糖皮质激素治疗重症SARS回顾性分析
【摘要】 目的 探讨糖皮质激素治疗重症SARS的剂量和疗效。方法 回顾性分析糖皮质激素治疗我院临床诊断的54例重症SARS患者各组临床表现及疗效。结果 根据甲泼尼龙(MP)初始剂量分为<160mg/d组、160～500mg/d组、≥500mg/d组，按MP最大剂量分为冲击组和非冲击组。MP初始剂量为160(16，800)mg/d，最高剂量为500(16，1000)mg/d。MP于发病后6.5(1，27)天使用，7(1，15)天后体温恢复正常，胸片肺部阴影全部吸收或达到遗留病变需(20.04±6.51)天。9/54例临床症状再次加重(16.67%)，33/54例治愈出院(61.11%)，16/54例好转出院(29.63%)，5例死亡(9.26%)。初始剂量与体温恢复正常所用的天数有相关性，R=-0.425，P=0.005。冲击组、非冲击组肺部遗留病变分别为8/32例和8/17例(25.00%vs.47.06%)，P=0.20，无统计学差异。病程中最高LDH与肺内遗留病变有弱相关，R=0.334，P=0.019。结论 重症患者病程中最高LDH可能提示恢复期肺内是否遗留病变。糖皮质激素起始剂量影响体温恢复正常时间，只要病例选择得当，短期冲击治疗相对安全。
, http://www.100md.com
关键词 传染性非典型肺炎 糖皮质激素 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)23-3147-04
Retrospective analysis on the corticosteroids treatment of severe SARS
LiNan，Wang Guangfa，Ma Jing，et al.
Department of Pulmonary Medicine，the First Hospital of Peking University，Beijing100034.
【Abstract】 Objective To analyze the usage of corticosteroids in the treatment of severe SARS.Methods The usage of corticorsteroids(methyprednisonlone，MP)in54severe SARS patients was reviewed retrospectively.Results The initial MP dosage was160(16，800)mg·d-1;the maximal dosage was500(16，1000)mg·d-1.MP was administrated on6.5(1，27)days after SARS onset，By using corticorsteroids，body temperature decreased to normal within7(1，15)days.The shadows in chest X-rays disappeared or remained some residual after20.04±6.51days.According to initial dosage，patients were divided into three groups:<160mg·d-1 group，160～500mg·d-1 group and≥500mg·d-1 group.The initial dosage of MP was mildly negative correlated to the period of fever fading(P=0.005，R=-0.425).During the course，the maximal LDH was mildly correlated to residual abnormality in radiography(P=0.019，R=0.334).8/32patients in pulse-treatment group showed residual abnormality in chest X-ray，which is less than that in non-pulse treatment group(8/17)(25.00%vs.47.06%)，P=0.20.Conclusion To severe SARS，maximal LDH might predictwhether the patient had residual abnormality in chest radiographs in recovery period.The initial dosage of corticosteroids was mildly correlated with the period of fever fading.Short period of pulse treatment was relatively safe in carefully selected patients.
