氨氯地平对原发性高血压伴左心室肥厚患者血清瘦素水平和胰岛素抵抗的影响
【摘要】 目的 探讨氨氯地平对原发性高血压伴左心室肥厚患者(LVH)血清瘦素水平、胰岛素抵抗和左室肥厚逆转的影响。方法 予100例原发性高血压并LVH患者24周氨氯地平干预，服药前后分别测量血压、血清瘦素、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)和进行彩色多普勒超声检查。结果 治疗后血压明显下降(P<0.01)，血清瘦素水平降低(P<0.01)，空腹胰岛素下降(P<0.01)，左室重量(LVM)、左室重量指数(LVMI)和左室后壁厚度(PWT)显著下降(P<0.05)。结论 氨氯地平能有效控制血压，并且能改善高血压合并LVH患者的胰岛素抵抗，降低瘦素水平和逆转左心室肥厚。
关键词 氨氯地平 高血压 左心室肥厚瘦素 胰岛素抵抗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)24-2238-03
The effects of application of amlodipine on serum leptin level
, http://www.100md.com
andinsulin resistance in essential hypertension with left ventricular hypertrophy
Gao Hong，Dong Shaohong，Chen Guowei
The Second Affiliated Hospital of Jinan University，Shenzhen518020.
【Abstract】 Objective To investigate the effecte of amolodipine on serum leptin，insulin resistance and left ventricular structure in essential hypertension with left ventricular hypertrophy(LVH).Methods The100patients took amlodipine over24weeks.Casual blood pressure(CBP)，serum leptin，fasting serum glucose(FBG)，fasting serum insulin(FINS)，and color Doppler echocardiography were accomplished before treatment and at the end of the treatˉment respectively.Results CBP，FINS and serum leptin were obviously reduced(P<0.01);LVM，LVMI and PWT were also reduced significantly(P<0.05).Conclusion Amlodipine could satisfactory reduce blood pressure，serum leptin，improve IR and make regression of LVH.
, 百拇医药
Key words amlodipine hypertension left ventricular hypertrophy leptin insulin resistence
近年来研究表明，胰岛素抵抗(IR)是心血管病危险因素之一。原发性高血压患者中存在IR [1] 。高血压所致左心室肥厚(LVH)是高血压(EH)的主要并发症，是独立于血压之外的心血管危险因子。LVH与肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAs)及交感神经—儿茶酚胺系统的关系已比较明确。瘦素(Leptin)是由ob基因编码的mRNA表达产物，是脂肪细胞分泌的含有167个氨基酸的蛋白质。瘦素的主要功能是调控进食、能量消耗及体重，主要通过下丘脑的受体而产生作用。瘦素的生物学效应不仅与体脂调节有关，而且与心血管调节有关。动物实验证实瘦素除激活交感神经系统外，还可激活RAAs [2] 。本文旨在研究高血压LVH与血清瘦素水平的关系及氨氯地平对高血压LVH患者血清瘦素水平和IR的影响。
, http://www.100md.com
1 资料与方法
1.1 研究对象 原发性高血压并LVH患者100例，为2001年9月～2003年1月门诊或住院的高血压病人。诊断符合世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)的标准，排除继发性高血压及其他代谢内分泌疾病，如甲状腺功能亢进或减退症，库欣综合征，肢端肥大症等，无急慢性消耗性疾病，且无心、脑、肾功能障碍及糖尿病。其中男50例，女50例;平均年龄50.6±9.8岁;体重指数BMI23.7±3.27kg/m 2 。LVH诊断标准:左室重量指数(LVMI)>125g/m 2 (男)或>120g/m 2 (女)。所有入选患者均未经治疗或已停服降压药两周以上。
