子宫内膜异位症的病理过程与神经—内分泌—免疫网络的相关性
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中华中西医杂志 2003年4月 第4卷 第8期
【文献标识码】A 【文章编号】 1606-8106(2003)08-1166-03
子宫内膜异位症(endometriosis EMT)是Rokitansky在1860年进行了首次报道;直到1925年Sampson首次发表了关于起源于EMT病灶的癌肿系列报道后，才引起众多学者的关注。有关EMT的发病机制有许多学说:其中以Sampson的“经血逆流内膜种植”学说最受支持，但已知50%～90%妇女在月经来潮时均有经血经输卵管逆流至腹腔，却只有少数发生盆腔EMT。于是有学者推测 [1] :机体神经—内分泌—免疫网络的功能失衡，可能是EMT发生发展的根本原因。现就异位内膜的存活、粘附、生长增殖与其机体神经—内分泌—免疫网络功能间的关系作以综述性探讨。
1 异位内膜的存活与神经—内分泌—免疫网络
众所周知，发生经血逆流的人很多，而只有极少数发生EMT。这说明EMT的发生与患者自身的机体状况有关，研究 [2] 表明:EMT患者在发病前，体内已经发生了某些病理改变，尤其是维持自身稳定的免疫监视及防御功能缺陷，从而使逆流的子宫内膜不被清除而得以存活。
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NK细胞(自然杀伤细胞)是一类无需致敏而具有细胞毒性的淋巴细胞，在体内免疫监视中起重要作用。NK细胞不仅对异常细胞，而且对异位的正常细胞亦有杀伤作用。近年来，其在EMT发病中的作用尤被关注。研究 [2] 表明:EMT患者腹腔液中NK细胞活性明显下降，使腹腔内有活性的子宫内膜未被清除而继续存活。殷红梅等 [3] 进一步研究表明:T辅助细胞亚群(T H 1 、T H 2 )功能失衡即IFN-α与IL-4主要细胞因子比例失调，T H 1 向T H 2 偏移，使机体细胞免疫处于抑制状态，引起NK细胞活性下降，从而使异位内膜能够象肿瘤细胞或病原体一样逃避免疫监视而广泛种植。韩璐等 [4] 研究发现NK细胞活性与雌激素(E 2 )浓度呈负相关，即NK细胞活性具有周期性变化，E 2 能直接抑制NK细胞的毒性作用，而且与疾病严重程度呈正相关。俞超芹等 [5] 研究表明:EMT患者β-内腓肽(β-EP)水平明显低于正常者，而β-EP可增强淋巴细胞的转化功能，加强NK细胞的杀伤能力，同时，还可以增加NK细胞产生IFN-α的能力。彭新萍 [6] 研究推测:机体RBC可释放NK细胞活性增强因子(NKEF)，参与WBC免疫调控，而EMT患者RBC免疫粘附能力下降，相应促使NK细胞活性下降。李文和Somigliana [2，7] 通过子宫内膜细胞培养基上清液对NK细胞毒性具有明显抑制作用，推测子宫内膜细胞能释放可溶性非特异成分，干扰NK细胞的活性，妨碍其对异位内膜的清除和消退。
, 百拇医药
总之，各种原因所致的NK细胞活性下降，不仅导致异位内膜组织不被清除而存活，而且由于NK细胞能调节B细胞的分化与免疫球蛋白的产生，从而引起患者细胞和体液免疫异常，进一步影响免疫—神经—内分泌调节网络的功能而促使疾病进一步发生和发展。
2 异位内膜的粘附、种植与神经—内分泌—免疫网络
粘附分子(整合素、ICAM)是由细胞产生，分布于细胞表面或细胞外基质，介导细胞间或细胞与基质间相互接触、粘附的一类分子。以配体-受体相对应的形式发挥作用，参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、生长、分化及炎症反应等一系列重要生理、病理过程。异位的子宫内膜得以存活、增殖的前提是:必须和其他组织发生黏附。由此可见，黏附在内异症的发病过程中具有重要作用。研究证实 [8，9] :粘附的发生与患者异位内膜中黏附分子(IˉCAM)、纤溶酶原、尿激酶及其受体含量高于正常内膜和腹腔内环境的改变即巨噬细胞的数量、活性及其分泌的细胞因子增多有重要关系。这些酶破坏腹膜间质细胞连接，降解细胞外基质，通过黏附分子而促进内膜细胞与腹膜间发生异位粘附。