计算平均稳态血药浓度的新方法
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)22-2081-03
平均稳态血药浓度是药物动力学中比较重要的数据。它是计算清除率和消除半衰期的数据之一。其计算过去需用大量充分的数据，而且取样频繁，计算繁琐 [1～3] 。为简化，本文采用最低稳态血药浓度计算平均稳态血药浓度。并用数据论证以下三个问题:(1)用最低稳态血药浓度计算平均稳态血药浓度的方法。(2)用较精确的稳态示踪同位素法证实此法的准确性。(3)解释如何将此法应用于常规数据。
1 数学推导
最常用于计算清除率cL和消除半衰期t 1/2 的公式为:
cL=D×F Css (1)…………………………………………
t 1/2 =0.693×VcL =0.693×V×CssD×F (2)………………………
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式中:Css为平均稳态血药浓度，F为吸收分数，D为剂量。(1)、(2)式中cL和t 1/2 计算需要Css，而计算Css则需要大量充分的数据。为了简便起见，笔者用一种简便的计算方法，即用最低稳态血药浓度Cmin计算平均稳态血药浓度(此法求得的值用Cssm表示)。此法经多次计算均很稳定。根据线性或非线性药物动力学的性质，可推导出下列关系式:
Cmax=Cmine -βt (3)………………………………………
Css=AUC 0→tt (4)………………………………………
ACU 0→t 可用下式求得:
AUC 0→t =∫ t0 Cmax e -βt dt=Cmax(1-e -βt )β (5)……………
把(5)式代入(4)式得:Css=Cmax(1-e -βt )βt (6)………………………………
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把(3)式代入(6)式得:Cssm=Css=Cmin(1-e -βt )βte -βt (7)………………………
以上关系式中，Cmax为最大稳态血药浓度，β为ln2t 1/2 ，t为给药间隔时间，ACU 0→t 为一次给药间隔时间内血药浓度与相应的时间曲线下面积。从(1)、(2)和(7)式可看出，已知Cmin、D、F、t和V即可计算出Cssm、t 1/2 和cL。
2 验证
由于稳态示踪法的测定较为精确，故选用此法作为标准与我们的方法比较。以下将应用原始数据，对下述三种方法所求得的苯妥英钠清除率和消除半衰期作比较:1)稳态同位素法。2)原始方法测得的平均稳态血药浓度代入(1)、(2)式所计算出的值。3)用最低稳态血药浓度所计算出的平均稳态血药浓度代入(1)、(2)式所计算出的清除率和消除半衰期。
把选用的15例苯妥英钠 [4～6] 数据代入(7)式，即得吸收分数为68%;分布容积为0.68L/kg。
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表1 苯妥英钠的剂量和血药浓度
对表1的数据作方差分析后发现各组数据间差异有显著性(F=3.87，P<0.0001)。Css与Cmin平均相差13%。Cssm与Cmin平均相差15%。这两组差异用Bonferroni t-检验发现差异有显著性(P<0.001)。Css和Cssm平均相差2%，并且在Bonferroni t-检验中显示出差异无显著性(P<0.05)。
表2 示踪剂量和计算出的苯妥英钠清除率
表2显示了苯妥英钠的示踪剂量的清除率，同时显示了用Css或Cmin以及Cssm代入(1)式后所计算出的清除率。方差分析表明这些数据间差异有显著性(F=7.1，P<0.0001)。用Bonferroni t-检验对示踪剂量的清除率与Css或Cssm所计算出的清除率比较，发现差异无显著性(P<0.05)。用Cmin代替Css计算出的清除率与示踪剂量的清除率差异有显著性(P<0.02);与用Css计算出的清除率差异有显著性(P<0.01);与用Css计算出的清除率比较差异有显著性(P<0.02)。
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表3 示踪剂量的t 1/2 和本法计算出的t 1/2 编号 示踪剂量的t 1/2(h) 本法计算出的t 1/2 (h)
表3显示了苯采英钠的示踪剂量的消除半衰期和用Css或Cssm代入(1)、(2)式后所算出的消除半衰期。同时也显示了用Cmin代替Css代入(1)、(2)式后所算出的消除半衰期。方差分析表明这些数据差异有显著性。(F=12.4，P<0.0001)。用Bonferroni t-检验对示踪剂量的t 1/2 与Css或Cssm所计算出的t 1/2 作比较发现差异无显著性(P<0.005)。但用Cmin代替Css计算出的t 1/2 与示踪剂量和用Css或计算出t 1/2 差异有显著性(P<0.005)。
3 讨论
(1)、(2)式的用必须具备下列条件:1)具有测定Css的实验数据。2)达到稳态浓度。3)患者必须认真配合。4)吸收分数与假定值相等(通常为常数)。5)可计算出药物的分布容积。6)在研究期间必须保持恒定的稳态血药浓度。我们所采用的原始数据的实验都符合上述条件。
