主动脉瓣硬化的治疗进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)06-0860-02
主动脉瓣硬化症是老年人的常见病。Otto [1] 等将“主动脉瓣硬化(aortic valvular sclerosis，AVS)”定义为:在超声上瓣膜回声增强、瓣叶增厚，而瓣叶活动不受限制;多普勒主动脉瓣前向血流速率小于2.5m/s。如果多普勒主动脉瓣前向血流速率大于2.5m/s，即为“主动脉瓣狭窄(aortic valvular stenosis)”。新近的研究发现主动脉瓣硬化可能与心血管疾病发病率和死亡率的增加有关 [1] ，因而该病受到重视。本文综述了主动脉瓣硬化目前的治疗进展。
1 HMG-CoA还原酶抑制剂
1.1 主动脉瓣硬化与脂质代谢的关系 一些研究已报道 [2，3] ，主动脉瓣硬化与动脉粥样硬化具有许多相同的临床危险因素，其中包括LDL及甘油三酯增加、HDL减低。
, http://www.100md.com
在病变的发生发展过程中，进入瓣叶的脂蛋白具有重要的作用。脂蛋白进入瓣叶后紧接着发生氧化修饰，这些氧化脂蛋白刺激周围的成纤维细胞转化为瓣膜钙化细胞，释放成骨蛋白。至少一种被称为“瓣膜钙化细胞”的成纤维细胞亚群分化为具有钙化结节形成能力的亚型。在体外实验中，氧化脂质及转化生长因子-1(TGF-1)可增加这些细胞形成钙化结节的比率。氧化脂质还能诱导内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)趋化单核细胞，同时还可诱导表达单核细胞集落刺激因子(M-CSF)，单核细胞生长因子(MGF)等，Otto等 [4] 、Mohler等[5] 认为进入主动脉瓣内皮下的氧化LDL(oxLDL)使巨噬细胞转化为泡沫细胞，从而在Osteopontin及其他生长因子的作用下诱导成纤维细胞增生，导致钙的沉积及层状骨的形成。脂蛋白与其他致病因子协同，最终导致瓣叶细胞外基质的积聚、脂蛋白的沉积以及炎性细胞，特别是巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润。上述过程类似于动脉粥样硬化的发生过程。
1.2 HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗作用 脂质在主动脉经发病过程中的重要作用似乎支持这一假设:即降脂治疗能够改变疾病的病程。
, 百拇医药
Budoff等 [6] 在随访65例患者至少2年后报道，接受沙坦治疗的患者，电子束CT发现主动脉瓣硬化进展速率明显减低。其中，接受沙坦治疗的患者其主动脉瓣硬化发展速率较平均值降低62%～63%(P=0.001)。而接受较低剂量沙坦治疗的患者，主动脉瓣钙化则发生了肯定的进展。 这些研究资料提示沙坦可以降低主动脉瓣钙化的进展。
在一项涉及174例轻度重度主动脉瓣钙化狭窄患者的回顾性超声研究中，接受HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者(n=57)，同对照组相比，其主动脉瓣面积改善了45% [7] 。另一项包括180例患者的回顾性研究也发现HMG-CoA还原酶抑制剂治疗与主动脉瓣硬化的改善明显有关 [8] 。在这项研究中，180例患者均患有轻度主动脉瓣狭窄，平均年龄82岁。研究者发现LDL浓度大于或等于125mg/dl的患者同LDL浓度小于125mg/dl的患者相比，多普勒超声所测得的主动脉瓣狭窄峰梯度明显增加。而LDL浓度大于125mg/dl的患者接受沙坦治疗后，主动脉瓣狭窄的进展则明显减慢，类似于LDL浓度小于125mg/dl的患者。上述资料提示这些有益的结果独立于患者实际LDL水平。Bellamy MF等 [9] 最近的研究却对主动脉瓣硬化发病的动脉粥样硬化/胆固醇假说提出了质疑。他们发现主动脉瓣狭窄的进展程度与胆固醇水平无关，因此认为HMG-CoA还原酶抑制剂(沙坦)阻止主动脉瓣硬化或狭窄进展似乎还有其他重要的机制来抑制或延缓钙的沉积以及层状骨的形成。这些机制包括:减轻瓣膜的炎症反应、降低瓣膜中氧化胆固醇的含量、减少巨噬细胞向泡沫细胞转变等。
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2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)
Kerin D O’Brien等 [10] 发现主动脉瓣硬化病变中存在RAS，并且认为血管紧张素Ⅱ在动脉粥样硬化中的一些作用机制在主动脉瓣硬化的发生中也同样发挥重要作用。他们的研究还发现，循环血流中的脂蛋白特别是LDL在将ACE运送到病变部位中起重要作用。尚不清楚病变部位大量的ACE究竟是由局部巨噬细胞产生的，还是由LDL颗粒携带而来，至少大部分的ACE由LDL颗粒携带而来———即主动脉瓣病变部位的ACE大部分可以由脂蛋白的积聚引起。
