重组人干扰素-α-2b治疗慢性乙型肝炎远期疗效观察
【摘要】 目的 评估慢性乙型肝炎病人应用重组人干扰素-α-2b(IFN-α-2b)的临床效果并了解该疗法对乙型肝炎病毒(HBV)复制标志(HBV-DNA、HBeAg)和肝功能的影响。方法 26例慢性乙型肝炎病人应用IFN-α-2b治疗，先期诱导治疗4周(5MU，1次/日)，随后维持治疗(5MU，3次/周)至6个月疗程结束。随访12个月。结果 治疗组病人完全应答，总应答和持续应答均显著高于对照病人(42.31%对3.85%，P<0.01;57.69%对1.25%，P<0.01;46.15%对3.85%，P<0.01)。随访时血清HBV-DNA(FQPCR法)清除率、HBeAg转阴率和HBeAg→抗-HBe血清转换率也均高于对照组病人(61.54%对7.70%，P<0.01;54.55%对9.09%，P<0.01;40.91%对9.09%，P<0.05)。结论 IFN-α-2b治疗可使约一半治疗病人HBV-DNA、HBeAg持续转阴和HBeAg→抗-HBe血清转换。这样，治疗应答病人发生肝硬化和肝细胞癌的风险可能会显著减少。
, http://www.100md.com 关键词 干扰素-α-2b 慢性乙型肝炎 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)10-0874-03
Long term results with recombinant human interferon-α-2b
therapy in chronic hepatitis B
Zhang Chunping，Lou Manna，Yu Jin，et al.
The97th Hospital of PLA，Xuzhou221004.
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical usefulness of recombinant human interferon-α-2b(IFN-α-2b)in treating chronic hepatitis B and establish whether clearance of HBV replication marker and normalization of liver function tests induced by IFN-α-2b.Methods Twenty-six patients with chronic hepatitis B enrolled the study，received IFN-α-2b(5MU，1/d for4weeks;then5MU，3/wk，the course of the treatment for6months).All patients were followed up for12month.Results Complete，total and persistent response rates in treated patients were significantly higher than that of control patients(42.31%vs3.85%，P<0.01;57.69%vs11.52%，P<0.01;46.15%vs3.85%，P<0.01).Clearance rates of serum HBV-DNA(FQPCR)and HBeAg(ELISA)and seroconversion rate of HBeAg→anti-HBe in treated patients were higher than control patients(61.54%vs7.70%，P<0.01;54.55%vs9.09%;P<0.01;40.91%vs9.09，P<0.05).Conclusion IFN-α-2b therapy can lead to persistent clearance of serum HBV-DNA，lose of HBeAg and development of HBeAg→anti-HBe seroconversion in approxiˉmately one half treated patients.The response patients may significantly decrease the risks of cirrhosis and hepatocelluˉlarcarcinoma.
, 百拇医药
Key words interferon-α-2b chronic hepatitis B therapy
虽然新一代核苷类药物的问世打破了干扰素-α(IFN-α)治疗慢性乙型肝炎药物20年的单药垄断局面，但IFN-α目前仍是唯一被认可对慢性乙型肝炎治疗有效的抗病毒药物 [1] 。为了解新一代重组人IFN-α治疗慢性乙型肝炎的远期效果，我们进行了这项病例对照研究，现将治疗结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 研究对象为26例连续入院的慢性乙型肝炎病人，其中男20例，女6例，平均年龄25.8(10～47)岁。临床诊断符合病毒性肝炎诊断标准 [2] 。所有病人均经荧光定量聚合酶链反应(FQPCR)测定HBV-DNA为阳性者(中位数值6.3×10 7 copies/ml，8.1×10 5 ～4.5×10 9 copies/ml;最低检出值<5×10 3 copies/ml)。26例病人中22例为HBsAg、HBeAg和抗-HBc阳性;另4例为HBsAg、抗HBe和抗-HBc阳性、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)均升高(中位数值125U/L，58～228U/L，正常值<40U/L)。
