中枢神经系统钙稳态失调在老年性痴呆发病机制中的作用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)23-3176-02
1989年Khachaturian[1]提出老年性痴呆和脑老化的胞内钙([Ca 2+ ]i)平衡自体失衡假说，认为神经细胞内的生理钙浓度是维持其正常功能所必须的，但[Ca2+]i的持续升高会导致神经元损害，为老年性痴呆的退行性变提供了最后共同通路(Final common pathway)，近年来这方面的研究正成为热点。
1 Ca2+ 的生理功能和[Ca2+]i稳态的调节
钙离子参与调节神经细胞的损伤、修复和神经元的兴奋性，还与神经元的代谢活动有关，神经细胞内Ca2+的水平受到配体门控钙通道和电压门控性钙通道、能量依赖型钙泵、钙结合蛋白、线粒体和内质网钙库以及3Na + /Ca2+交换系统的调节。细胞内钙离子浓度的持续升高会导致(1)激活钙依赖性中性蛋白酶，如降解神经元结构的Calpain;(2)激活磷脂酶A2，引起脂质过氧化，产生氧自由基，造成细胞膜完整性的破坏;(3)激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ，使突触前突触蛋白Ⅰ磷酸化，引起兴奋性神经递质谷氨酸的释放;(4)激活核酸内切酶，引起DNA降解，导致细胞的凋亡;(5)抑制线粒体的呼吸作用，导致能量代谢的障碍;(6)钙的代谢失衡直接或间接的影响神经长时辰突触增强(LTP)使神经元的可塑性降低，出现记忆障碍[2，3]。
, 百拇医药
2 老年性痴呆、神经细胞钙超载与谷氨酸的兴奋性神经毒作用
衰老是老年性痴呆发生的一个主要危险因素，老年性痴呆的发病率与年龄呈明显的正相关。脑老化伴随着神经细胞内钙稳态的失调和钙调节能力的降低，随着年龄的增加[Ca2+]i呈渐进性增加[3]。
葡萄糖的转运和利用以及线粒体的结构成分和代谢随着年龄的增长而降低，在老年性痴呆患者中降低更显著。老年性痴呆患者大脑颞叶、顶叶和额叶相应皮层的区域性血流量和葡萄糖代谢降低。在无症状的家族性老年性痴呆谱系的高危人群中也发现了葡萄糖代谢的障碍，这表明葡萄糖代谢障碍是可能老年性痴呆的早期信号[3，4]。谷氨酸能激活神经组织的蛋白激酶C(PKC)，而皮层之间的联络纤维和海马的主要投射纤维(均属谷氨酸能神经元)则是老年性痴呆患者脑内的易损部位，老年性痴呆患者的神经细胞的变性过程与其对谷氨酸的兴奋性神经毒性的敏感性增加有关。谷氨酸还可通过受体门控通道或激活磷酸肌醇环路，促进钙离子内流，进而激活钙依赖性的转谷氨酰胺酶，使 Tau蛋白产生类似老年性痴呆中 NFTs的聚合物。虽然老年性痴呆患者脑内，谷氨酸水平明显降低，但轻型老年性痴呆患者脑脊液中谷氨酸则明显升高，这提示谷氨酸升高可能是引起早期老年性痴呆的诱因之一，而后期脑内谷氨酸水平的降低可能是谷氨酸能神经元继发性损害的结果。3 β-淀粉样蛋白与[Ca2+ ]i
, 百拇医药
神经元是脑中主要的表达淀粉样蛋白前体(APP)的部位，APP基因经不同的剪接可有不同的产物，在人体内主要表达hApp695和hApp751，其功能是内源性的神经兴奋保护剂，Masliah[5]等报道hAPP可以部分通过蛋白激酶A和PKC的介导增加胶质细胞对谷氨酸/精氨酸的再摄取，从而在防止兴奋性氨基酸毒性和神经递质的释放等方面起重要的作用。正常情况下，APP经α-分泌酶作用而释放分泌型(sAPPα)，sAPPα具有降低[Ca2+ ]i，调节突触可塑性，促进突触的生长和保护神经细胞的功能，Furukawa[6]的研究表明sAPPα可以通过蛋白源程序酶G对NMDA受体的磷酸化作用来调节NMDA受体活性。Barger等[7]的报道将ApoE3与sAPPα共同培养后，可以降低培养的海马神经细胞的静息[Ca2+ ]i水平，其机制主要是二者形成了异源复合体。此外，Aβ可以使毒蕈碱受体与G蛋白脱偶联，导致磷脂酰肌醇的积聚和细胞内钙的释放，自由基清除剂及其他可降低[Ca2+ ]i的因素降低Aβ的毒性，氧化作用可促进Aβ的聚合，在ApoE4的作用下Aβ可发生淀粉样沉积[8]。
, 百拇医药
4 细胞内超载激活 Calpain破坏细胞结构蛋白质
Calpain是钙离子激活的钙离子依赖性半胱氨酸中性蛋白酶(Ca2+-activated neural protease，CANP)。在细胞内以无活性的形式存在，有钙离子时释放部分肽段而活化。在生理条件下，Calpain通过作用于膜-细胞骨架而调控重要的信号通路;在异常高的钙离子水平时Calpain则具有强烈的破坏作用，可将细胞内的蛋白质迅速水解。在老年性痴呆患者的额叶新皮质中Calpain的活性是对照组(Huntingtons病)的3倍，提示Calpain的蛋白水解活性可能与老年性痴呆早期的特征病理改变—皮层突触连接的减少有关。