, 百拇医药
Key words SARS corticorsteroids therapy
严重急性呼吸综合征(SARS)是一种由新型冠状病毒引起的疾病，其传播迅速，病情进展快，死亡率较高[1]。目前SARS的治疗成为临床关注的热点，其中糖皮质激素的应用广为争议，特别是对其应用的时机、剂量及使用的持续时间的认识上存在诸多歧义。我们回顾性分析了我院2003年3～5月收治的54例重症SARS患者的糖皮质激素的使用情况，希望能够对这一问题有所阐述。
1 资料与方法
1.1 诊断标准 采用回顾性病历分析，对我院2003年3～5月收治的54例临床诊断的重症SARS患者进行资料分析。诊断标准符合中华人民共和国卫生部颁布的传染性非典型肺炎临床诊断标准(试行)[2]。重症SARS诊断标准为(符合下列1条即可诊断):(1)呼吸困难，呼吸频率(RR)>30次/min。(2)低氧血症，在吸氧3～5L/min条件下，动脉血氧分压(PaO2)<70mmHg，或脉搏容积血氧饱和度(SpO2)<93%，或诊断急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。(3)多叶病变且病变范围超过1/3或X线胸片显示48h内病灶进展>50%。(4)休克或多器官功能障碍综合征。(5)具有严重基础性疾病或合并其他感染或年龄>50岁。
, 百拇医药
1.2 一般资料 54例重症SARS患者，男23例，女31例，年龄19～85岁，<50岁33例，50～70岁19例，>70岁2例。平均年龄(39.81±14.16)岁。其中15例患者合并基础病(27.78%)，高血压病4例，糖尿病4例，糖耐量异常1例，有肺结核史2例，乳腺癌根治术后化疗期间1例，冠心病1例，肾病综合征1例，曾患病毒性肝炎2例，消化性溃疡1例，脂肪肝1例，干燥综合征1例。
1.3 背景治疗情况 所有患者入院后常规使用左旋氧氟沙星(<2周)或阿奇霉素(<2疗程)，同时使用利巴韦林10～15mg·kg-1·d-1静脉点滴，胸腺肽40mg/d静脉点滴。有低氧血症者使用无创正压机械通气治疗(NPPV)。
1.4 使用肾上腺糖皮质激素标准 有下列指征之一可以使用肾上腺糖皮质激素治疗:(1)发热>38℃持续超过48h;(2)胸片受累超过25%或24h进展超过25%;(3)呼吸窘迫，RR>28次/min，伴有FiO2/PaO2 <400mmHg。
, 百拇医药
1.5 肾上腺糖皮质激素使用方法 根据病情，非重症患者使用甲泼尼龙(MP)1～4mg·kg-1·d-1，重症患者应用8～15mg·kg-1·d-1。首剂使用3天，如症状改善，剂量减半，而后以3天为限，每次减半至MP40mg/d，改用泼尼松口服，减量至20～30mg/d后可停用。
1.6 病情稳定的标准为 (1)体温正常3天;(2)胸片明显吸收50%以上，持续超过3天。临床治愈:患者临床症状消失，胸部影像学检查未见遗留病变。治疗好转:恢复期患者，胸片肺内可见相对稳定的遗留病变，可有活动后气短等症状。调查患者使用糖皮质激素初始3天的平均日剂量，使用糖皮质激素距发病的时间，糖皮质激素最大使用日剂量。调查不同剂量组开始糖皮质激素治疗距病情稳定的时间、距体温正常的时间、距胸片全部吸收或达到遗留病变的时间。
1.7 统计学方法 所有数据采用SPSS软件包统计，计量资料以均数±标准差或中位数(最小值，最大值)表示，计数资料以百分数表示。计数资料进行χ2 检验，计量资料符合正态分布者，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验，不符合正态分布者采用秩和检验。P<0.05为差异具有显著性。
, 百拇医药
2 结果
2.1 使用糖皮质激素前患者情况 54例患者中初始糖皮质激素使用时间平均在发病后6.5(1，27)天。使用糖皮质激素前平均WBC4.85(1.7，21.00)×109/L，淋巴细胞占21. 70(3.60，50.20)%，淋巴细胞计数0.90(0.08，2.60)×109/L，血小板计数(PLT)(163.59±61.67)×109/L，乳酸脱氢酶(LDH)179.00(108，1335)U/L，心率(HR)(88.15±12.49)次/min，呼吸频率(RR)(20.92±3.24)次/min，PaO2 (69.28±10.49)mmHg，SaO2(93.33±3.61)%。病程中最低PLT(152.02±61.62)×109/L，最高LDH239.00(108，1335)U/L。
2.2 糖皮质激素使用情况 根据初始3天MP日平均剂量，MP的初始剂量为160(16，800)mg/d，最高剂量为500(16，1000)mg/d。12例使用起始剂量MP即有效，42例患者治疗中MP加量。