鉴于RAS在主动脉瓣硬化中所起的作用，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)阻止主动脉瓣硬化的发展已成为可能。此外，由于LDL可将ACE携带至病灶部位，因此降低血浆LDL水平所致的病灶形成减少，部分的原因可能是减少了LDL携带至病灶区的ACE数量。
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3 结论
随着预期寿命的延长，主动脉瓣硬化或狭窄已成为越来越受关注的健康问题。如果动脉粥样硬化学说在主动脉瓣硬化的始动及进展过程中确实起作用，那么HMG-COA还原酶抑制剂(沙坦)将起关键的治疗作用。但这一结论尚需大规模临床实验进一步验证。HMG-COA还原酶抑制剂(沙坦)的治疗作用也有待于进一步研究。
参考文献
1 Otto CM，Lind BK，Kitzman DW，et al.Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly.N Engl J Med，1999，341:142-147.
2 Stewart BF，Siscovick D，Lind B，et al.Clinical factors associated with calcific aortic valve disease.J Am Coll Cardiol，1997，29:630-634.
, 百拇医药
3 Palta S，Pai AM，Gill KS，et al.New insights into the progression of aortic stenosis:implications for secondary prevention.Circulation，2000，101:2497-2502.
4 Catherine M Otto，Kevin D O’Brien Editorial.Why is there discorˉdance between calcific aortic stenosis and coronary artery disease?Heart，2001，85(6):601-602.
5 Mohler ER，Sheridan MJ，Nichols R，et al.Development and progresˉsion of aortic valve stenosis.Clin Cardiol，1991，14:995-999.
, 百拇医药
6 David M Shavelle，Junichuro Takasu，Matthew J Budoff，et al.HMG CoA reductase inhibitor(statin)and aortic valve calcium.The Lancet，2002，359(9312):1125-1126.
7 Navaro GM，Tiong IY，Pearce GL，et al.Effect of hydroxymethylˉglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on the progression of calcific aortic stenosis.Circulation，2001，104:2205-2209.
8 Aronow WS，Ahn C，Kronzon I，et al.Association of coronary risk facˉtors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons.Am J Cardiol，2001，88:693-694.
, http://www.100md.com
9 Bellamy MF，Pellikka PA，Klarich KW，et al.Association of cholesˉterol levels，hydroxy methyl glutaryl co-enzyme-A reductase inhibitor treatment;and progression of aortic stenosis in the community.J Am Coll Cardiol，2002，40:1723-1730.
10 Kevin D O’Brien，David M Shavelle，Michael T Caulfield，et al.Asˉsociation of angiotensin-converting enzyme with low-density lipoproˉtein in aortic valvular lesions and in human plasma.Circulation，2002，106(17):2224-2230.