并且IL-6、IFN-α、TNF-α等细胞因子可刺激黏附分子的活性，相反，糖皮质激素(Cr、ACTH)则抑制其活性。高颖等 [10] 进一步研究表明:EMT患者腹腔液中巨噬细胞数量、活性及其分泌细胞因子增加的关键因素是单核细胞趋化蛋白(MCP-1)，MCP-1是一种作用很强的单核细胞趋化、活化因子，能特异性作用于血中单核细胞，募集 并激活其进入腹腔液成为活化的巨噬细胞。活化的巨噬细胞合成分泌IL-6、TNF-α等具有广泛生物效应的细胞因子，通过介导免疫和炎症反应而导致EMT患者免疫异常和盆腔局部粘连、纤维化等炎性环境更有利于异位内膜的粘附、种植 [11～13] 。如TNF-α可通过增加细胞外基质成分(纤维粘连蛋白、层粘蛋白、胶原蛋白等)、调节子宫内膜增生，促使细胞外基质与内膜间质细胞发生粘附。李斌 [14] 和刘义等 [15] 研究发现:EMT患者血清和腹腔液中IL-6、TNF-α的含量不但明显升高，而且与病情严重程度呈正相关，这些高浓度的细胞因子进一步刺激异位组织产生、释放高水平的MCP-1，更加活化巨噬细胞分泌细胞因子，如此恶性循环而加重病情的进一步发展。
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由此可见:EMT患者体内细胞因子、激素的异常变化，干扰了机体免疫—神经—内分泌调节网络的正常功能，从而有利于异位内膜的定位、存活，粘附、种植。
3 异位内膜的生长增殖与神经—内分泌—免疫网络
由各种原因所致的NK细胞活性下降，机体免疫监视和防御机制未能清除的异位内膜得以存活，在粘附分子及其他因素作用下，内膜碎片定居腹腔得以种植，此时异位内膜本身及周围组织建立和维持新的血液供应，是其种植成功、生长增殖的基本条件。
近来研究 [16] 表明:血管生成在EMT的发生、发展中有重要作用，而IL-8、TNF-α和VEGF都是血管生成的重要因子。研究发现 [12，15，17] :EMT患者腹腔液中IL-8、TNF-α和VEGF都明显升高，这些细胞因子通过促进异位病灶周围新生血管的生成，保证了局部的血液供应，使异位内膜得以生长、增殖而加速病情发展。并且Witz [18] 发现IL-6亦可诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达。VEGF是由巨噬细胞产生的，且受性激素的调节，是在血管新生中起主要作用的增殖因子，可使腹膜下的血管网形成，有利于异位内膜种植、增殖。向梅等 [19] 研究证实，异位病灶的上皮和间质细胞内不但有雌孕激素受体的表达，而且还有合成甾体激素的芳香化酶，而IL-6可促进其表达。这说明病灶组织不仅对体循环中的雌激素发生反应，而且自己也能产生雌激素，形成局部高雌激素状态，协同巨噬细胞诱导的细胞因子，一起促进病灶的生长增殖。而E 2 又能促进内皮生长因子受体(EGFR)的合成，提高EGF的敏感性，而且EGF可直接促进子宫内膜的生长增殖。高颖等 [20] 从基因水平研究发现E 2 、P能诱导异位内膜细胞中EGFR的高表达，进一步证实E 2 、P对异位内膜的增殖有调控作用。
, 百拇医药
由此推测，各种原因所致的机体神经—内分泌—免疫网络功能失调，使机体由免疫监视、清除，转为促进，表现为众多被激活的细胞分泌一系列细胞因子、炎性介质和局部高水平的雌激素，进一步诱导细胞因子的产生，多种因素相互促进，相互影响，促进新生血管的形成，促进腹腔内环境的变化，从而有利于异位病灶的生长、增殖而加重病情恶化。
综上所述，异位内膜能够存活、粘附、种植、增殖是导致EMT发生的基本病理过程。而决定这一过程是否发生发展，并非单一因素作用的结果，而是由于在某些因素作用下内分泌功能紊乱或免疫功能失调或神经调节功能失常，从而破坏了机体神经—内分泌—免疫网络的平衡机制。三者之间相互影响，相互促进，形成一种恶性循环，致使患者长期处于内异症的病理状态。从而导致EMT的发生、发展。但网络功能失衡与内异症的因果关系，有待于进一步研究证实。
参考文献
1 李大金，朱关珍，李超荆.子宫内膜异位症的免疫发病机理.中国实用妇科与产科杂志，1997，13:335-336.