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应用(7)式时，除必须具血(1)、(2)式所要求具备的条件外，还应服从下列三个条件:1)用Cssm代入(2)式计算t 1/2 必须与实际的t 1/2 相同。2)药物可迅速分布到各室中。3)药物吸收迅速。对于条件1)，虽然用(7)式计算出的Cssm通常比实际的略大一些(见表1)，而计算出的t 1/2 则比实际的值小。但这些差异在方差分析中表现出差异无显著性。对于条件2)我们所应用的文献报道 [5，7] ，即静脉注射苯妥英钠后，药物可迅速分布到各室中。因此条件2)对静脉给与苯妥英钠的方法基本上成立。而对某些分布较慢的药物则不能确定。由于苯妥英钠片剂吸收较慢，因此对于条件3)就会不成立。而静脉注射苯妥英钠则不存在此问题。
4 小结
综上所述，如果Cmin直接代替Css计算t 1/2 和cL值，那么此t 1/2 和(cL值就会与实际的t 1/2 和产生较大的偏差。而且这些偏差在方差分析中显示出差异有显著性。为防止上述偏差，我们从另一个方面作了3)到7)式的数学推导，得出由Cmin计算Cssm的公式。如果Cmin是正确的情况下，
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用Cmin计算出的Cssm与实际的Css比较发现差异无显著 性。把Cssm代入1)、2)式所计算出的t 1/2 cL值与示踪剂量的t 1/2 、cL和把Css代入1)、2)式计算出t 1/2 、cL值比较发现在方差分析中差异无显著性。如果药物的性质和实验与条件吻合，(7)式即可适用于具有线性或非线性动力学性质的药物。诚然，从表面上看(7)式复杂，但只要具有e -X 表即可在几分钟内计算出平均稳态血药浓度。
参考文献
1 周怀梧.国外医学·药学分册，1985，12(6):359-363.
2 宓稳卿.国外医学·药学分册，1979，6(3):162-167.
3 周怀梧.国外医学·药学分册，1980，7(5):257-263.
4 Browne TR.Neurology，1988，38:639-642，1145-1150.
5 Browne TR.J Clin Pharmacol，1985，25:43-50，59-63.
6 Thomas R.J Clin Pharmaco，1990，30:482-488.
7 Browne TR.J Clin Pharmacol Ther，1981，29:511-515.
作者单位:550002贵州省人民医院药剂科
(编辑子 萱), 百拇医药(孟宪红)
平均稳态血药浓度是药物动力学中比较重要的数据。它是计算清除率和消除半衰期的数据之一。其计算过去需用大量充分的数据，而且取样频繁，计算繁琐 [1～3] 。为简化，本文采用最低稳态血药浓度计算平均稳态血药浓度。并用数据论证以下三个问题:(1)用最低稳态血药浓度计算平均稳态血药浓度的方法。(2)用较精确的稳态示踪同位素法证实此法的准确性。(3)解释如何将此法应用于常规数据。
1 数学推导
最常用于计算清除率cL和消除半衰期t 1/2 的公式为:
cL=D×F Css (1)…………………………………………
t 1/2 =0.693×VcL =0.693×V×CssD×F (2)………………………
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式中:Css为平均稳态血药浓度，F为吸收分数，D为剂量。(1)、(2)式中cL和t 1/2 计算需要Css，而计算Css则需要大量充分的数据。为了简便起见，笔者用一种简便的计算方法，即用最低稳态血药浓度Cmin计算平均稳态血药浓度(此法求得的值用Cssm表示)。此法经多次计算均很稳定。根据线性或非线性药物动力学的性质，可推导出下列关系式:
Cmax=Cmine -βt (3)………………………………………
Css=AUC 0→tt (4)………………………………………
ACU 0→t 可用下式求得:
AUC 0→t =∫ t0 Cmax e -βt dt=Cmax(1-e -βt )β (5)……………
把(5)式代入(4)式得:Css=Cmax(1-e -βt )βt (6)………………………………
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把(3)式代入(6)式得:Cssm=Css=Cmin(1-e -βt )βte -βt (7)………………………
以上关系式中，Cmax为最大稳态血药浓度，β为ln2t 1/2 ，t为给药间隔时间，ACU 0→t 为一次给药间隔时间内血药浓度与相应的时间曲线下面积。从(1)、(2)和(7)式可看出，已知Cmin、D、F、t和V即可计算出Cssm、t 1/2 和cL。
2 验证
由于稳态示踪法的测定较为精确，故选用此法作为标准与我们的方法比较。以下将应用原始数据，对下述三种方法所求得的苯妥英钠清除率和消除半衰期作比较:1)稳态同位素法。2)原始方法测得的平均稳态血药浓度代入(1)、(2)式所计算出的值。3)用最低稳态血药浓度所计算出的平均稳态血药浓度代入(1)、(2)式所计算出的清除率和消除半衰期。