1.2 方法
1.2.1 LVH的测定 测量患者舒张末期左室内径(LVEd)、室间隔(IVS)和左室后壁厚度(PWT)，至少3个连续心动周期，取其均值，计算左室重量(LVM)、左室重量指数(LVMI):LVM=[(IVS+LVEd+PWT) 3 -LVED 3 ]-13.6，LVMI=LVM/体表面积(m 2 )。分析治疗前后的LVM、LVMI及PWT改变。
, 百拇医药
1.2.2 Leptin测定 用酶联免疫分析(ELISA)法，试剂盒(Human Leptin ELISA kit)为美国得克萨斯州Active公司产品。
1.2.3 用药 开始服药前1天空腹检测血清瘦素水平，并测量LVM、LVMI及PWT。然后开始服用氨氯地平5mg(Norˉvasc，由辉瑞制药有限公司提供)早晨1次口服，每天1次，每周测1次血压，4周后未降至140/90mmHg者，剂量增至10mg，仍为早晨1次口服，直至血压降至正常。服药24周末，用相同方法复测血清瘦素水平、LVM、LVMI及PWT。
1.2.4 所有研究对象取晨血测空腹血浆血糖(FBG)，由美国Beckman型全自动生化分析仪测定。留取血清保存(-30℃)成批测定空腹胰岛素(FINS)。FINS采用RIA法测定，由DPC公司提供药盒，批内CV<5.8%。胰岛素敏感指数(ISI)=1/FBG×1/FINS×10 3 。
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1.3 统计学处理 数值用X±s，采用t检验，P<0.05为差异有显著性，P<0.001为差异有非常显著性。
2 结果见表1～4。
表1 氨氯地平治疗前后血压变化
注:与治疗前比较 ※ P<0.001
表2 对胰岛素敏感指数(ISI)的影响
注:与治疗前比较 ※ P<0.001
表3 治疗前后血清瘦素水平比较
注:与治疗前比较 ※ P<0.001
表4 治疗前后LVEd、LVMI及PWT改变
, http://www.100md.com
3 讨论
氨氯地平是1，4-二氢吡啶类第二代钙离子拮抗剂，终末消除半衰期长达35～50h，T/P>50，可平稳控制24h血压，尤其是清晨时刻的血压 [3] 。目前研究发现，高血压不仅是一种血流动力学异常的疾病，而且是伴有多种代谢障碍的疾病，称之为“X综合征”。X综合征的各种表现均是诱发冠心病的危险因素，其中胰岛素抵抗异常最为重要，因此，对胰岛素抵抗的影响就成为评价降压药物优劣的一个重要指标。本研究显示病人服药24周后空腹胰岛素明显降低，血糖水平无显著改变，ISI显著升高，提示氨氯地平有改善高血压病人胰岛素抵抗的作用，但机制尚不明确。临床研究表明，原发性高血压患者血清瘦素水平增高，并与平均血压，血浆肾素和醛固酮水平呈正相关，可能与高胰岛素血症的刺激和瘦素抵抗的代偿有关 [4] 。
目前认为瘦素是通过兴奋交感神经活性，导致肾小管钠的重吸收增加和血管壁张力升高而影响血压的 [5] 。也有人认为瘦素能抑制钠-钾泵活性，导致细胞内钙离子浓度增加导致血管平 滑肌舒张功能障碍而影响血压[6] 。动物实验证实瘦素可激活丝裂素活化蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK)信号通路 [7] ，激活交感神经-儿茶酚胺系统及RAAs，降低一氧化氮的产生，均可导致LVH。本研究发现原发性高血压伴LVH患者服用氨氯地平治疗后血清瘦素水平明显下降，可能与氨氯地平改善胰岛素抵抗有关。有研究证实胰岛素与瘦素在体内借助脂肪—胰岛素轴相互调节。胰岛素可增加瘦素mRNA的表达，促使血清瘦素的升高。而瘦素可直接或间接抑制胰岛素的分泌。当瘦素抑制胰岛素能力下降，可导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗进一步加重 [8] 。
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高血压导致以左心室肥厚为主要特征的心脏病变，与血压升高、胰岛素抵抗、RRAs系统的激活、压力与容量负荷过重、儿茶酚胺等有密切关系。防止与逆转高血压患者的LVH直接关系到预后情况，LVH导致心血管病死亡的危险性是单纯高血压的3倍。因此，使LVH消退是治疗高血压的主要目的之一。本组病人服用氨氯地平24周后，LVM、LVMI及PWT均有明显下降，与Lacourciere等报道相符 [9] 。其可能的机制:(1)长期有效平稳降低白昼及夜间血压，缓解血压升高或大幅波动引起的血流动力学异常;(2)减少心肌细胞蛋白质及RNA的合成 [10] ;(3)有报道氨氯地平有抗交感作用，能抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，降低儿茶酚胺水平，不仅避免了服药后的反射性心动过速，而且有利于LVH的逆转 [11] 。