, 百拇医药
2 李文，扬帆，金志军，等.子宫内膜异位症患者腹腔液对正常自然杀伤细胞活性的影响.中华妇产科杂志，1999，34:497-498.
3 殷红梅，王苏荣，戴淑真，等.子宫内膜异位症T辅助细胞亚群功能失衡的研究.中华妇产科杂志，2000，35:327-328.
4 韩璐，常德安.子宫内膜异位症患者血中自然杀伤细胞及腹腔液中肿瘤坏死因子的测定.中华妇产科杂志，1999，34:43-44.
5 俞超芹，翟美芙，姚韧敏，等.子宫内膜异位症患者性周期β-内腓肽变化及中药内异方对其的影响.中国中西医结合杂志，1995，15:6-8.
6 彭新萍，催英，郭峰.子宫内膜异位症患者红细胞与白细胞免疫功能的相关性研究.中国实用妇科与产科杂志，1999，15:213-215.
, 百拇医药
7 Somigliana E，Vigano P，Gaffuri B，et al.Modulation of NK cell lytic function by endometrial secretory factors:potential role in endometriosis.Am J ReprodImmunol，1996，36:295-300.
8 郑晓英，史玉霞，唐齐华.尿激酶型纤溶酶原激活物及其抑制物在正常和异位子宫内膜中的表达.中华妇产科杂志，2000，35:239-240.
9 伍俊萍，张俊慧，刘银坤，等.整合素β 3 和细胞内粘附分子在子宫内膜异位症与异位内膜组织中的表达.中华妇产科杂志，1999，34:204-206.
10 高颖，罗丽兰，何福仙.离体异位子宫内膜细胞中单核细胞趋化蛋白-1的测定.中华妇产科杂志，1999，34:612-614.
, 百拇医药
11 罗丽兰.子宫内膜异位症的免疫病因学研究.中华妇产科杂志，2000，35:325-326.
12 郝敏，石一复，董岳.子宫内膜异位症患者腹腔液白细胞介素6、8及转化生长因子β 1 的测定.中华妇产科杂志，2000，35:329-331.
13 谭先杰，郎景和，刘东远，等.单核细胞趋化蛋白-1在子宫内膜异位症患者子宫内膜组织中的表达.中华妇产科杂志，2001，36:89-91.
14 李斌，金福明，杨来春，等.子宫内膜异位症患者血清与腹腔液中肿瘤坏死因子α及白细胞介素的测定.中华妇产科杂志，2000，35:166-168.
15 刘义，罗丽兰，赵海波.子宫内膜异位症患者腹腔液TNF、IL-6的检测.实用妇产科杂志，1999，15:34-35.
, http://www.100md.com 16 Fujimoto J，Sakaguchi H，Hirose R，et al.Angiogenesis in endometriosis and angiogenic factors.Gynecol Obstet Invest，1999，48Suppl1:14-20.
17 张新艳，戴淑真，曹积功，等.子宫内膜异位症患者腹腔液中血管内皮生长因子及白细胞介素8的测定.中华妇产科杂志，2001，36:497-498.
18 Witz CA.Interleukin-6:another piece of the endometriosis-cytokine puzzle.Fertil Steril，2000，73:212-214.
19 向梅.雌激素在子宫内膜异位症中的作用.国外医学·妇产科分册，1999，26:32-35.
20 高颖，罗丽兰，何福仙.异位子宫内膜细胞的凋亡与增殖的研究.中华妇产科杂志，1999，34:536-539.