作者单位:1 250012山东大学齐鲁医院心内科
2 276000山东省临沂市人民医院心内科
(编辑 张璇), http://www.100md.com(公茂磊)
主动脉瓣硬化症是老年人的常见病。Otto [1] 等将“主动脉瓣硬化(aortic valvular sclerosis，AVS)”定义为:在超声上瓣膜回声增强、瓣叶增厚，而瓣叶活动不受限制;多普勒主动脉瓣前向血流速率小于2.5m/s。如果多普勒主动脉瓣前向血流速率大于2.5m/s，即为“主动脉瓣狭窄(aortic valvular stenosis)”。新近的研究发现主动脉瓣硬化可能与心血管疾病发病率和死亡率的增加有关 [1] ，因而该病受到重视。本文综述了主动脉瓣硬化目前的治疗进展。
1 HMG-CoA还原酶抑制剂
1.1 主动脉瓣硬化与脂质代谢的关系 一些研究已报道 [2，3] ，主动脉瓣硬化与动脉粥样硬化具有许多相同的临床危险因素，其中包括LDL及甘油三酯增加、HDL减低。
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在病变的发生发展过程中，进入瓣叶的脂蛋白具有重要的作用。脂蛋白进入瓣叶后紧接着发生氧化修饰，这些氧化脂蛋白刺激周围的成纤维细胞转化为瓣膜钙化细胞，释放成骨蛋白。至少一种被称为“瓣膜钙化细胞”的成纤维细胞亚群分化为具有钙化结节形成能力的亚型。在体外实验中，氧化脂质及转化生长因子-1(TGF-1)可增加这些细胞形成钙化结节的比率。氧化脂质还能诱导内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)趋化单核细胞，同时还可诱导表达单核细胞集落刺激因子(M-CSF)，单核细胞生长因子(MGF)等，Otto等 [4] 、Mohler等[5] 认为进入主动脉瓣内皮下的氧化LDL(oxLDL)使巨噬细胞转化为泡沫细胞，从而在Osteopontin及其他生长因子的作用下诱导成纤维细胞增生，导致钙的沉积及层状骨的形成。脂蛋白与其他致病因子协同，最终导致瓣叶细胞外基质的积聚、脂蛋白的沉积以及炎性细胞，特别是巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润。上述过程类似于动脉粥样硬化的发生过程。
1.2 HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗作用 脂质在主动脉经发病过程中的重要作用似乎支持这一假设:即降脂治疗能够改变疾病的病程。
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Budoff等 [6] 在随访65例患者至少2年后报道，接受沙坦治疗的患者，电子束CT发现主动脉瓣硬化进展速率明显减低。其中，接受沙坦治疗的患者其主动脉瓣硬化发展速率较平均值降低62%～63%(P=0.001)。而接受较低剂量沙坦治疗的患者，主动脉瓣钙化则发生了肯定的进展。 这些研究资料提示沙坦可以降低主动脉瓣钙化的进展。
在一项涉及174例轻度重度主动脉瓣钙化狭窄患者的回顾性超声研究中，接受HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者(n=57)，同对照组相比，其主动脉瓣面积改善了45% [7] 。另一项包括180例患者的回顾性研究也发现HMG-CoA还原酶抑制剂治疗与主动脉瓣硬化的改善明显有关 [8] 。在这项研究中，180例患者均患有轻度主动脉瓣狭窄，平均年龄82岁。研究者发现LDL浓度大于或等于125mg/dl的患者同LDL浓度小于125mg/dl的患者相比，多普勒超声所测得的主动脉瓣狭窄峰梯度明显增加。而LDL浓度大于125mg/dl的患者接受沙坦治疗后，主动脉瓣狭窄的进展则明显减慢，类似于LDL浓度小于125mg/dl的患者。上述资料提示这些有益的结果独立于患者实际LDL水平。Bellamy MF等 [9] 最近的研究却对主动脉瓣硬化发病的动脉粥样硬化/胆固醇假说提出了质疑。他们发现主动脉瓣狭窄的进展程度与胆固醇水平无关，因此认为HMG-CoA还原酶抑制剂(沙坦)阻止主动脉瓣硬化或狭窄进展似乎还有其他重要的机制来抑制或延缓钙的沉积以及层状骨的形成。这些机制包括:减轻瓣膜的炎症反应、降低瓣膜中氧化胆固醇的含量、减少巨噬细胞向泡沫细胞转变等。
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2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)
Kerin D O’Brien等 [10] 发现主动脉瓣硬化病变中存在RAS，并且认为血管紧张素Ⅱ在动脉粥样硬化中的一些作用机制在主动脉瓣硬化的发生中也同样发挥重要作用。他们的研究还发现，循环血流中的脂蛋白特别是LDL在将ACE运送到病变部位中起重要作用。尚不清楚病变部位大量的ACE究竟是由局部巨噬细胞产生的，还是由LDL颗粒携带而来，至少大部分的ACE由LDL颗粒携带而来———即主动脉瓣病变部位的ACE大部分可以由脂蛋白的积聚引起。