综上所述，氨氯地平能有效控制血压，并且能改善高血压合并LVH患者的胰岛素抵抗，降低瘦素水平和逆转左心室肥厚。
, 百拇医药
参考文献
1 Reaven GM.Role of insulin resistance in human disease.Diabetes，1998，37:1595.
2 PaoloMS，Locher R，Hasler E，et al.Is there a role for the ob gene prodˉuct leptin in essential hypertension.Am J Hypertens，1998，11:1305-1311.
3 Witkowska M，Spring A，Kosmala W，et al.The effect of amlodipine on structure and function of the heart and exercise tolerance in patients with hypertension.Pol Arch Med Wewn，1997，97(4):333-342.
, http://www.100md.com
4 Ferranini E，Natali A.Essential hypertension，Metabolic disorders，and insulin resistance.Am Heart，1991，121:1274.
5 Hall JE，Holdebrandt DA，Kuo J.Obesity hypertension:role of leptin and sympathetic nervous system.Am J Hypertens，2001，14(6pt2):103s-115s.
6 Sweeney G，Klip A.Mechanisms and consequences of Na+，K+-pump regulation by insulin and leptin.Cell Mol Biol，2001，47(2):363-372.
7 陈刚.Leptin受体与肥胖.国外医学·内分泌分册，2002，20(6):305-308.
, http://www.100md.com
8 Kolaczyski JM，Nyce MR，Conoidine RV，et al.Acute and chronic effect of insulin on leptin production in human.Diabetes，1996，45(5):669.
9 Lacourciere Y，Poirier L，Clerous J.Physical performance is preserved after regression of left ventricular hypertrophy.J Cardiovasc Pharmacol，1997，30(3)383-391.
10 Patel VB，Siddiq T，Sherwood R，et al.Effects of the dihydropyridine calcium channel blocker amlodipine on ventricular and atrial protein synthesis in anaortic constriction model of hypertension and，following chronic treatment，in the left ventricular of SHR rats.Int J ardiol，1997，58(3):241-255.
11 Opie LH.Calcium-channel blockers for hypertension:dissecting the evidence for adverse effects.Am J Hypertens，1997，10(5pt1):565- 577.
作者单位:518020深圳暨南大学附属第二人民医院心内科
510180广州中山大学附属第一医院心内科
(编辑罗 彬), 百拇医药(高 虹 董少红 陈国伟)
关键词 氨氯地平 高血压 左心室肥厚瘦素 胰岛素抵抗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)24-2238-03
The effects of application of amlodipine on serum leptin level
, http://www.100md.com
andinsulin resistance in essential hypertension with left ventricular hypertrophy
Gao Hong，Dong Shaohong，Chen Guowei
The Second Affiliated Hospital of Jinan University，Shenzhen518020.
【Abstract】 Objective To investigate the effecte of amolodipine on serum leptin，insulin resistance and left ventricular structure in essential hypertension with left ventricular hypertrophy(LVH).Methods The100patients took amlodipine over24weeks.Casual blood pressure(CBP)，serum leptin，fasting serum glucose(FBG)，fasting serum insulin(FINS)，and color Doppler echocardiography were accomplished before treatment and at the end of the treatˉment respectively.Results CBP，FINS and serum leptin were obviously reduced(P<0.01);LVM，LVMI and PWT were also reduced significantly(P<0.05).Conclusion Amlodipine could satisfactory reduce blood pressure，serum leptin，improve IR and make regression of LVH.