, 百拇医药
2.3 治疗效果 从开始糖皮质激素治疗到体温恢复正常平均需要7(1，15)天，到症状稳定时间平均为11(3，29)天，到胸片肺部阴影全部吸收或达到残留病变时间平均(20.04±6.51)天，平均总糖皮质激素使用时间为(25.33±7.73)天。治疗中30例使用NPPV(55.56%)。除5例死亡患者无法评价肺部遗留病变外，49例患者中16例遗留有肺部病变(32.65%)，33例肺部阴影全部吸收(67.35%)。9例患者治疗过程中再次发热，伴胸闷、呼吸困难，胸片肺内病变加重，即临床症状加重，我们称之为“第二峰”，占16.67%。经治疗33例治愈出院(61.11%)，16例好转出院(29.63%)，5例死亡(9.26%)。
2.4 使用糖皮质激素后不良反应 30/54例患者出现激素副作用，18/30例为血糖增高，其中1例出院时仍需使用胰岛素和口服降糖药，1/30例酮症酸中毒，1/30例糖尿病高渗昏迷，6/30例低血钾，13/30例低血钙，2/30例肺部感染。
, 百拇医药 2.5 根据治疗前3天的平均日MP剂量分组临床资料 分为下述3组，<160mg/d组，160～500mg/d组，≥500mg/d组。<160mg/d组中5/14例有基础病，高血压、糖尿病、干燥综合征、消化性溃疡病各1例，有肺结核病史者2例。160～500mg/d组9例次合并基础病，糖尿病3例，糖耐量异常1例，高血压3例，乳腺癌术后、肾病综合征、冠心病、脂肪肝、病毒性肝炎史各1例。≥500mg/d组中有1例曾患乙型病毒性肝炎。三组具体临床资料见表1。
表1 不同初始剂量甲泼尼龙(MP)组临床资料 (略)
(1)三组患者性别、年龄、糖皮质激素使用距发病天数、使用激素前的生命体征(HR，RR)和化验检查(血WBC，LC，LC%，PLT，LDH，PaO2，SaO2)统计学差异无显著性。(2)随初始激素剂量增加，到体温正常所用的天数有降低趋势，其中160～500mg/d组到体温正常所用天数<160mg/d组，统计学检验P<0.05，差异具有显著性。相关性检验，初始激素剂量与达体温正常所用的天数呈轻度负相关性，P=0.005，R=-0.425。激素起始剂量与胸片肺部遗留病变、激素不良反应的出现、临床第2峰出现、NPPV使用无相关性。2.6 根据最大MP日使用剂量患者分组临床资料 分为冲击组(MP≥500mg/d)和非冲击组(MP<500mg/d)。冲击组有基础病者6/34例(17.65%)，其中高血压3例，糖尿病2例，糖耐量异常1例，干燥综合征1例，曾患乙型病毒性肝炎者1例。非冲击组9/20例有基础病(45%)，高血压1例，糖尿病2例，肺结核病史者2例，乳腺癌术后1例，肾病综合征1例，消化性溃疡病史1例，曾患病毒性肝炎者1例。两组比较P<0.05，差异具有显著性。两组具体临床资料见表2。
, http://www.100md.com
表2 甲泼尼龙(MP)冲击组和非冲击组临床资料 (略)
(1)冲击组中32/34例是初始激素剂量不能控制临床症状而后激素加量者，非冲击组10/20例为病程中激素加量者。(2)冲击组到稳定所用天数、到体温正常所用天数、到胸片阴影吸收或达遗留病变所用天数较非冲击组延长。冲击组20/34例治疗中使用NPPV，非冲击组10/20例使用NPPV。去除5例死亡者，冲击组8/32例(25.00%)肺部留有遗留病变，胸片表现为网状结节影5例，片状密度增高影1例，片影伴网状结节影1例，结节影1例。非冲击组8/17(47.06%)有肺部遗留病变，其中胸片网状结节影4例，片状密度增高影2例
，片影伴网状结节影2例。两组比较P=0.20，统计学差异无显著性。冲击组24/34例治愈，8/34例治疗好转，2/34例死亡。非冲击组9/20例治愈，8/20例好转，3/20例死亡，两组比较无统计学差异。(3)冲击组8例出现“第2峰”，5/8例在“第2峰”时MP加量冲击治疗，非冲击组1例出现“第2峰”，MP加量治疗。(4)冲击组22/34例出现糖皮质激素不良反应，13例血糖增高，5例低血钾，8例低血钙，2例出现肺部感染，其中1例死亡，1例出现酮症酸中毒，经胰岛素治疗后尿酮体转阴，但患者肺部病变进展，死于呼吸衰竭。非冲击组8/20例出现副作用，5例血糖增高，其中1例需长期使用降糖药，1例发生多脏器衰竭死亡。1例低血钾，4例低血钙。两组激素不良反应发生率 比较P=0.95，统计学差异无显著性。(5)相关性检验，激素冲击与胸片肺部遗留病变、临床第2峰出现和NPPV使用明显无相关性。冲击组/非冲击组病程中最高LDH与是否肺内遗留病变有弱相关，P=0.05，R=0.284。
, 百拇医药
3 讨论