Calpastation是一种内源性钙蛋白酶抑制蛋白，它可以抑制Calpain的活性。在免疫定量分析发现老年性痴呆患 者额叶的皮层的CalpainⅠ活性显著增加，在神经纤维缠结中的CalpainⅡ增高，而大脑皮层中的Calpastation水平则明显下降，表明Calpain的活性变化与老年性痴呆的病理改变密切相关。
, 百拇医药
5 钙超载对老年性痴呆中细胞凋亡的调控
细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡过程，钙离子可通过活化核酸内切酶、激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ，参与多种凋亡基因的调控，老年性痴呆神经元的丧失可能与凋亡有关，Aβ则通过促进线粒体活性氧的产生和线粒体膜的去极化诱发凋亡[9]。老年性痴呆的神经细胞的凋亡中抑制凋亡的基因主要是Bcl-2、Bcl-x基因，而诱导凋亡的基因主要有Bsx、Bak、Fas等。
参考文献
1 Akase-E，Alkon-DL，Disterhoft-JF.hippocampal lesions impair memory of short-delay condi- tioned eye blink in rabbits. Behav-Neurosci，1989，103(5):935-943.
, 百拇医药
2 张均田.老年性痴呆病因的钙自身平衡失调假说和治疗的新途径.复旦神经生物杂志.上海:复旦大学出 版社，1993，197-206.
3 Wallace-DC，Shoffner-JM，Trounce-Ⅰ，et al.Mitochondrial DNA mutations in human degenerative disease and aging. Biochim-Biophys-Acta，1995，1271(1):141-151.
4 Verkhratsky-A，Shmigol-A，Kirischuk-S，et al.Age-dependent changes in calcium currents and calcium homeostasis in mammalian neurons.Ann-N-Y-Acad-Sci，1994，747:365-381.
5 Masliah-E，Raber-J，Alford-M，et al.Amyloid protein precursor stimulates excitatory amino acid transport.Implications for roles in neuˉroprotection and pathogenesis.J-Biol-Chem， 1998，273(20):12548-12554.
, http://www.100md.com
6 Furukawa-K，Mattson-MP.Secreted amyloid precursor protein alpha selectively suppresses N-methyl-D-aspartate currents in hippocampal neurons:involvement of cyclic GMP. Neuroscience，1998，83(2):429-438.
7 Barger-SW，Mattson-MP.Isoform-specific modulation by apolipoprotein E of the activities of secreted beta-amyloid precursor protein.J-Neurochem，1997，69(1):60-67.
8 Kelly-JF，Furukawa-K，Barger-SW，et al.Amyloid beta-peptide disrupts carbachol-induced muscarinic cholinergic signal transduction in cortical neurons.Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A， 1996，93(13):6753-6758.
9 Loo-DT，Copani-A，Pike-CJ，et al.Apoptosis is induced by beta-anyloid in cultured central nervous system neurons. Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A，1993，90(17):7951-7955.
