川崎病的病因及治疗进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)23-3173-02
川崎病(Kawasaki disease)又称皮肤粘膜淋巴结综合征，于1967年由日本川崎富作首次报道。30多年来，其发病率呈逐年上升趋势，本病未经治疗约15%～25%可发展为冠状血管病变[1，2]。
1 流行病学
川崎病主要发生于小儿，80%的川崎病患儿<4岁，3个月以下罕有发病，但已有20天的新生儿患川崎病的报道[3]。虽川崎病患者遍布全世界，但其有一定的地域性。在日本，1982年及1986年曾有两次大规模流行，自1987年起，每年发病人数大约是5500例，其男、女比例是1.35:1.00，高发年龄为6～11月，发病季节为冬季至早春[4]。美国及北殴国家研究显示了相似的结果，高发年龄为18～24个月[5，6]。我国川崎病协作组1983年以后对本病进行了全国性调查[7]，1983～1992年共有住院患儿3991例，男、女比例为1.6:1，2岁以下占40.08%，2～4岁占36.72%，4岁以上占20.20%，冠脉病变发生率12.43%，死亡率0.265%。
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2 病因学及免疫学
川崎病病因至今未明，临床上表现为发热、皮疹、粘膜疹、淋巴结肿大等，流行病学上呈一定的流行性及地域性，故认为其发病与感染有关。虽有作者曾提出立克次氏体、细菌、病毒为可能的病原体，但尚无细菌、病毒培养及血清学依据[9]。Lioyd AJ等认为川崎病最可能的病因是广泛存在于自然界的一些病原微生物如细菌、病毒、立克次体等，这些感染原在自然界诸多诱因如细菌表面抗原、房室尘埃、重金属等物质参与下，因某种或多种遗传学、免疫学的因素介导而发病。Furakawa S等[9]认为细菌表面抗原激活淋巴细胞产生大量的细胞因子和(或)诱导自身免疫反应点面结合致血管损伤。显然，目前常规的检测方法尚不能为川崎病提供病原学依据，而对于不典型患者及有冠脉病变危险的患儿，诊断亦常有困难，预料应用新的分子生物学技术会在不久的将来对探明川崎病病因作出贡献[10]。
川崎病病人周围血中有一系列免疫学紊乱的表现。但关于川崎病病人细胞免疫及体液免疫功能异常的研究尚无一致结论。Newbu- rger JW等研究提示川崎病Sakaduchi M等的研究提示血清IgG、IgA、IgM、C 3 、C 4 变化无规律性[11]。有报道川崎病急性期多种细胞因子如γ-干扰素、TNFα、IL 6 、IL 4 、IL 8 、IL 10 水平升高，提示免疫活性升高[12]。
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3 急性期治疗
3.1 阿斯匹林 阿斯匹林(ASA)因其抗炎、抗血小板凝集作用而被广泛用于治疗川崎病。欧美作者主张80～100mg·kg-1·d-1，但亚裔人种对该药耐受性的差异，但日本作者主张30mg·kg-1·d-1[13]。有关上述两种剂量在川崎病抗炎疗效的差别及剂量与冠脉损伤(CAL)发生率关系的研究很多。Akogl T认为，在缩短川崎病急性期发热时间上，80～100mg·kg-1·d-1，显著优于30mg·kg-1·d-1。Durongpisitkul K等对1967～1993年382位作者关于川崎病与CAL关系的研究结果进行meta分析，资料显示在川崎病发病30天及60天，ASA大剂量(80～100mg·kg-1·d-1)组及小剂量(30mg·kg-1·d-1)治疗组的CAL发生率无差异。Rosenblum WD等[13]研究ASA剂量与其抗血小板凝集功能的关系，结果显示小剂量(30mg·kg -1 ·d -1 )治疗组血小板聚集功能明显减低，而大剂量(150mg·kg-1·d-1)治疗组血小板凝集功能无改变，故认为小剂量ASA有较强的抗血小板凝集作用，因而推荐30mg·kg-1·d-1作为急性期川崎病治疗剂量。Stephen R曾对一组77例川崎病患者进行回顾性研究，77例患者被分为并发CAL组(A组)、未并发CAL组(B组)，结果表明，发热时间A组明显长于B组，开始治疗时间A组明显晚于B组，故认为早期ASA治疗对预防川崎病的CAL有重要意义。但多数作者研究结果认为ASA治疗组CAL发生率与未治疗组相似，为15%～25%[14]，故认为ASA并不能减少CAL发生率，而早年Kato [15]研究92例川崎病患儿，提示ASA治疗组与抗生素对照组之间CAL发生率无显著差异，未能证实ASA能降低CAL发生率。事实上，在前瞻性研究中，ASA尚未被证实能减少CAL发生[14]。总之，目前的研究结果提示ASA并不能降低CAL发生率。