, 百拇医药
所有病人均排除甲、丙和戌型肝炎。凡有心、脑、肾、血液、精神和自身免疫性疾病以及有失代偿性肝硬化征象者均被除外。进入本研究前1年内，所有病人均未用过任何抗病毒药物。
对照组为26例，年龄、性别比、病程、血清ALT、HBV-DNA水平和HBeAg/抗-HBe状态与治疗组病人基本匹配且1年内未用过任何抗病毒疗法的慢性乙型肝炎病人。
1.2 治疗方法 治疗组病人前4周应用重组IFN-α-2b(安福隆，天津华立达生物工程公司生产):先期诱导:IFN-α-2b5MU，肌注，1次/日，共4周。随后为IFN-α-2b5MU，肌注，3次/周。疗程为6月。对照组不用任何抗病毒药物，仅用护肝片、肌苷片等治疗。治疗结束后6月和12月各随访1次，对照组病人同期随访。
1.3 疗效观察
1.3.1 治疗前和治疗开始后每月进行临床评估和肝、肾功能及血常规检查;治疗中每3月以及疗程结束后6月和12月随访时测定肝功能、血清HBV-DNA水平和血清HBV标志(HBVM:HBsAg、抗-HBs，HBeAg/抗-HBe和抗-HBc)。HBV-DNA测定应用FQPCR法，HBVM应用ELISA法。
, 百拇医药
1.3.2 疗效评定 完全应答为治疗结束时HBeAg转阴，HBV-DNA转阴，ALT复常;部分应答为HBeAg未转阴或转阴，HBV-DNA转阴，ALT复常;无应答为未达上述标准;持续应答为随访结束时符合完全应答标准。
2 结果
2.1 治疗效果 见表1。与对照组相比，应用IFN-α-2b治疗的病人治疗后完全应答率、应答率和持续应答率均显著高于对照组病人[分别为42.31%(11/26)对3.85%(1/26)，P<0.01;57.69%(15/26)对11.52%(3/26)，P<0.01;46.15%(12/26)对3.85(1/26)，P<0.01]。治疗组4例部分应答病人中有2例随访结束时转为持续应答。
表1 两组病人疗效比较 (略)
2.2 HBVM变化
, 百拇医药
2.2.1 血清HBV-DNA水平变化 见表2。治疗组疗程结束时26例病人中有14例(53.85%)HBV-DNA转阴，治后半年(治疗开始后12月)和1年(18月)随访时HBV-DNA转阴率分别为61.54%(16/26)和61.54%(15/26)，均显著高于对照组病人[分别为3.85%(1/26，P<0.01)，7.70%(2/26，P<0.01)和7.70(2/26，P<0.01)]。2例疗程结束时HBV-DNA转阴病人随访时转为阳性，但也有4例经半年治疗HBV-DNA未转阴病人随访时转为阴性。26例病人治疗结束时和随访结束时HBV-DNA水平下降>2个对数级分别为15例(67.69%)和19例(73.08%)，但对照组仅为2例(7.70%)和3例(11.54%)，差异有显著性(P<0.01)。
表2 两组病人HBV-DNA水平变化 (略)
2.2.2 血清HBeAg和HBeAg→抗-HBe血清转换变化 见表3。治疗组和对照组各有22例病人为HBeAg(+)/抗HBe(-)。两组病人疗程结束时和随访结束时HBeAg转阴分别为36.36%(8/22)对9.09%(2/22);54.55%(12/22)对9.09%(2/22)，治疗组HBeAg转阴率显著高于对照组(分别为P<0.05和P<0.01)。治疗结束时两组HBeAg→抗-HBe转换率差异无显著性(13.64%对4.55%，P>0.05)，但 随访结束时治疗组HBeAg→抗-HBe转换率则显著高于对照组(分别为40.91%对9.09%;P<0.05)。
, 百拇医药
表3 两组HBeAg/抗-HBe变化 (略)
2.2.3 治疗副作用和病人顺应性 治疗中大部分病人均有IFN常见副作用，如发热、头痛、肌痛、脱发、血白细胞减少、流感样症状。在治疗开始头三针尤为显著，1周后渐减轻。6例(23.08%)病人血白细胞降至<3×10 9 /mm。疗程结束后半年均恢复至治前水平。除2例病人(已除外)因给药后发热、头痛和肌痛退出治疗外，其余病人均完成疗程。
3 讨论
慢性乙型肝炎是一种可导致肝硬化、肝衰竭和死亡的进展性肝病 [2] 。该病与发生肝细胞癌(HCC)的风险增加相关 [3] 。文献报告我国绝大多数HCC与HBV感染相关，HCC是慢性HBV感染的常见后果 [4] 。因此抗病毒治疗对于治疗慢性乙型肝炎尤为重要，西方几个国家的研究试验显示IFN-α对于本病的自然过程有正效应 [5，6] 。
, http://www.100md.com
我们近年来应用重组人IFN-α-2b(安福隆)治疗慢性乙型肝炎结果显示完全应答率为42.31%，总应答率为57.69%，持续应答率为46.16%。表明本疗法近期和远期效果均较显著。研究结果还显示疗程结束时HBV-DNA、HBeAg阴转率和HBeAg→抗-HBe转换率分别为53.85%、36.36%和13.64%，18个月时(随访结束时)分别为61.54%、54.55%和40.91%。部分病人疗程结束时HBV-DNA、HBeAg未转阴，也未发生HBeAg→抗-HBe转换，但12月随访时则达完全应答标准，表明IFN-α还有后续正效应。
IFN-α治疗慢性乙型肝炎的目的是抑制病毒复制，从而使炎症病变缓解，远期目标为防止其发展为肝硬化和HCC。研究证实即使对IFN-α仅有部分效应，也降低了病毒负荷，可能会减轻病变活动，也有利于缓和病变进展 [4] 。