目前对于SARS发病机制知之甚少[3，4]。基于临床经验，SARS在临床上非常类似急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[5]，表现为临床进展迅速、胸片早中期以渗出性病变为主，症状重，胸片重而体征轻，胸片的进展可以较快进展或改善，呈现易变性。部分患者对于糖皮质激素有效，部分患者极期后出现肺纤维化。死亡患者尸检结果提示弥漫性肺泡损伤(Diffuse alveolar damage，DAD)伴早期机化改变，可见肺泡水肿，局灶性出血和肺透明膜形成，肺泡上皮细胞脱落，散在肺泡成纤维细胞灶，细胞间隔轻度增厚。这些改变均类似为ARDS的特征性表现。但也明显不同于一般意义上的ARDS[6]，例如SARS的肺脏病理游离的炎症细胞少见，未见组织坏死，而且间质和肺泡主要为少数单核细胞浸润。
糖皮质激素作为常用的抗炎药物应用于临床已有悠久的历史，其具有减轻水肿，减少肺泡渗出，降低毛细血管通透性的作用。尸体解剖的研究已经证实，SARS患者的肺泡上皮细胞、内皮细胞均为SARS病毒的靶细胞，肺泡毛细血管屏障遭到破坏，导致通透性增加，肺泡内可见大量渗出的水肿液，而细胞成分很少。因此应用糖皮质激素理论上有根据。So等报道联合使用利巴韦林、抗生素和甲泼尼龙治疗SARS能够快速而稳定地改善病情[7]。
, http://www.100md.com
本文中54例重症SARS患者在使用广谱抗病毒药物利巴韦林治疗的同时，均使用糖皮质激素。我们使用糖皮质激素略早于目前推荐的指征，因此早期使用可能会避免肺损伤的过度发展，而有助于缩短病程。本研究发现重症SARS病例，加大起始剂量可以明显缩短发热时间，但是起始剂量与预后无明显相关性。
本组患者中，冲击组肺部留有遗留病变比率(25.00%)小于非冲击组(47.06%)，但是两组比较统计学差异无显著性。这可能与本文各组样本数较少有关。本文54例重症SARS患者，9例(16.67%)出现临床症状再次加重，即“第2峰”，明显低于我国香港行政区报道的45%～85%[8]。可能与我们早期、足量使用糖皮质激素有关。统计表明，糖皮质激素的起始剂量以及是否冲击治疗与“第2峰”的出现无明显相关性。在“第2峰”出现时，激素治疗可使临床症状改善，6/9例患者采用激素加量，其中5/6例为冲击治疗。目前临床“第2峰”发生机制尚未完全阐明，Peiris等认为是免疫损伤引起，而非病毒感染加重导致，从理论上解
, 百拇医药
释了为什么糖皮质激素能改善“第2峰”症状[8]。
在治疗中临床医生最关注的是糖皮质激素使用不当可引起多种并发症，虽然30/54例患者治疗过程中出现激素不良反应，但是严重并发症少，而且多出现在糖尿病患者。因此对于有糖尿病等基础病的患者使用糖皮质激素的剂量宜小。统计表明，糖皮质激素不同起始剂量组、冲击/非冲击治疗组的激素不良反应差异无显著性，这与我们慎重掌握激素使用适应证和激素使用方式有关。也说明只要选择病例得当，短期冲击治疗，快速减量对多数SARS患者是安全的。糖皮质激素使用造成的不良反应，剂量不是决定性的因素，持续时间可能更为重要。
此外，对这54例重症患者的资料分析显示，病程中LDH的最大值与是否有肺内遗留病变有一定相关性，提示LDH可作为判断患者肺内病变预后的一个简便的临床指标。但鉴于本文所包含患者例数较少，资料有一定局限性。今后应在更大样本中寻求相关资料支持。
, 百拇医药
总之，根据我们的经验，针对重症SARS患者，糖皮质激素的使用应做到及时、适量、短期、降阶梯治疗，可以有效改善患者症状，缩短发热时间。根据患者的具体情况剂量个体化。冲击治疗作为重症SARS患者的治疗手段之一有一定的临床效果，可供临床选用。今后，应开展糖皮质激素治疗SARS的大样本病例研究，以进一步确定治疗的恰当时机和剂量。
参考文献
1 Peiris J，Lai S，Poon L，et al.Cornovavirus as a possible cause of sever acute respiratory syndrome.Lancet，2003，361(9366):1319-1325.
2 传染性非典型肺炎临床诊断标准(试行).Published online at http://www.chinacdc.net.cn/feiyan/5.6/kong5.62htm#/.
, 百拇医药
3 Lee N，Hui D，Wu A，et al.A major outbreak of severe acute respitratory syndrome in Hong Kong.N EnglJ Med2003，Apr14;published online at www.nejm.org.
4 Chan-YeungM，Yu WC.Outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong special administrative region:case reprort.BMJ，2003，326(7349):850-852.