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3.2 大剂量丙种球蛋白 川崎病病因未明，大剂量丙球(IVIG)为川崎病治疗带来了生机。许多研究已经证实大剂量IVIG对缩短川崎病发热时间、降低CAL发生率有肯定效果。目前大剂量IVIG加ASA治疗已成为川崎病急性期治疗的常规，但IVIG合理剂量尚有分歧。NewburgerJW等[16]进行的多中心、随机对照试验，276例川崎病患儿接受IVIG400mg·kg-1·d-1×5天，273例接受单剂为2g/kg，两组均接受ASA治疗，结果单剂2g/kg在缩短川崎病急性期发热时间，改善实验室炎性指标，如CRP、α2抗胰蛋白酶等优于400mg·kg-1·d-1，且两组副反应发生率无差异，故推荐单剂IVIG2g/kg治疗急性期川崎病。Durongpisitkul K的Meta分析结果亦表明单剂2g/kg能明显降低CAL发生率。然而，值得注意的是，Hwang B用正电子发射断层心脏扫描术(PET)对30例曾患川崎病的病人进行检查，结果接受IVIG400mg·kg-1·d-1×5天组PET异常率明显低于单剂2g/kg组。故IVIG在KD急性期的合理剂量有待进一步探讨。
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虽然IVIG明显改善川崎病预后，但仍有5%～10%患者CAL[14]。Wallace CA的一组65例患者中，在单剂IVIG2g/kg治疗后仍有23%病人仍发热或再发热，Han RK报道185例病人予IVIG治疗后有21例(占11%)因持续发热或再发热而需进一步治疗，近期心脏超声显示再治疗组病人心包积液、心脏功能损伤、冠脉扩张明显增加，故对IVIG无反应(IVIG non response)者需进一步治疗。Fukunishi M等根据IVIG用药后5天内热退或用药后仍持续发热6天以上，将82例川崎病患者分为IVIG反应组及IVIG无反应组，实验检测资料表明IVIG无反应组血CRP、TBil、LDH、γ-谷氨酸转肽酶明显升高，Hb降低，故提出川崎病患者血CRP>10mg/dl、LDH>590IU/L和(或)Hb<10g/dl为IVIG无反应者，需进一步治疗。Morl M亦研究了IVIG治疗后川崎病患者CAL的实验室指标，139例病人被分为并发CAL组(A组)、未并发CAL组(B组)，在IVIG治疗前及治疗2～3天行外周血WBC、中性粒细胞、PLT及CRP、ALB检测，结果显示A组WBC、中性粒细胞、CRP显著高于B组，而PLT、ALB在两组无差异，故认为早期行血WBC、中性粒细胞及CRP检测可识别需进一步治疗的IVIG耐药(IVIG-resist- ant) 病例。与Fukunishi的方法相比，Mori M的判断手段更为简单、易行。
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3.3 皮质类固醇激素 目前广泛使用的IVIG加ASA的治疗方案可明显改善川崎病的预后，但仍有5%～10%的病人发生了CAL，故新的治疗方法有待研究。早在Kato H[15]对一组92例川崎病病人研究，结果提示激素治疗组CAL发生率高，使激素在川崎病治疗受挫。Kijima Y用激素冲击疗法观察激素对CAL的预防效果，资料显示治疗组53%伴CAL有效。1996年Wright报道用大剂量甲基强的松龙(30mg·kg-1·d-1)冲击疗法治疗4例IVIG无效的严重病例。结果4例病人症状改善，无CAL发生，该报道引起争论。