作者单位:1 300142天津解放军第254医院妇产科
2 100700北京军区总医院妇产科
(编辑 张璇), 百拇医药(卢翠云 齐荣义 卢翠敏)
子宫内膜异位症(endometriosis EMT)是Rokitansky在1860年进行了首次报道;直到1925年Sampson首次发表了关于起源于EMT病灶的癌肿系列报道后，才引起众多学者的关注。有关EMT的发病机制有许多学说:其中以Sampson的“经血逆流内膜种植”学说最受支持，但已知50%～90%妇女在月经来潮时均有经血经输卵管逆流至腹腔，却只有少数发生盆腔EMT。于是有学者推测 [1] :机体神经—内分泌—免疫网络的功能失衡，可能是EMT发生发展的根本原因。现就异位内膜的存活、粘附、生长增殖与其机体神经—内分泌—免疫网络功能间的关系作以综述性探讨。
1 异位内膜的存活与神经—内分泌—免疫网络
众所周知，发生经血逆流的人很多，而只有极少数发生EMT。这说明EMT的发生与患者自身的机体状况有关，研究 [2] 表明:EMT患者在发病前，体内已经发生了某些病理改变，尤其是维持自身稳定的免疫监视及防御功能缺陷，从而使逆流的子宫内膜不被清除而得以存活。
, http://www.100md.com
NK细胞(自然杀伤细胞)是一类无需致敏而具有细胞毒性的淋巴细胞，在体内免疫监视中起重要作用。NK细胞不仅对异常细胞，而且对异位的正常细胞亦有杀伤作用。近年来，其在EMT发病中的作用尤被关注。研究 [2] 表明:EMT患者腹腔液中NK细胞活性明显下降，使腹腔内有活性的子宫内膜未被清除而继续存活。殷红梅等 [3] 进一步研究表明:T辅助细胞亚群(T H 1 、T H 2 )功能失衡即IFN-α与IL-4主要细胞因子比例失调，T H 1 向T H 2 偏移，使机体细胞免疫处于抑制状态，引起NK细胞活性下降，从而使异位内膜能够象肿瘤细胞或病原体一样逃避免疫监视而广泛种植。韩璐等 [4] 研究发现NK细胞活性与雌激素(E 2 )浓度呈负相关，即NK细胞活性具有周期性变化，E 2 能直接抑制NK细胞的毒性作用，而且与疾病严重程度呈正相关。俞超芹等 [5] 研究表明:EMT患者β-内腓肽(β-EP)水平明显低于正常者，而β-EP可增强淋巴细胞的转化功能，加强NK细胞的杀伤能力，同时，还可以增加NK细胞产生IFN-α的能力。彭新萍 [6] 研究推测:机体RBC可释放NK细胞活性增强因子(NKEF)，参与WBC免疫调控，而EMT患者RBC免疫粘附能力下降，相应促使NK细胞活性下降。李文和Somigliana [2，7] 通过子宫内膜细胞培养基上清液对NK细胞毒性具有明显抑制作用，推测子宫内膜细胞能释放可溶性非特异成分，干扰NK细胞的活性，妨碍其对异位内膜的清除和消退。
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总之，各种原因所致的NK细胞活性下降，不仅导致异位内膜组织不被清除而存活，而且由于NK细胞能调节B细胞的分化与免疫球蛋白的产生，从而引起患者细胞和体液免疫异常，进一步影响免疫—神经—内分泌调节网络的功能而促使疾病进一步发生和发展。
2 异位内膜的粘附、种植与神经—内分泌—免疫网络
粘附分子(整合素、ICAM)是由细胞产生，分布于细胞表面或细胞外基质，介导细胞间或细胞与基质间相互接触、粘附的一类分子。以配体-受体相对应的形式发挥作用，参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、生长、分化及炎症反应等一系列重要生理、病理过程。异位的子宫内膜得以存活、增殖的前提是:必须和其他组织发生黏附。由此可见，黏附在内异症的发病过程中具有重要作用。研究证实 [8，9] :粘附的发生与患者异位内膜中黏附分子(IˉCAM)、纤溶酶原、尿激酶及其受体含量高于正常内膜和腹腔内环境的改变即巨噬细胞的数量、活性及其分泌的细胞因子增多有重要关系。这些酶破坏腹膜间质细胞连接，降解细胞外基质，通过黏附分子而促进内膜细胞与腹膜间发生异位粘附。并且IL-6、IFN-α、TNF-α等细胞因子可刺激黏附分子的活性，相反，糖皮质激素(Cr、ACTH)则抑制其活性。