5 Lesur O，Berthiaume Y，Blaise G，et al.Acute respiratory distress syndrome:30yeater later.Can Respir J1999，6(1):71-86.
, 百拇医药
6 Nicholls JM，Poon LLM，Lee KC，et al.Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome.Lancet，2003，May16;published online www.thelancet.com.
7 So LKY，Lau ACW，Yam LYC，et al.Development of a standard treatment protocol for severe acute respiratory syndrome.Lancet，2003，May10;published online www.thelancet.com.
8 Peiris JSM，Chu CM，Cheng VCC，et al.Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia:a prospective study.Lancet2003， May9;putblished online www.thelancet.com.
作者单位:100034北京大学第一医院呼吸科
(编辑 维 兰), 百拇医药(李楠)
, http://www.100md.com
关键词 传染性非典型肺炎 糖皮质激素 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)23-3147-04
Retrospective analysis on the corticosteroids treatment of severe SARS
LiNan，Wang Guangfa，Ma Jing，et al.
Department of Pulmonary Medicine，the First Hospital of Peking University，Beijing100034.
【Abstract】 Objective To analyze the usage of corticosteroids in the treatment of severe SARS.Methods The usage of corticorsteroids(methyprednisonlone，MP)in54severe SARS patients was reviewed retrospectively.Results The initial MP dosage was160(16，800)mg·d-1;the maximal dosage was500(16，1000)mg·d-1.MP was administrated on6.5(1，27)days after SARS onset，By using corticorsteroids，body temperature decreased to normal within7(1，15)days.The shadows in chest X-rays disappeared or remained some residual after20.04±6.51days.According to initial dosage，patients were divided into three groups:<160mg·d-1 group，160～500mg·d-1 group and≥500mg·d-1 group.The initial dosage of MP was mildly negative correlated to the period of fever fading(P=0.005，R=-0.425).During the course，the maximal LDH was mildly correlated to residual abnormality in radiography(P=0.019，R=0.334).8/32patients in pulse-treatment group showed residual abnormality in chest X-ray，which is less than that in non-pulse treatment group(8/17)(25.00%vs.47.06%)，P=0.20.Conclusion To severe SARS，maximal LDH might predictwhether the patient had residual abnormality in chest radiographs in recovery period.The initial dosage of corticosteroids was mildly correlated with the period of fever fading.Short period of pulse treatment was relatively safe in carefully selected patients.