虽然慢性乙型肝炎治疗目前已进入新一代核苷类似物时代，以拉米夫定为代表的新一代核苷类药物发展迅速，现临床已普遍应用，但拉米夫定易出现耐药，且伴随用药时间延长，耐药性增加，并有停药后反跳，病情加重现象。IFN-α与拉米夫定等核苷类药物作用的靶位不同，因此通过不同的作用靶位来抑制HBV复制在临床上可以产生不同的治疗效果，与拉米夫定不同，IFN-α不仅可以抑制HBV-DNA复制，还可抑制HBeAg、HBsAg和DNA聚合酶(DNAP)表达 [7] 。鉴于此，我们认为:(1)IFN-α抗病毒的独特机理是拉米夫定所不能替代的。IFN-α可以作为拉米夫定联合治疗或拉米夫定治疗失败病人的一种选择性治疗。(2)单用重组人IFN-α-2b治疗也可以使近一半病人获得完全应答或持续应答，因此该药远期疗效较好。(3)本疗法可以使应答病人(完全应答+部分应答，本组为57.69%)从中获益并减少发展为肝硬化和HCC的风险。(4)延长疗程和增加剂量与不同作用靶位抗病毒药物(如核苷类似物)或免疫调节药物联用或许能提高应答率。
, http://www.100md.com
参考文献
1 刘克州.干扰素治疗病毒性肝炎.中华肝脏病杂志，2001，9(4):242.
2 Lee WM.Hepatitis B virus infection.N Engl J Med，1997，377:1733-1746.
3 Fattovich G，Giustna G，Schalm SW，et al.Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in Western European patients with cirˉrhosis type B.Hepatology，1995，77-82.
4 骆抗先.乙型肝炎基础和临床，第2版.北京:人民卫生出版社，2001，228;588.
, 百拇医药
5 Koreman J，Baker B，Waggoner J，et al.Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy.Ann Intern Med，1999，114:628-634.
6 Fattovich G，Giustina G，Realdi G，et al.Long term outcome of hepatitis B e-antigenpositive patients with compensated cirrhosis treated with inˉterferon alfa.Hepatology，1997，26:1338-1342.
7 斯崇文.从HBV的复制过程认识抗HBV药物的作用、效果和抗HBV的策略.临床肝胆病杂志，2000，16(3):131.
作者单位:221004江苏徐州解放军第97医院传染结核科
(收稿日期:2003-04-08)
(编辑 青山), http://www.100md.com(张春平)
, http://www.100md.com 关键词 干扰素-α-2b 慢性乙型肝炎 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)10-0874-03
Long term results with recombinant human interferon-α-2b
therapy in chronic hepatitis B
Zhang Chunping，Lou Manna，Yu Jin，et al.
The97th Hospital of PLA，Xuzhou221004.
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical usefulness of recombinant human interferon-α-2b(IFN-α-2b)in treating chronic hepatitis B and establish whether clearance of HBV replication marker and normalization of liver function tests induced by IFN-α-2b.Methods Twenty-six patients with chronic hepatitis B enrolled the study，received IFN-α-2b(5MU，1/d for4weeks;then5MU，3/wk，the course of the treatment for6months).All patients were followed up for12month.Results Complete，total and persistent response rates in treated patients were significantly higher than that of control patients(42.31%vs3.85%，P<0.01;57.69%vs11.52%，P<0.01;46.15%vs3.85%，P<0.01).Clearance rates of serum HBV-DNA(FQPCR)and HBeAg(ELISA)and seroconversion rate of HBeAg→anti-HBe in treated patients were higher than control patients(61.54%vs7.70%，P<0.01;54.55%vs9.09%;P<0.01;40.91%vs9.09，P<0.05).Conclusion IFN-α-2b therapy can lead to persistent clearance of serum HBV-DNA，lose of HBeAg and development of HBeAg→anti-HBe seroconversion in approxiˉmately one half treated patients.The response patients may significantly decrease the risks of cirrhosis and hepatocelluˉlarcarcinoma.