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Key words amlodipine hypertension left ventricular hypertrophy leptin insulin resistence
近年来研究表明，胰岛素抵抗(IR)是心血管病危险因素之一。原发性高血压患者中存在IR [1] 。高血压所致左心室肥厚(LVH)是高血压(EH)的主要并发症，是独立于血压之外的心血管危险因子。LVH与肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAs)及交感神经—儿茶酚胺系统的关系已比较明确。瘦素(Leptin)是由ob基因编码的mRNA表达产物，是脂肪细胞分泌的含有167个氨基酸的蛋白质。瘦素的主要功能是调控进食、能量消耗及体重，主要通过下丘脑的受体而产生作用。瘦素的生物学效应不仅与体脂调节有关，而且与心血管调节有关。动物实验证实瘦素除激活交感神经系统外，还可激活RAAs [2] 。本文旨在研究高血压LVH与血清瘦素水平的关系及氨氯地平对高血压LVH患者血清瘦素水平和IR的影响。
, http://www.100md.com
1 资料与方法
1.1 研究对象 原发性高血压并LVH患者100例，为2001年9月～2003年1月门诊或住院的高血压病人。诊断符合世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)的标准，排除继发性高血压及其他代谢内分泌疾病，如甲状腺功能亢进或减退症，库欣综合征，肢端肥大症等，无急慢性消耗性疾病，且无心、脑、肾功能障碍及糖尿病。其中男50例，女50例;平均年龄50.6±9.8岁;体重指数BMI23.7±3.27kg/m 2 。LVH诊断标准:左室重量指数(LVMI)>125g/m 2 (男)或>120g/m 2 (女)。所有入选患者均未经治疗或已停服降压药两周以上。
1.2 方法
1.2.1 LVH的测定 测量患者舒张末期左室内径(LVEd)、室间隔(IVS)和左室后壁厚度(PWT)，至少3个连续心动周期，取其均值，计算左室重量(LVM)、左室重量指数(LVMI):LVM=[(IVS+LVEd+PWT) 3 -LVED 3 ]-13.6，LVMI=LVM/体表面积(m 2 )。分析治疗前后的LVM、LVMI及PWT改变。
, 百拇医药
1.2.2 Leptin测定 用酶联免疫分析(ELISA)法，试剂盒(Human Leptin ELISA kit)为美国得克萨斯州Active公司产品。
1.2.3 用药 开始服药前1天空腹检测血清瘦素水平，并测量LVM、LVMI及PWT。然后开始服用氨氯地平5mg(Norˉvasc，由辉瑞制药有限公司提供)早晨1次口服，每天1次，每周测1次血压，4周后未降至140/90mmHg者，剂量增至10mg，仍为早晨1次口服，直至血压降至正常。服药24周末，用相同方法复测血清瘦素水平、LVM、LVMI及PWT。
1.2.4 所有研究对象取晨血测空腹血浆血糖(FBG)，由美国Beckman型全自动生化分析仪测定。留取血清保存(-30℃)成批测定空腹胰岛素(FINS)。FINS采用RIA法测定，由DPC公司提供药盒，批内CV<5.8%。胰岛素敏感指数(ISI)=1/FBG×1/FINS×10 3 。
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1.3 统计学处理 数值用X±s，采用t检验，P<0.05为差异有显著性，P<0.001为差异有非常显著性。
2 结果见表1～4。
表1 氨氯地平治疗前后血压变化
注:与治疗前比较 ※ P<0.001
表2 对胰岛素敏感指数(ISI)的影响
注:与治疗前比较 ※ P<0.001
表3 治疗前后血清瘦素水平比较
注:与治疗前比较 ※ P<0.001
表4 治疗前后LVEd、LVMI及PWT改变
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3 讨论
氨氯地平是1，4-二氢吡啶类第二代钙离子拮抗剂，终末消除半衰期长达35～50h，T/P>50，可平稳控制24h血压，尤其是清晨时刻的血压 [3] 。目前研究发现，高血压不仅是一种血流动力学异常的疾病，而且是伴有多种代谢障碍的疾病，称之为“X综合征”。X综合征的各种表现均是诱发冠心病的危险因素，其中胰岛素抵抗异常最为重要，因此，对胰岛素抵抗的影响就成为评价降压药物优劣的一个重要指标。本研究显示病人服药24周后空腹胰岛素明显降低，血糖水平无显著改变，ISI显著升高，提示氨氯地平有改善高血压病人胰岛素抵抗的作用，但机制尚不明确。临床研究表明，原发性高血压患者血清瘦素水平增高，并与平均血压，血浆肾素和醛固酮水平呈正相关，可能与高胰岛素血症的刺激和瘦素抵抗的代偿有关 [4] 。
目前认为瘦素是通过兴奋交感神经活性，导致肾小管钠的重吸收增加和血管壁张力升高而影响血压的 [5] 。也有人认为瘦素能抑制钠-钾泵活性，导致细胞内钙离子浓度增加导致血管平 滑肌舒张功能障碍而影响血压[6] 。动物实验证实瘦素可激活丝裂素活化蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK)信号通路 [7] ，激活交感神经-儿茶酚胺系统及RAAs，降低一氧化氮的产生，均可导致LVH。本研究发现原发性高血压伴LVH患者服用氨氯地平治疗后血清瘦素水平明显下降，可能与氨氯地平改善胰岛素抵抗有关。有研究证实胰岛素与瘦素在体内借助脂肪—胰岛素轴相互调节。胰岛素可增加瘦素mRNA的表达，促使血清瘦素的升高。而瘦素可直接或间接抑制胰岛素的分泌。当瘦素抑制胰岛素能力下降，可导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗进一步加重 [8] 。