鉴于RAS在主动脉瓣硬化中所起的作用，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)阻止主动脉瓣硬化的发展已成为可能。此外，由于LDL可将ACE携带至病灶部位，因此降低血浆LDL水平所致的病灶形成减少，部分的原因可能是减少了LDL携带至病灶区的ACE数量。
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3 结论
随着预期寿命的延长，主动脉瓣硬化或狭窄已成为越来越受关注的健康问题。如果动脉粥样硬化学说在主动脉瓣硬化的始动及进展过程中确实起作用，那么HMG-COA还原酶抑制剂(沙坦)将起关键的治疗作用。但这一结论尚需大规模临床实验进一步验证。HMG-COA还原酶抑制剂(沙坦)的治疗作用也有待于进一步研究。
参考文献
1 Otto CM，Lind BK，Kitzman DW，et al.Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly.N Engl J Med，1999，341:142-147.
2 Stewart BF，Siscovick D，Lind B，et al.Clinical factors associated with calcific aortic valve disease.J Am Coll Cardiol，1997，29:630-634.
, 百拇医药
3 Palta S，Pai AM，Gill KS，et al.New insights into the progression of aortic stenosis:implications for secondary prevention.Circulation，2000，101:2497-2502.
4 Catherine M Otto，Kevin D O’Brien Editorial.Why is there discorˉdance between calcific aortic stenosis and coronary artery disease?Heart，2001，85(6):601-602.
5 Mohler ER，Sheridan MJ，Nichols R，et al.Development and progresˉsion of aortic valve stenosis.Clin Cardiol，1991，14:995-999.
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6 David M Shavelle，Junichuro Takasu，Matthew J Budoff，et al.HMG CoA reductase inhibitor(statin)and aortic valve calcium.The Lancet，2002，359(9312):1125-1126.
7 Navaro GM，Tiong IY，Pearce GL，et al.Effect of hydroxymethylˉglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on the progression of calcific aortic stenosis.Circulation，2001，104:2205-2209.
8 Aronow WS，Ahn C，Kronzon I，et al.Association of coronary risk facˉtors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons.Am J Cardiol，2001，88:693-694.
, http://www.100md.com
9 Bellamy MF，Pellikka PA，Klarich KW，et al.Association of cholesˉterol levels，hydroxy methyl glutaryl co-enzyme-A reductase inhibitor treatment;and progression of aortic stenosis in the community.J Am Coll Cardiol，2002，40:1723-1730.
10 Kevin D O’Brien，David M Shavelle，Michael T Caulfield，et al.Asˉsociation of angiotensin-converting enzyme with low-density lipoproˉtein in aortic valvular lesions and in human plasma.Circulation，2002，106(17):2224-2230.
作者单位:1 250012山东大学齐鲁医院心内科
2 276000山东省临沂市人民医院心内科
(编辑 张璇), http://www.100md.com(公茂磊)