Stanford T等认为Wright的研究样本小，部分病人显然已用 布洛芬治疗，且大剂量甲基强的松龙治疗安全性尚未确定，故主张激素治疗指征应是在2剂2g/kg IVIG、加大剂量ASA(150mg·kg-1·d-1)治疗后无效者。2000年，Russell Dale报道了对IVIG无反应的伴严重复杂并发症的7例川崎病病人，经口服强的松加ASA治疗后症状改善，作者支持激素的治疗指征应是在足量IVIG治疗后仍不能有效控制其血管炎进展的患者，近年Sbinobara M回顾研究了299例接受以下四种不同治疗方案的川崎病病人的治疗效果，方案1:ASA、潘生丁，心得安;方案2:在方案1基础上加强的松(2mg·kg-1·d-1，1周后渐减量，2周停药);方案3:在方案1基础上加IVIG200～500mg·kg-1·d-1×5天;方案4:在方案1基础上加用强的松、IVIG，剂量同上，资料分析结果显示，虽然接受方案2、4的病人病情更重，但治疗后发热时间较接受方案1、3的病人发热时间短，CAL发生率在方案4治疗组最低，方案2治疗组次之，结果提示强的松治疗对缩短川崎病急性期发热时间、预防CAL有效，建议川崎病急性期予IVIG联合激素治疗[15]。
, 百拇医药
参考文献
1 Kato H，Ichinose E，Yoshioka F，Takeuchi T，Matsunaga S，Suzuki K，et al.Fate of coronary aneurysms in kawasaki disease:serial coronary angiography and ling-term follow-up Stucly.Am J Cardiol，1982，49:1758-1766.
2 Snzuki A，Kamiya T，Kuwahara N，et al.Coronary arterial lesions of kawasaki diseas- e:Cardiac catheterization fingings of1100cases.Pediair Cardiol，1986，7:3-9.
3 Tsrchida S，Yamanaka T，Tsrchida R，et al.Epidemiology of infant kawasaki disease with a report of the youngest neonatal case ever reported in Japan.ActaPediatr，1996，85:995-997.
, 百拇医药
4 Yanagawa H，Nakamaura Y，Yashiro M，et al.Update of the epidemiology if kawasaki disease in Japan:From the results of the 1993-1994 nationwide survey.J Epidemiol，1996，6:148- 157.
5 Saol E.Kawasaki disease in Finland in1982-1992.Scand J Jnfect Dis，1993，25:497-502.
6 Schiller B，Fasth A，Bjorkhem G，et al.Kawasaki disease in sweden:Incidence and clinical features.Acta Pedlatr，1995，84:769-774.
, 百拇医药 7 梁翔常，王乃坤，柴晓敏.我国川崎病概况.中国实用儿科杂志，1995，10(5):302-303.
8 Dean AG，Melish ME，Hicks R，et al.An epidemic of kawasaki syndrome in Hawaii.J Pedia- tr，1982，100:552-557.
9 Furakawa S，Mafsubara T，Umezawa，et al.Serum levels of P60soluble tumorne crosis factor veceptar during acate
kawasaki disease.J Pediatra，1994，124:721-725.