作者单位:1 014010内蒙古包钢白云鄂博铁矿职工医院内科
2 内蒙古包头医学院一附院
(编辑 小 川), http://www.100md.com(松布尔)
1989年Khachaturian[1]提出老年性痴呆和脑老化的胞内钙([Ca 2+ ]i)平衡自体失衡假说，认为神经细胞内的生理钙浓度是维持其正常功能所必须的，但[Ca2+]i的持续升高会导致神经元损害，为老年性痴呆的退行性变提供了最后共同通路(Final common pathway)，近年来这方面的研究正成为热点。
1 Ca2+ 的生理功能和[Ca2+]i稳态的调节
钙离子参与调节神经细胞的损伤、修复和神经元的兴奋性，还与神经元的代谢活动有关，神经细胞内Ca2+的水平受到配体门控钙通道和电压门控性钙通道、能量依赖型钙泵、钙结合蛋白、线粒体和内质网钙库以及3Na + /Ca2+交换系统的调节。细胞内钙离子浓度的持续升高会导致(1)激活钙依赖性中性蛋白酶，如降解神经元结构的Calpain;(2)激活磷脂酶A2，引起脂质过氧化，产生氧自由基，造成细胞膜完整性的破坏;(3)激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ，使突触前突触蛋白Ⅰ磷酸化，引起兴奋性神经递质谷氨酸的释放;(4)激活核酸内切酶，引起DNA降解，导致细胞的凋亡;(5)抑制线粒体的呼吸作用，导致能量代谢的障碍;(6)钙的代谢失衡直接或间接的影响神经长时辰突触增强(LTP)使神经元的可塑性降低，出现记忆障碍[2，3]。
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2 老年性痴呆、神经细胞钙超载与谷氨酸的兴奋性神经毒作用
衰老是老年性痴呆发生的一个主要危险因素，老年性痴呆的发病率与年龄呈明显的正相关。脑老化伴随着神经细胞内钙稳态的失调和钙调节能力的降低，随着年龄的增加[Ca2+]i呈渐进性增加[3]。
葡萄糖的转运和利用以及线粒体的结构成分和代谢随着年龄的增长而降低，在老年性痴呆患者中降低更显著。老年性痴呆患者大脑颞叶、顶叶和额叶相应皮层的区域性血流量和葡萄糖代谢降低。在无症状的家族性老年性痴呆谱系的高危人群中也发现了葡萄糖代谢的障碍，这表明葡萄糖代谢障碍是可能老年性痴呆的早期信号[3，4]。谷氨酸能激活神经组织的蛋白激酶C(PKC)，而皮层之间的联络纤维和海马的主要投射纤维(均属谷氨酸能神经元)则是老年性痴呆患者脑内的易损部位，老年性痴呆患者的神经细胞的变性过程与其对谷氨酸的兴奋性神经毒性的敏感性增加有关。谷氨酸还可通过受体门控通道或激活磷酸肌醇环路，促进钙离子内流，进而激活钙依赖性的转谷氨酰胺酶，使 Tau蛋白产生类似老年性痴呆中 NFTs的聚合物。虽然老年性痴呆患者脑内，谷氨酸水平明显降低，但轻型老年性痴呆患者脑脊液中谷氨酸则明显升高，这提示谷氨酸升高可能是引起早期老年性痴呆的诱因之一，而后期脑内谷氨酸水平的降低可能是谷氨酸能神经元继发性损害的结果。3 β-淀粉样蛋白与[Ca2+ ]i
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神经元是脑中主要的表达淀粉样蛋白前体(APP)的部位，APP基因经不同的剪接可有不同的产物，在人体内主要表达hApp695和hApp751，其功能是内源性的神经兴奋保护剂，Masliah[5]等报道hAPP可以部分通过蛋白激酶A和PKC的介导增加胶质细胞对谷氨酸/精氨酸的再摄取，从而在防止兴奋性氨基酸毒性和神经递质的释放等方面起重要的作用。正常情况下，APP经α-分泌酶作用而释放分泌型(sAPPα)，sAPPα具有降低[Ca2+ ]i，调节突触可塑性，促进突触的生长和保护神经细胞的功能，Furukawa[6]的研究表明sAPPα可以通过蛋白源程序酶G对NMDA受体的磷酸化作用来调节NMDA受体活性。Barger等[7]的报道将ApoE3与sAPPα共同培养后，可以降低培养的海马神经细胞的静息[Ca2+ ]i水平，其机制主要是二者形成了异源复合体。此外，Aβ可以使毒蕈碱受体与G蛋白脱偶联，导致磷脂酰肌醇的积聚和细胞内钙的释放，自由基清除剂及其他可降低[Ca2+ ]i的因素降低Aβ的毒性，氧化作用可促进Aβ的聚合，在ApoE4的作用下Aβ可发生淀粉样沉积[8]。
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4 细胞内超载激活 Calpain破坏细胞结构蛋白质
Calpain是钙离子激活的钙离子依赖性半胱氨酸中性蛋白酶(Ca2+-activated neural protease，CANP)。在细胞内以无活性的形式存在，有钙离子时释放部分肽段而活化。在生理条件下，Calpain通过作用于膜-细胞骨架而调控重要的信号通路;在异常高的钙离子水平时Calpain则具有强烈的破坏作用，可将细胞内的蛋白质迅速水解。在老年性痴呆患者的额叶新皮质中Calpain的活性是对照组(Huntingtons病)的3倍，提示Calpain的蛋白水解活性可能与老年性痴呆早期的特征病理改变—皮层突触连接的减少有关。