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高血压导致以左心室肥厚为主要特征的心脏病变，与血压升高、胰岛素抵抗、RRAs系统的激活、压力与容量负荷过重、儿茶酚胺等有密切关系。防止与逆转高血压患者的LVH直接关系到预后情况，LVH导致心血管病死亡的危险性是单纯高血压的3倍。因此，使LVH消退是治疗高血压的主要目的之一。本组病人服用氨氯地平24周后，LVM、LVMI及PWT均有明显下降，与Lacourciere等报道相符 [9] 。其可能的机制:(1)长期有效平稳降低白昼及夜间血压，缓解血压升高或大幅波动引起的血流动力学异常;(2)减少心肌细胞蛋白质及RNA的合成 [10] ;(3)有报道氨氯地平有抗交感作用，能抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，降低儿茶酚胺水平，不仅避免了服药后的反射性心动过速，而且有利于LVH的逆转 [11] 。
综上所述，氨氯地平能有效控制血压，并且能改善高血压合并LVH患者的胰岛素抵抗，降低瘦素水平和逆转左心室肥厚。
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参考文献
1 Reaven GM.Role of insulin resistance in human disease.Diabetes，1998，37:1595.
2 PaoloMS，Locher R，Hasler E，et al.Is there a role for the ob gene prodˉuct leptin in essential hypertension.Am J Hypertens，1998，11:1305-1311.
3 Witkowska M，Spring A，Kosmala W，et al.The effect of amlodipine on structure and function of the heart and exercise tolerance in patients with hypertension.Pol Arch Med Wewn，1997，97(4):333-342.
, http://www.100md.com
4 Ferranini E，Natali A.Essential hypertension，Metabolic disorders，and insulin resistance.Am Heart，1991，121:1274.
5 Hall JE，Holdebrandt DA，Kuo J.Obesity hypertension:role of leptin and sympathetic nervous system.Am J Hypertens，2001，14(6pt2):103s-115s.
6 Sweeney G，Klip A.Mechanisms and consequences of Na+，K+-pump regulation by insulin and leptin.Cell Mol Biol，2001，47(2):363-372.
7 陈刚.Leptin受体与肥胖.国外医学·内分泌分册，2002，20(6):305-308.
, http://www.100md.com
8 Kolaczyski JM，Nyce MR，Conoidine RV，et al.Acute and chronic effect of insulin on leptin production in human.Diabetes，1996，45(5):669.
9 Lacourciere Y，Poirier L，Clerous J.Physical performance is preserved after regression of left ventricular hypertrophy.J Cardiovasc Pharmacol，1997，30(3)383-391.
10 Patel VB，Siddiq T，Sherwood R，et al.Effects of the dihydropyridine calcium channel blocker amlodipine on ventricular and atrial protein synthesis in anaortic constriction model of hypertension and，following chronic treatment，in the left ventricular of SHR rats.Int J ardiol，1997，58(3):241-255.
11 Opie LH.Calcium-channel blockers for hypertension:dissecting the evidence for adverse effects.Am J Hypertens，1997，10(5pt1):565- 577.
作者单位:518020深圳暨南大学附属第二人民医院心内科
510180广州中山大学附属第一医院心内科
(编辑罗 彬), 百拇医药(高 虹 董少红 陈国伟)