10 Carlos TM，Harlan JM.Blood，1994，84:2068-2101.
, 百拇医药
11 Sakaguchi M.Kato H.Clin EXP Immund，1995，99:276-282.
12 Kin DS，Lee KY.Serumsoluble E-selection levels in Kawasaki Disease，scand J.Rheumatol， 1994，23:2383-2386.
13 NCN amara DM，Rosenblum WD.Circulation，1997，95(11):2476-2478.
14 岩佐充二，矢守信昭，武田绍，他.日本小儿科学会の杂志，1998，102(1):16-22.
15 Kato Hirohisa.Kawasaki disease Lsted.Amsterdam Elsevier Science BV，1995，187-549.
16 Newberger，JW，Tadahashi M，Beiser AS，et al.Asingle intravenous infusion of acute Kawasakl.Syndrome.N Engl J Med，
1991，324:1633-1639.
作者单位:652400云南省红河州泸西县人民医院
(编辑 李年令), 百拇医药(王力伟)
川崎病(Kawasaki disease)又称皮肤粘膜淋巴结综合征，于1967年由日本川崎富作首次报道。30多年来，其发病率呈逐年上升趋势，本病未经治疗约15%～25%可发展为冠状血管病变[1，2]。
1 流行病学
川崎病主要发生于小儿，80%的川崎病患儿<4岁，3个月以下罕有发病，但已有20天的新生儿患川崎病的报道[3]。虽川崎病患者遍布全世界，但其有一定的地域性。在日本，1982年及1986年曾有两次大规模流行，自1987年起，每年发病人数大约是5500例，其男、女比例是1.35:1.00，高发年龄为6～11月，发病季节为冬季至早春[4]。美国及北殴国家研究显示了相似的结果，高发年龄为18～24个月[5，6]。我国川崎病协作组1983年以后对本病进行了全国性调查[7]，1983～1992年共有住院患儿3991例，男、女比例为1.6:1，2岁以下占40.08%，2～4岁占36.72%，4岁以上占20.20%，冠脉病变发生率12.43%，死亡率0.265%。
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2 病因学及免疫学
川崎病病因至今未明，临床上表现为发热、皮疹、粘膜疹、淋巴结肿大等，流行病学上呈一定的流行性及地域性，故认为其发病与感染有关。虽有作者曾提出立克次氏体、细菌、病毒为可能的病原体，但尚无细菌、病毒培养及血清学依据[9]。Lioyd AJ等认为川崎病最可能的病因是广泛存在于自然界的一些病原微生物如细菌、病毒、立克次体等，这些感染原在自然界诸多诱因如细菌表面抗原、房室尘埃、重金属等物质参与下，因某种或多种遗传学、免疫学的因素介导而发病。Furakawa S等[9]认为细菌表面抗原激活淋巴细胞产生大量的细胞因子和(或)诱导自身免疫反应点面结合致血管损伤。显然，目前常规的检测方法尚不能为川崎病提供病原学依据，而对于不典型患者及有冠脉病变危险的患儿，诊断亦常有困难，预料应用新的分子生物学技术会在不久的将来对探明川崎病病因作出贡献[10]。
川崎病病人周围血中有一系列免疫学紊乱的表现。但关于川崎病病人细胞免疫及体液免疫功能异常的研究尚无一致结论。Newbu- rger JW等研究提示川崎病Sakaduchi M等的研究提示血清IgG、IgA、IgM、C 3 、C 4 变化无规律性[11]。有报道川崎病急性期多种细胞因子如γ-干扰素、TNFα、IL 6 、IL 4 、IL 8 、IL 10 水平升高，提示免疫活性升高[12]。
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3 急性期治疗