, 百拇医药
Key words SARS corticorsteroids therapy
严重急性呼吸综合征(SARS)是一种由新型冠状病毒引起的疾病，其传播迅速，病情进展快，死亡率较高[1]。目前SARS的治疗成为临床关注的热点，其中糖皮质激素的应用广为争议，特别是对其应用的时机、剂量及使用的持续时间的认识上存在诸多歧义。我们回顾性分析了我院2003年3～5月收治的54例重症SARS患者的糖皮质激素的使用情况，希望能够对这一问题有所阐述。
1 资料与方法
1.1 诊断标准 采用回顾性病历分析，对我院2003年3～5月收治的54例临床诊断的重症SARS患者进行资料分析。诊断标准符合中华人民共和国卫生部颁布的传染性非典型肺炎临床诊断标准(试行)[2]。重症SARS诊断标准为(符合下列1条即可诊断):(1)呼吸困难，呼吸频率(RR)>30次/min。(2)低氧血症，在吸氧3～5L/min条件下，动脉血氧分压(PaO2)<70mmHg，或脉搏容积血氧饱和度(SpO2)<93%，或诊断急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。(3)多叶病变且病变范围超过1/3或X线胸片显示48h内病灶进展>50%。(4)休克或多器官功能障碍综合征。(5)具有严重基础性疾病或合并其他感染或年龄>50岁。
, 百拇医药
1.2 一般资料 54例重症SARS患者，男23例，女31例，年龄19～85岁，<50岁33例，50～70岁19例，>70岁2例。平均年龄(39.81±14.16)岁。其中15例患者合并基础病(27.78%)，高血压病4例，糖尿病4例，糖耐量异常1例，有肺结核史2例，乳腺癌根治术后化疗期间1例，冠心病1例，肾病综合征1例，曾患病毒性肝炎2例，消化性溃疡1例，脂肪肝1例，干燥综合征1例。
1.3 背景治疗情况 所有患者入院后常规使用左旋氧氟沙星(<2周)或阿奇霉素(<2疗程)，同时使用利巴韦林10～15mg·kg-1·d-1静脉点滴，胸腺肽40mg/d静脉点滴。有低氧血症者使用无创正压机械通气治疗(NPPV)。
1.4 使用肾上腺糖皮质激素标准 有下列指征之一可以使用肾上腺糖皮质激素治疗:(1)发热>38℃持续超过48h;(2)胸片受累超过25%或24h进展超过25%;(3)呼吸窘迫，RR>28次/min，伴有FiO2/PaO2 <400mmHg。
, 百拇医药
1.5 肾上腺糖皮质激素使用方法 根据病情，非重症患者使用甲泼尼龙(MP)1～4mg·kg-1·d-1，重症患者应用8～15mg·kg-1·d-1。首剂使用3天，如症状改善，剂量减半，而后以3天为限，每次减半至MP40mg/d，改用泼尼松口服，减量至20～30mg/d后可停用。
1.6 病情稳定的标准为 (1)体温正常3天;(2)胸片明显吸收50%以上，持续超过3天。临床治愈:患者临床症状消失，胸部影像学检查未见遗留病变。治疗好转:恢复期患者，胸片肺内可见相对稳定的遗留病变，可有活动后气短等症状。调查患者使用糖皮质激素初始3天的平均日剂量，使用糖皮质激素距发病的时间，糖皮质激素最大使用日剂量。调查不同剂量组开始糖皮质激素治疗距病情稳定的时间、距体温正常的时间、距胸片全部吸收或达到遗留病变的时间。
1.7 统计学方法 所有数据采用SPSS软件包统计，计量资料以均数±标准差或中位数(最小值，最大值)表示，计数资料以百分数表示。计数资料进行χ2 检验，计量资料符合正态分布者，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验，不符合正态分布者采用秩和检验。P<0.05为差异具有显著性。
, 百拇医药
2 结果
2.1 使用糖皮质激素前患者情况 54例患者中初始糖皮质激素使用时间平均在发病后6.5(1，27)天。使用糖皮质激素前平均WBC4.85(1.7，21.00)×109/L，淋巴细胞占21. 70(3.60，50.20)%，淋巴细胞计数0.90(0.08，2.60)×109/L，血小板计数(PLT)(163.59±61.67)×109/L，乳酸脱氢酶(LDH)179.00(108，1335)U/L，心率(HR)(88.15±12.49)次/min，呼吸频率(RR)(20.92±3.24)次/min，PaO2 (69.28±10.49)mmHg，SaO2(93.33±3.61)%。病程中最低PLT(152.02±61.62)×109/L，最高LDH239.00(108，1335)U/L。
2.2 糖皮质激素使用情况 根据初始3天MP日平均剂量，MP的初始剂量为160(16，800)mg/d，最高剂量为500(16，1000)mg/d。12例使用起始剂量MP即有效，42例患者治疗中MP加量。
, 百拇医药
2.3 治疗效果 从开始糖皮质激素治疗到体温恢复正常平均需要7(1，15)天，到症状稳定时间平均为11(3，29)天，到胸片肺部阴影全部吸收或达到残留病变时间平均(20.04±6.51)天，平均总糖皮质激素使用时间为(25.33±7.73)天。治疗中30例使用NPPV(55.56%)。除5例死亡患者无法评价肺部遗留病变外，49例患者中16例遗留有肺部病变(32.65%)，33例肺部阴影全部吸收(67.35%)。9例患者治疗过程中再次发热，伴胸闷、呼吸困难，胸片肺内病变加重，即临床症状加重，我们称之为“第二峰”，占16.67%。经治疗33例治愈出院(61.11%)，16例好转出院(29.63%)，5例死亡(9.26%)。