高颖等 [10] 进一步研究表明:EMT患者腹腔液中巨噬细胞数量、活性及其分泌细胞因子增加的关键因素是单核细胞趋化蛋白(MCP-1)，MCP-1是一种作用很强的单核细胞趋化、活化因子，能特异性作用于血中单核细胞，募集 并激活其进入腹腔液成为活化的巨噬细胞。活化的巨噬细胞合成分泌IL-6、TNF-α等具有广泛生物效应的细胞因子，通过介导免疫和炎症反应而导致EMT患者免疫异常和盆腔局部粘连、纤维化等炎性环境更有利于异位内膜的粘附、种植 [11～13] 。如TNF-α可通过增加细胞外基质成分(纤维粘连蛋白、层粘蛋白、胶原蛋白等)、调节子宫内膜增生，促使细胞外基质与内膜间质细胞发生粘附。李斌 [14] 和刘义等 [15] 研究发现:EMT患者血清和腹腔液中IL-6、TNF-α的含量不但明显升高，而且与病情严重程度呈正相关，这些高浓度的细胞因子进一步刺激异位组织产生、释放高水平的MCP-1，更加活化巨噬细胞分泌细胞因子，如此恶性循环而加重病情的进一步发展。
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由此可见:EMT患者体内细胞因子、激素的异常变化，干扰了机体免疫—神经—内分泌调节网络的正常功能，从而有利于异位内膜的定位、存活，粘附、种植。
3 异位内膜的生长增殖与神经—内分泌—免疫网络
由各种原因所致的NK细胞活性下降，机体免疫监视和防御机制未能清除的异位内膜得以存活，在粘附分子及其他因素作用下，内膜碎片定居腹腔得以种植，此时异位内膜本身及周围组织建立和维持新的血液供应，是其种植成功、生长增殖的基本条件。
近来研究 [16] 表明:血管生成在EMT的发生、发展中有重要作用，而IL-8、TNF-α和VEGF都是血管生成的重要因子。研究发现 [12，15，17] :EMT患者腹腔液中IL-8、TNF-α和VEGF都明显升高，这些细胞因子通过促进异位病灶周围新生血管的生成，保证了局部的血液供应，使异位内膜得以生长、增殖而加速病情发展。并且Witz [18] 发现IL-6亦可诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达。VEGF是由巨噬细胞产生的，且受性激素的调节，是在血管新生中起主要作用的增殖因子，可使腹膜下的血管网形成，有利于异位内膜种植、增殖。向梅等 [19] 研究证实，异位病灶的上皮和间质细胞内不但有雌孕激素受体的表达，而且还有合成甾体激素的芳香化酶，而IL-6可促进其表达。这说明病灶组织不仅对体循环中的雌激素发生反应，而且自己也能产生雌激素，形成局部高雌激素状态，协同巨噬细胞诱导的细胞因子，一起促进病灶的生长增殖。而E 2 又能促进内皮生长因子受体(EGFR)的合成，提高EGF的敏感性，而且EGF可直接促进子宫内膜的生长增殖。高颖等 [20] 从基因水平研究发现E 2 、P能诱导异位内膜细胞中EGFR的高表达，进一步证实E 2 、P对异位内膜的增殖有调控作用。
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由此推测，各种原因所致的机体神经—内分泌—免疫网络功能失调，使机体由免疫监视、清除，转为促进，表现为众多被激活的细胞分泌一系列细胞因子、炎性介质和局部高水平的雌激素，进一步诱导细胞因子的产生，多种因素相互促进，相互影响，促进新生血管的形成，促进腹腔内环境的变化，从而有利于异位病灶的生长、增殖而加重病情恶化。
综上所述，异位内膜能够存活、粘附、种植、增殖是导致EMT发生的基本病理过程。而决定这一过程是否发生发展，并非单一因素作用的结果，而是由于在某些因素作用下内分泌功能紊乱或免疫功能失调或神经调节功能失常，从而破坏了机体神经—内分泌—免疫网络的平衡机制。三者之间相互影响，相互促进，形成一种恶性循环，致使患者长期处于内异症的病理状态。从而导致EMT的发生、发展。但网络功能失衡与内异症的因果关系，有待于进一步研究证实。
参考文献
1 李大金，朱关珍，李超荆.子宫内膜异位症的免疫发病机理.中国实用妇科与产科杂志，1997，13:335-336.