3.1 阿斯匹林 阿斯匹林(ASA)因其抗炎、抗血小板凝集作用而被广泛用于治疗川崎病。欧美作者主张80～100mg·kg-1·d-1，但亚裔人种对该药耐受性的差异，但日本作者主张30mg·kg-1·d-1[13]。有关上述两种剂量在川崎病抗炎疗效的差别及剂量与冠脉损伤(CAL)发生率关系的研究很多。Akogl T认为，在缩短川崎病急性期发热时间上，80～100mg·kg-1·d-1，显著优于30mg·kg-1·d-1。Durongpisitkul K等对1967～1993年382位作者关于川崎病与CAL关系的研究结果进行meta分析，资料显示在川崎病发病30天及60天，ASA大剂量(80～100mg·kg-1·d-1)组及小剂量(30mg·kg-1·d-1)治疗组的CAL发生率无差异。Rosenblum WD等[13]研究ASA剂量与其抗血小板凝集功能的关系，结果显示小剂量(30mg·kg -1 ·d -1 )治疗组血小板聚集功能明显减低，而大剂量(150mg·kg-1·d-1)治疗组血小板凝集功能无改变，故认为小剂量ASA有较强的抗血小板凝集作用，因而推荐30mg·kg-1·d-1作为急性期川崎病治疗剂量。Stephen R曾对一组77例川崎病患者进行回顾性研究，77例患者被分为并发CAL组(A组)、未并发CAL组(B组)，结果表明，发热时间A组明显长于B组，开始治疗时间A组明显晚于B组，故认为早期ASA治疗对预防川崎病的CAL有重要意义。但多数作者研究结果认为ASA治疗组CAL发生率与未治疗组相似，为15%～25%[14]，故认为ASA并不能减少CAL发生率，而早年Kato [15]研究92例川崎病患儿，提示ASA治疗组与抗生素对照组之间CAL发生率无显著差异，未能证实ASA能降低CAL发生率。事实上，在前瞻性研究中，ASA尚未被证实能减少CAL发生[14]。总之，目前的研究结果提示ASA并不能降低CAL发生率。
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3.2 大剂量丙种球蛋白 川崎病病因未明，大剂量丙球(IVIG)为川崎病治疗带来了生机。许多研究已经证实大剂量IVIG对缩短川崎病发热时间、降低CAL发生率有肯定效果。目前大剂量IVIG加ASA治疗已成为川崎病急性期治疗的常规，但IVIG合理剂量尚有分歧。NewburgerJW等[16]进行的多中心、随机对照试验，276例川崎病患儿接受IVIG400mg·kg-1·d-1×5天，273例接受单剂为2g/kg，两组均接受ASA治疗，结果单剂2g/kg在缩短川崎病急性期发热时间，改善实验室炎性指标，如CRP、α2抗胰蛋白酶等优于400mg·kg-1·d-1，且两组副反应发生率无差异，故推荐单剂IVIG2g/kg治疗急性期川崎病。Durongpisitkul K的Meta分析结果亦表明单剂2g/kg能明显降低CAL发生率。然而，值得注意的是，Hwang B用正电子发射断层心脏扫描术(PET)对30例曾患川崎病的病人进行检查，结果接受IVIG400mg·kg-1·d-1×5天组PET异常率明显低于单剂2g/kg组。故IVIG在KD急性期的合理剂量有待进一步探讨。
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虽然IVIG明显改善川崎病预后，但仍有5%～10%患者CAL[14]。Wallace CA的一组65例患者中，在单剂IVIG2g/kg治疗后仍有23%病人仍发热或再发热，Han RK报道185例病人予IVIG治疗后有21例(占11%)因持续发热或再发热而需进一步治疗，近期心脏超声显示再治疗组病人心包积液、心脏功能损伤、冠脉扩张明显增加，故对IVIG无反应(IVIG non response)者需进一步治疗。Fukunishi M等根据IVIG用药后5天内热退或用药后仍持续发热6天以上，将82例川崎病患者分为IVIG反应组及IVIG无反应组，实验检测资料表明IVIG无反应组血CRP、TBil、LDH、γ-谷氨酸转肽酶明显升高，Hb降低，故提出川崎病患者血CRP>10mg/dl、LDH>590IU/L和(或)Hb<10g/dl为IVIG无反应者，需进一步治疗。Morl M亦研究了IVIG治疗后川崎病患者CAL的实验室指标，139例病人被分为并发CAL组(A组)、未并发CAL组(B组)，在IVIG治疗前及治疗2～3天行外周血WBC、中性粒细胞、PLT及CRP、ALB检测，结果显示A组WBC、中性粒细胞、CRP显著高于B组，而PLT、ALB在两组无差异，故认为早期行血WBC、中性粒细胞及CRP检测可识别需进一步治疗的IVIG耐药(IVIG-resist- ant) 病例。与Fukunishi的方法相比，Mori M的判断手段更为简单、易行。