2.4 使用糖皮质激素后不良反应 30/54例患者出现激素副作用，18/30例为血糖增高，其中1例出院时仍需使用胰岛素和口服降糖药，1/30例酮症酸中毒，1/30例糖尿病高渗昏迷，6/30例低血钾，13/30例低血钙，2/30例肺部感染。
, 百拇医药 2.5 根据治疗前3天的平均日MP剂量分组临床资料 分为下述3组，<160mg/d组，160～500mg/d组，≥500mg/d组。<160mg/d组中5/14例有基础病，高血压、糖尿病、干燥综合征、消化性溃疡病各1例，有肺结核病史者2例。160～500mg/d组9例次合并基础病，糖尿病3例，糖耐量异常1例，高血压3例，乳腺癌术后、肾病综合征、冠心病、脂肪肝、病毒性肝炎史各1例。≥500mg/d组中有1例曾患乙型病毒性肝炎。三组具体临床资料见表1。
表1 不同初始剂量甲泼尼龙(MP)组临床资料 (略)
(1)三组患者性别、年龄、糖皮质激素使用距发病天数、使用激素前的生命体征(HR，RR)和化验检查(血WBC，LC，LC%，PLT，LDH，PaO2，SaO2)统计学差异无显著性。(2)随初始激素剂量增加，到体温正常所用的天数有降低趋势，其中160～500mg/d组到体温正常所用天数<160mg/d组，统计学检验P<0.05，差异具有显著性。相关性检验，初始激素剂量与达体温正常所用的天数呈轻度负相关性，P=0.005，R=-0.425。激素起始剂量与胸片肺部遗留病变、激素不良反应的出现、临床第2峰出现、NPPV使用无相关性。2.6 根据最大MP日使用剂量患者分组临床资料 分为冲击组(MP≥500mg/d)和非冲击组(MP<500mg/d)。冲击组有基础病者6/34例(17.65%)，其中高血压3例，糖尿病2例，糖耐量异常1例，干燥综合征1例，曾患乙型病毒性肝炎者1例。非冲击组9/20例有基础病(45%)，高血压1例，糖尿病2例，肺结核病史者2例，乳腺癌术后1例，肾病综合征1例，消化性溃疡病史1例，曾患病毒性肝炎者1例。两组比较P<0.05，差异具有显著性。两组具体临床资料见表2。
, http://www.100md.com
表2 甲泼尼龙(MP)冲击组和非冲击组临床资料 (略)
(1)冲击组中32/34例是初始激素剂量不能控制临床症状而后激素加量者，非冲击组10/20例为病程中激素加量者。(2)冲击组到稳定所用天数、到体温正常所用天数、到胸片阴影吸收或达遗留病变所用天数较非冲击组延长。冲击组20/34例治疗中使用NPPV，非冲击组10/20例使用NPPV。去除5例死亡者，冲击组8/32例(25.00%)肺部留有遗留病变，胸片表现为网状结节影5例，片状密度增高影1例，片影伴网状结节影1例，结节影1例。非冲击组8/17(47.06%)有肺部遗留病变，其中胸片网状结节影4例，片状密度增高影2例
，片影伴网状结节影2例。两组比较P=0.20，统计学差异无显著性。冲击组24/34例治愈，8/34例治疗好转，2/34例死亡。非冲击组9/20例治愈，8/20例好转，3/20例死亡，两组比较无统计学差异。(3)冲击组8例出现“第2峰”，5/8例在“第2峰”时MP加量冲击治疗，非冲击组1例出现“第2峰”，MP加量治疗。(4)冲击组22/34例出现糖皮质激素不良反应，13例血糖增高，5例低血钾，8例低血钙，2例出现肺部感染，其中1例死亡，1例出现酮症酸中毒，经胰岛素治疗后尿酮体转阴，但患者肺部病变进展，死于呼吸衰竭。非冲击组8/20例出现副作用，5例血糖增高，其中1例需长期使用降糖药，1例发生多脏器衰竭死亡。1例低血钾，4例低血钙。两组激素不良反应发生率 比较P=0.95，统计学差异无显著性。(5)相关性检验，激素冲击与胸片肺部遗留病变、临床第2峰出现和NPPV使用明显无相关性。冲击组/非冲击组病程中最高LDH与是否肺内遗留病变有弱相关，P=0.05，R=0.284。
, 百拇医药
3 讨论
目前对于SARS发病机制知之甚少[3，4]。基于临床经验，SARS在临床上非常类似急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[5]，表现为临床进展迅速、胸片早中期以渗出性病变为主，症状重，胸片重而体征轻，胸片的进展可以较快进展或改善，呈现易变性。部分患者对于糖皮质激素有效，部分患者极期后出现肺纤维化。死亡患者尸检结果提示弥漫性肺泡损伤(Diffuse alveolar damage，DAD)伴早期机化改变，可见肺泡水肿，局灶性出血和肺透明膜形成，肺泡上皮细胞脱落，散在肺泡成纤维细胞灶，细胞间隔轻度增厚。这些改变均类似为ARDS的特征性表现。但也明显不同于一般意义上的ARDS[6]，例如SARS的肺脏病理游离的炎症细胞少见，未见组织坏死，而且间质和肺泡主要为少数单核细胞浸润。
糖皮质激素作为常用的抗炎药物应用于临床已有悠久的历史，其具有减轻水肿，减少肺泡渗出，降低毛细血管通透性的作用。尸体解剖的研究已经证实，SARS患者的肺泡上皮细胞、内皮细胞均为SARS病毒的靶细胞，肺泡毛细血管屏障遭到破坏，导致通透性增加，肺泡内可见大量渗出的水肿液，而细胞成分很少。因此应用糖皮质激素理论上有根据。So等报道联合使用利巴韦林、抗生素和甲泼尼龙治疗SARS能够快速而稳定地改善病情[7]。