把选用的15例苯妥英钠 [4～6] 数据代入(7)式，即得吸收分数为68%;分布容积为0.68L/kg。
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表1 苯妥英钠的剂量和血药浓度
对表1的数据作方差分析后发现各组数据间差异有显著性(F=3.87，P<0.0001)。Css与Cmin平均相差13%。Cssm与Cmin平均相差15%。这两组差异用Bonferroni t-检验发现差异有显著性(P<0.001)。Css和Cssm平均相差2%，并且在Bonferroni t-检验中显示出差异无显著性(P<0.05)。
表2 示踪剂量和计算出的苯妥英钠清除率
表2显示了苯妥英钠的示踪剂量的清除率，同时显示了用Css或Cmin以及Cssm代入(1)式后所计算出的清除率。方差分析表明这些数据间差异有显著性(F=7.1，P<0.0001)。用Bonferroni t-检验对示踪剂量的清除率与Css或Cssm所计算出的清除率比较，发现差异无显著性(P<0.05)。用Cmin代替Css计算出的清除率与示踪剂量的清除率差异有显著性(P<0.02);与用Css计算出的清除率差异有显著性(P<0.01);与用Css计算出的清除率比较差异有显著性(P<0.02)。
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表3 示踪剂量的t 1/2 和本法计算出的t 1/2 编号 示踪剂量的t 1/2(h) 本法计算出的t 1/2 (h)
表3显示了苯采英钠的示踪剂量的消除半衰期和用Css或Cssm代入(1)、(2)式后所算出的消除半衰期。同时也显示了用Cmin代替Css代入(1)、(2)式后所算出的消除半衰期。方差分析表明这些数据差异有显著性。(F=12.4，P<0.0001)。用Bonferroni t-检验对示踪剂量的t 1/2 与Css或Cssm所计算出的t 1/2 作比较发现差异无显著性(P<0.005)。但用Cmin代替Css计算出的t 1/2 与示踪剂量和用Css或计算出t 1/2 差异有显著性(P<0.005)。
3 讨论
(1)、(2)式的用必须具备下列条件:1)具有测定Css的实验数据。2)达到稳态浓度。3)患者必须认真配合。4)吸收分数与假定值相等(通常为常数)。5)可计算出药物的分布容积。6)在研究期间必须保持恒定的稳态血药浓度。我们所采用的原始数据的实验都符合上述条件。
, http://www.100md.com
应用(7)式时，除必须具血(1)、(2)式所要求具备的条件外，还应服从下列三个条件:1)用Cssm代入(2)式计算t 1/2 必须与实际的t 1/2 相同。2)药物可迅速分布到各室中。3)药物吸收迅速。对于条件1)，虽然用(7)式计算出的Cssm通常比实际的略大一些(见表1)，而计算出的t 1/2 则比实际的值小。但这些差异在方差分析中表现出差异无显著性。对于条件2)我们所应用的文献报道 [5，7] ，即静脉注射苯妥英钠后，药物可迅速分布到各室中。因此条件2)对静脉给与苯妥英钠的方法基本上成立。而对某些分布较慢的药物则不能确定。由于苯妥英钠片剂吸收较慢，因此对于条件3)就会不成立。而静脉注射苯妥英钠则不存在此问题。
4 小结
综上所述，如果Cmin直接代替Css计算t 1/2 和cL值，那么此t 1/2 和(cL值就会与实际的t 1/2 和产生较大的偏差。而且这些偏差在方差分析中显示出差异有显著性。为防止上述偏差，我们从另一个方面作了3)到7)式的数学推导，得出由Cmin计算Cssm的公式。如果Cmin是正确的情况下，
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用Cmin计算出的Cssm与实际的Css比较发现差异无显著 性。把Cssm代入1)、2)式所计算出的t 1/2 cL值与示踪剂量的t 1/2 、cL和把Css代入1)、2)式计算出t 1/2 、cL值比较发现在方差分析中差异无显著性。如果药物的性质和实验与条件吻合，(7)式即可适用于具有线性或非线性动力学性质的药物。诚然，从表面上看(7)式复杂，但只要具有e -X 表即可在几分钟内计算出平均稳态血药浓度。
参考文献
1 周怀梧.国外医学·药学分册，1985，12(6):359-363.
2 宓稳卿.国外医学·药学分册，1979，6(3):162-167.
3 周怀梧.国外医学·药学分册，1980，7(5):257-263.
4 Browne TR.Neurology，1988，38:639-642，1145-1150.
5 Browne TR.J Clin Pharmacol，1985，25:43-50，59-63.
6 Thomas R.J Clin Pharmaco，1990，30:482-488.
7 Browne TR.J Clin Pharmacol Ther，1981，29:511-515.
作者单位:550002贵州省人民医院药剂科
(编辑子 萱), 百拇医药(孟宪红)