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3.3 皮质类固醇激素 目前广泛使用的IVIG加ASA的治疗方案可明显改善川崎病的预后，但仍有5%～10%的病人发生了CAL，故新的治疗方法有待研究。早在Kato H[15]对一组92例川崎病病人研究，结果提示激素治疗组CAL发生率高，使激素在川崎病治疗受挫。Kijima Y用激素冲击疗法观察激素对CAL的预防效果，资料显示治疗组53%伴CAL有效。1996年Wright报道用大剂量甲基强的松龙(30mg·kg-1·d-1)冲击疗法治疗4例IVIG无效的严重病例。结果4例病人症状改善，无CAL发生，该报道引起争论。Stanford T等认为Wright的研究样本小，部分病人显然已用 布洛芬治疗，且大剂量甲基强的松龙治疗安全性尚未确定，故主张激素治疗指征应是在2剂2g/kg IVIG、加大剂量ASA(150mg·kg-1·d-1)治疗后无效者。2000年，Russell Dale报道了对IVIG无反应的伴严重复杂并发症的7例川崎病病人，经口服强的松加ASA治疗后症状改善，作者支持激素的治疗指征应是在足量IVIG治疗后仍不能有效控制其血管炎进展的患者，近年Sbinobara M回顾研究了299例接受以下四种不同治疗方案的川崎病病人的治疗效果，方案1:ASA、潘生丁，心得安;方案2:在方案1基础上加强的松(2mg·kg-1·d-1，1周后渐减量，2周停药);方案3:在方案1基础上加IVIG200～500mg·kg-1·d-1×5天;方案4:在方案1基础上加用强的松、IVIG，剂量同上，资料分析结果显示，虽然接受方案2、4的病人病情更重，但治疗后发热时间较接受方案1、3的病人发热时间短，CAL发生率在方案4治疗组最低，方案2治疗组次之，结果提示强的松治疗对缩短川崎病急性期发热时间、预防CAL有效，建议川崎病急性期予IVIG联合激素治疗[15]。
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1 Kato H，Ichinose E，Yoshioka F，Takeuchi T，Matsunaga S，Suzuki K，et al.Fate of coronary aneurysms in kawasaki disease:serial coronary angiography and ling-term follow-up Stucly.Am J Cardiol，1982，49:1758-1766.
2 Snzuki A，Kamiya T，Kuwahara N，et al.Coronary arterial lesions of kawasaki diseas- e:Cardiac catheterization fingings of1100cases.Pediair Cardiol，1986，7:3-9.
3 Tsrchida S，Yamanaka T，Tsrchida R，et al.Epidemiology of infant kawasaki disease with a report of the youngest neonatal case ever reported in Japan.ActaPediatr，1996，85:995-997.
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4 Yanagawa H，Nakamaura Y，Yashiro M，et al.Update of the epidemiology if kawasaki disease in Japan:From the results of the 1993-1994 nationwide survey.J Epidemiol，1996，6:148- 157.
5 Saol E.Kawasaki disease in Finland in1982-1992.Scand J Jnfect Dis，1993，25:497-502.
6 Schiller B，Fasth A，Bjorkhem G，et al.Kawasaki disease in sweden:Incidence and clinical features.Acta Pedlatr，1995，84:769-774.
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1991，324:1633-1639.
作者单位:652400云南省红河州泸西县人民医院
(编辑 李年令), 百拇医药(王力伟)