来螯合生产中因不锈钢器具等原因带入的微量铁离子，从而改善甲硝唑注射 液的颜色外观。但在生产中发现，TDTA-2Na的用量过大，会影响有效成分的含量滴定与测定。冷却速度的快慢对注射液成品的颜色外观也有决定性影响，冷却速度越快，甲硝唑注射液就越不容易变黄。但冷却速度太快，容易引起玻璃瓶爆破，影响成品合格率。根据《中国药典》2000版甲硝唑注射液的检查与含量测定的要求，综合各方面的因素，确定最佳工艺路线为第5种方案(A2 B2 C2 )，即EDTA-2Na的用量为0.01%(g/ml)，活性碳的用量为0.01%(g/ml)，冷却速度在不影响成品合格率的前提下，尽可能快为好(1h之内为宜)。
表2 正交试验结果 (略)
, 百拇医药
3 讨论
甲硝唑注射液颜色变黄，一方面是因为国产不锈钢材质抗腐蚀能力较差，在酸性条件下，高浓度盐液在温度较高时对不锈钢有一定的腐蚀作用，可溶解出微量铁离子并带入注射液中，加入金属离子络合剂对甲硝唑注射液有稳定作用，从而使Fe2+不容易氧化成Fe3+而影响注射液的颜色。但加入EDTA-2Na的用量以不影响注射液的pH值及氯化钠消耗硝酸银滴定的毫升数为前提。因为EDTA-2Na的pH值为4～5，使甲硝唑注射液有所降低，但应符合《中国药典》规定的甲硝唑注射液的pH值范围。
甲硝唑注射液灭菌后冷却速度的快慢对注射液的澄明度有较大影响，由实验可知，自然冷却的甲硝唑注射液比较容易产生黄色不溶性沉淀。因此，在实际生产中，甲硝唑注射液灭菌后，从消毒锅中取出应迅速对着药液吹，等药液冷却到一定程度再用常水冲洗，这样保证药液几乎是无色液体，而且提高了药品的澄明度合格率，从而提高了药品的质量。
甲硝唑注射液在高温、高压灭菌条件下可能发生分子 结构的可逆反应，使分子结构中共轭双键延长，因此灭菌后溶液颜色变黄，如果灭菌后迅速冷却，则一定程度地阻碍可逆反应的发生，溶液颜色变浅。
作者单位:1 510630广州中山大学附属第三医院药剂科
2 510515广州第一军医大学附属南方医院药学部
(编辑 李 木), 百拇医药(陶玲)
关键词 甲硝唑 正交实验 注射液 质量
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)23-3205-02
在生产0.5%的甲硝唑注射液过程中，经灭菌放置后溶液易变黄及发生沉淀，原因是因为药液中含有微量铁离子以及在高温高压下分子结构发生化学变化所致。为改善成品的外观颜色，通常采取在配制注射液时加微量金属离子络合剂(经活性碳处理)及注射用活性碳，但经实验发现:活性碳的用量越大，甲硝唑注射液的含量越低。我院制剂室根据自身的生产条件，经过多次实验，确定了最佳的生产工艺，现介绍如下。
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1 材料与方法
1.1 原料与仪器 甲硝唑(四川省自贡鸿鹤制药有限公司，批号:20010724)，氯化钠(广东台山新宁制药厂，批号:20030604)，EDTA-2Na(广东疝头西陇化工厂，分析纯，批号:001008)，注射用水(自制，符合2000年版《中国药典》)，注射用活性碳(杭州木材厂)，酸度计(奥力龙826)，紫外分光光度计(岛津UV1601-PC)。
1.2 方法 在预试验的基础上，选定A(金属离子络合剂的用量)、B(冷却速度)、C(活性碳的用量)为考察的3个因素，每个因素取3个水平，见表1。
表1 因素水平表 (略)
2 结果
以甲硝唑的含量(g/100ml)、NaCl消耗AgNO3 的ml数、颜色外观为考察指标，采用正交表L9(33)进行试验，结果见表2。
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由表2可知，各因素对甲硝唑注射液的质量都有相当程度的影响，活性碳的用量越大，甲硝唑注射液的澄明度及颜色就越理想，但含量就越低，因为注射用活性碳在吸附注射液中的细菌、热原、不溶性微粒的同时，也将主要成分吸附。EDTA-2Na为金属离子络合剂，用来螯合生产中因不锈钢器具等原因带入的微量铁离子，从而改善甲硝唑注射 液的颜色外观。但在生产中发现，TDTA-2Na的用量过大，会影响有效成分的含量滴定与测定。冷却速度的快慢对注射液成品的颜色外观也有决定性影响，冷却速度越快，甲硝唑注射液就越不容易变黄。但冷却速度太快，容易引起玻璃瓶爆破，影响成品合格率。根据《中国药典》2000版甲硝唑注射液的检查与含量测定的要求，综合各方面的因素，确定最佳工艺路线为第5种方案(A2 B2 C2 )，即EDTA-2Na的用量为0.01%(g/ml)，活性碳的用量为0.01%(g/ml)，冷却速度在不影响成品合格率的前提下，尽可能快为好(1h之内为宜)。
表2 正交试验结果 (略)
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3 讨论
甲硝唑注射液颜色变黄，一方面是因为国产不锈钢材质抗腐蚀能力较差，在酸性条件下，高浓度盐液在温度较高时对不锈钢有一定的腐蚀作用，可溶解出微量铁离子并带入注射液中，加入金属离子络合剂对甲硝唑注射液有稳定作用，从而使Fe2+不容易氧化成Fe3+而影响注射液的颜色。但加入EDTA-2Na的用量以不影响注射液的pH值及氯化钠消耗硝酸银滴定的毫升数为前提。因为EDTA-2Na的pH值为4～5，使甲硝唑注射液有所降低，但应符合《中国药典》规定的甲硝唑注射液的pH值范围。
甲硝唑注射液灭菌后冷却速度的快慢对注射液的澄明度有较大影响，由实验可知，自然冷却的甲硝唑注射液比较容易产生黄色不溶性沉淀。因此，在实际生产中，甲硝唑注射液灭菌后，从消毒锅中取出应迅速对着药液吹，等药液冷却到一定程度再用常水冲洗，这样保证药液几乎是无色液体，而且提高了药品的澄明度合格率，从而提高了药品的质量。
甲硝唑注射液在高温、高压灭菌条件下可能发生分子 结构的可逆反应，使分子结构中共轭双键延长，因此灭菌后溶液颜色变黄，如果灭菌后迅速冷却，则一定程度地阻碍可逆反应的发生，溶液颜色变浅。
作者单位:1 510630广州中山大学附属第三医院药剂科
2 510515广州第一军医大学附属南方医院药学部
(编辑 李 木), 百拇医药(陶玲)