, http://www.100md.com
本文中54例重症SARS患者在使用广谱抗病毒药物利巴韦林治疗的同时，均使用糖皮质激素。我们使用糖皮质激素略早于目前推荐的指征，因此早期使用可能会避免肺损伤的过度发展，而有助于缩短病程。本研究发现重症SARS病例，加大起始剂量可以明显缩短发热时间，但是起始剂量与预后无明显相关性。
本组患者中，冲击组肺部留有遗留病变比率(25.00%)小于非冲击组(47.06%)，但是两组比较统计学差异无显著性。这可能与本文各组样本数较少有关。本文54例重症SARS患者，9例(16.67%)出现临床症状再次加重，即“第2峰”，明显低于我国香港行政区报道的45%～85%[8]。可能与我们早期、足量使用糖皮质激素有关。统计表明，糖皮质激素的起始剂量以及是否冲击治疗与“第2峰”的出现无明显相关性。在“第2峰”出现时，激素治疗可使临床症状改善，6/9例患者采用激素加量，其中5/6例为冲击治疗。目前临床“第2峰”发生机制尚未完全阐明，Peiris等认为是免疫损伤引起，而非病毒感染加重导致，从理论上解
, 百拇医药
释了为什么糖皮质激素能改善“第2峰”症状[8]。
在治疗中临床医生最关注的是糖皮质激素使用不当可引起多种并发症，虽然30/54例患者治疗过程中出现激素不良反应，但是严重并发症少，而且多出现在糖尿病患者。因此对于有糖尿病等基础病的患者使用糖皮质激素的剂量宜小。统计表明，糖皮质激素不同起始剂量组、冲击/非冲击治疗组的激素不良反应差异无显著性，这与我们慎重掌握激素使用适应证和激素使用方式有关。也说明只要选择病例得当，短期冲击治疗，快速减量对多数SARS患者是安全的。糖皮质激素使用造成的不良反应，剂量不是决定性的因素，持续时间可能更为重要。
此外，对这54例重症患者的资料分析显示，病程中LDH的最大值与是否有肺内遗留病变有一定相关性，提示LDH可作为判断患者肺内病变预后的一个简便的临床指标。但鉴于本文所包含患者例数较少，资料有一定局限性。今后应在更大样本中寻求相关资料支持。
, 百拇医药
总之，根据我们的经验，针对重症SARS患者，糖皮质激素的使用应做到及时、适量、短期、降阶梯治疗，可以有效改善患者症状，缩短发热时间。根据患者的具体情况剂量个体化。冲击治疗作为重症SARS患者的治疗手段之一有一定的临床效果，可供临床选用。今后，应开展糖皮质激素治疗SARS的大样本病例研究，以进一步确定治疗的恰当时机和剂量。
参考文献
1 Peiris J，Lai S，Poon L，et al.Cornovavirus as a possible cause of sever acute respiratory syndrome.Lancet，2003，361(9366):1319-1325.
2 传染性非典型肺炎临床诊断标准(试行).Published online at http://www.chinacdc.net.cn/feiyan/5.6/kong5.62htm#/.
, 百拇医药
3 Lee N，Hui D，Wu A，et al.A major outbreak of severe acute respitratory syndrome in Hong Kong.N EnglJ Med2003，Apr14;published online at www.nejm.org.
4 Chan-YeungM，Yu WC.Outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong special administrative region:case reprort.BMJ，2003，326(7349):850-852.
5 Lesur O，Berthiaume Y，Blaise G，et al.Acute respiratory distress syndrome:30yeater later.Can Respir J1999，6(1):71-86.
, 百拇医药
6 Nicholls JM，Poon LLM，Lee KC，et al.Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome.Lancet，2003，May16;published online www.thelancet.com.
7 So LKY，Lau ACW，Yam LYC，et al.Development of a standard treatment protocol for severe acute respiratory syndrome.Lancet，2003，May10;published online www.thelancet.com.
8 Peiris JSM，Chu CM，Cheng VCC，et al.Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia:a prospective study.Lancet2003， May9;putblished online www.thelancet.com.
作者单位:100034北京大学第一医院呼吸科
(编辑 维 兰), 百拇医药(李楠)