, 百拇医药
2 李文，扬帆，金志军，等.子宫内膜异位症患者腹腔液对正常自然杀伤细胞活性的影响.中华妇产科杂志，1999，34:497-498.
3 殷红梅，王苏荣，戴淑真，等.子宫内膜异位症T辅助细胞亚群功能失衡的研究.中华妇产科杂志，2000，35:327-328.
4 韩璐，常德安.子宫内膜异位症患者血中自然杀伤细胞及腹腔液中肿瘤坏死因子的测定.中华妇产科杂志，1999，34:43-44.
5 俞超芹，翟美芙，姚韧敏，等.子宫内膜异位症患者性周期β-内腓肽变化及中药内异方对其的影响.中国中西医结合杂志，1995，15:6-8.
6 彭新萍，催英，郭峰.子宫内膜异位症患者红细胞与白细胞免疫功能的相关性研究.中国实用妇科与产科杂志，1999，15:213-215.
, 百拇医药
7 Somigliana E，Vigano P，Gaffuri B，et al.Modulation of NK cell lytic function by endometrial secretory factors:potential role in endometriosis.Am J ReprodImmunol，1996，36:295-300.
8 郑晓英，史玉霞，唐齐华.尿激酶型纤溶酶原激活物及其抑制物在正常和异位子宫内膜中的表达.中华妇产科杂志，2000，35:239-240.
9 伍俊萍，张俊慧，刘银坤，等.整合素β 3 和细胞内粘附分子在子宫内膜异位症与异位内膜组织中的表达.中华妇产科杂志，1999，34:204-206.
10 高颖，罗丽兰，何福仙.离体异位子宫内膜细胞中单核细胞趋化蛋白-1的测定.中华妇产科杂志，1999，34:612-614.
, 百拇医药
11 罗丽兰.子宫内膜异位症的免疫病因学研究.中华妇产科杂志，2000，35:325-326.
12 郝敏，石一复，董岳.子宫内膜异位症患者腹腔液白细胞介素6、8及转化生长因子β 1 的测定.中华妇产科杂志，2000，35:329-331.
13 谭先杰，郎景和，刘东远，等.单核细胞趋化蛋白-1在子宫内膜异位症患者子宫内膜组织中的表达.中华妇产科杂志，2001，36:89-91.
14 李斌，金福明，杨来春，等.子宫内膜异位症患者血清与腹腔液中肿瘤坏死因子α及白细胞介素的测定.中华妇产科杂志，2000，35:166-168.
15 刘义，罗丽兰，赵海波.子宫内膜异位症患者腹腔液TNF、IL-6的检测.实用妇产科杂志，1999，15:34-35.
, http://www.100md.com 16 Fujimoto J，Sakaguchi H，Hirose R，et al.Angiogenesis in endometriosis and angiogenic factors.Gynecol Obstet Invest，1999，48Suppl1:14-20.
17 张新艳，戴淑真，曹积功，等.子宫内膜异位症患者腹腔液中血管内皮生长因子及白细胞介素8的测定.中华妇产科杂志，2001，36:497-498.
18 Witz CA.Interleukin-6:another piece of the endometriosis-cytokine puzzle.Fertil Steril，2000，73:212-214.
19 向梅.雌激素在子宫内膜异位症中的作用.国外医学·妇产科分册，1999，26:32-35.
20 高颖，罗丽兰，何福仙.异位子宫内膜细胞的凋亡与增殖的研究.中华妇产科杂志，1999，34:536-539.
作者单位:1 300142天津解放军第254医院妇产科
2 100700北京军区总医院妇产科
(编辑 张璇), 百拇医药(卢翠云 齐荣义 卢翠敏)
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