Calpastation是一种内源性钙蛋白酶抑制蛋白，它可以抑制Calpain的活性。在免疫定量分析发现老年性痴呆患 者额叶的皮层的CalpainⅠ活性显著增加，在神经纤维缠结中的CalpainⅡ增高，而大脑皮层中的Calpastation水平则明显下降，表明Calpain的活性变化与老年性痴呆的病理改变密切相关。
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5 钙超载对老年性痴呆中细胞凋亡的调控
细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡过程，钙离子可通过活化核酸内切酶、激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ，参与多种凋亡基因的调控，老年性痴呆神经元的丧失可能与凋亡有关，Aβ则通过促进线粒体活性氧的产生和线粒体膜的去极化诱发凋亡[9]。老年性痴呆的神经细胞的凋亡中抑制凋亡的基因主要是Bcl-2、Bcl-x基因，而诱导凋亡的基因主要有Bsx、Bak、Fas等。
参考文献
1 Akase-E，Alkon-DL，Disterhoft-JF.hippocampal lesions impair memory of short-delay condi- tioned eye blink in rabbits. Behav-Neurosci，1989，103(5):935-943.
, 百拇医药
2 张均田.老年性痴呆病因的钙自身平衡失调假说和治疗的新途径.复旦神经生物杂志.上海:复旦大学出 版社，1993，197-206.
3 Wallace-DC，Shoffner-JM，Trounce-Ⅰ，et al.Mitochondrial DNA mutations in human degenerative disease and aging. Biochim-Biophys-Acta，1995，1271(1):141-151.
4 Verkhratsky-A，Shmigol-A，Kirischuk-S，et al.Age-dependent changes in calcium currents and calcium homeostasis in mammalian neurons.Ann-N-Y-Acad-Sci，1994，747:365-381.
5 Masliah-E，Raber-J，Alford-M，et al.Amyloid protein precursor stimulates excitatory amino acid transport.Implications for roles in neuˉroprotection and pathogenesis.J-Biol-Chem， 1998，273(20):12548-12554.
, http://www.100md.com
6 Furukawa-K，Mattson-MP.Secreted amyloid precursor protein alpha selectively suppresses N-methyl-D-aspartate currents in hippocampal neurons:involvement of cyclic GMP. Neuroscience，1998，83(2):429-438.
7 Barger-SW，Mattson-MP.Isoform-specific modulation by apolipoprotein E of the activities of secreted beta-amyloid precursor protein.J-Neurochem，1997，69(1):60-67.
8 Kelly-JF，Furukawa-K，Barger-SW，et al.Amyloid beta-peptide disrupts carbachol-induced muscarinic cholinergic signal transduction in cortical neurons.Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A， 1996，93(13):6753-6758.
9 Loo-DT，Copani-A，Pike-CJ，et al.Apoptosis is induced by beta-anyloid in cultured central nervous system neurons. Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A，1993，90(17):7951-7955.
作者单位:1 014010内蒙古包钢白云鄂博铁矿职工医院内科
2 内蒙古包头医学院一附院
(编辑 小 川), http://www.100md.com(松布尔)