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Key words interferon-α-2b chronic hepatitis B therapy
虽然新一代核苷类药物的问世打破了干扰素-α(IFN-α)治疗慢性乙型肝炎药物20年的单药垄断局面，但IFN-α目前仍是唯一被认可对慢性乙型肝炎治疗有效的抗病毒药物 [1] 。为了解新一代重组人IFN-α治疗慢性乙型肝炎的远期效果，我们进行了这项病例对照研究，现将治疗结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 研究对象为26例连续入院的慢性乙型肝炎病人，其中男20例，女6例，平均年龄25.8(10～47)岁。临床诊断符合病毒性肝炎诊断标准 [2] 。所有病人均经荧光定量聚合酶链反应(FQPCR)测定HBV-DNA为阳性者(中位数值6.3×10 7 copies/ml，8.1×10 5 ～4.5×10 9 copies/ml;最低检出值<5×10 3 copies/ml)。26例病人中22例为HBsAg、HBeAg和抗-HBc阳性;另4例为HBsAg、抗HBe和抗-HBc阳性、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)均升高(中位数值125U/L，58～228U/L，正常值<40U/L)。
, 百拇医药
所有病人均排除甲、丙和戌型肝炎。凡有心、脑、肾、血液、精神和自身免疫性疾病以及有失代偿性肝硬化征象者均被除外。进入本研究前1年内，所有病人均未用过任何抗病毒药物。
对照组为26例，年龄、性别比、病程、血清ALT、HBV-DNA水平和HBeAg/抗-HBe状态与治疗组病人基本匹配且1年内未用过任何抗病毒疗法的慢性乙型肝炎病人。
1.2 治疗方法 治疗组病人前4周应用重组IFN-α-2b(安福隆，天津华立达生物工程公司生产):先期诱导:IFN-α-2b5MU，肌注，1次/日，共4周。随后为IFN-α-2b5MU，肌注，3次/周。疗程为6月。对照组不用任何抗病毒药物，仅用护肝片、肌苷片等治疗。治疗结束后6月和12月各随访1次，对照组病人同期随访。
1.3 疗效观察
1.3.1 治疗前和治疗开始后每月进行临床评估和肝、肾功能及血常规检查;治疗中每3月以及疗程结束后6月和12月随访时测定肝功能、血清HBV-DNA水平和血清HBV标志(HBVM:HBsAg、抗-HBs，HBeAg/抗-HBe和抗-HBc)。HBV-DNA测定应用FQPCR法，HBVM应用ELISA法。
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1.3.2 疗效评定 完全应答为治疗结束时HBeAg转阴，HBV-DNA转阴，ALT复常;部分应答为HBeAg未转阴或转阴，HBV-DNA转阴，ALT复常;无应答为未达上述标准;持续应答为随访结束时符合完全应答标准。
2 结果
2.1 治疗效果 见表1。与对照组相比，应用IFN-α-2b治疗的病人治疗后完全应答率、应答率和持续应答率均显著高于对照组病人[分别为42.31%(11/26)对3.85%(1/26)，P<0.01;57.69%(15/26)对11.52%(3/26)，P<0.01;46.15%(12/26)对3.85(1/26)，P<0.01]。治疗组4例部分应答病人中有2例随访结束时转为持续应答。
表1 两组病人疗效比较 (略)
2.2 HBVM变化
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2.2.1 血清HBV-DNA水平变化 见表2。治疗组疗程结束时26例病人中有14例(53.85%)HBV-DNA转阴，治后半年(治疗开始后12月)和1年(18月)随访时HBV-DNA转阴率分别为61.54%(16/26)和61.54%(15/26)，均显著高于对照组病人[分别为3.85%(1/26，P<0.01)，7.70%(2/26，P<0.01)和7.70(2/26，P<0.01)]。2例疗程结束时HBV-DNA转阴病人随访时转为阳性，但也有4例经半年治疗HBV-DNA未转阴病人随访时转为阴性。26例病人治疗结束时和随访结束时HBV-DNA水平下降>2个对数级分别为15例(67.69%)和19例(73.08%)，但对照组仅为2例(7.70%)和3例(11.54%)，差异有显著性(P<0.01)。
表2 两组病人HBV-DNA水平变化 (略)
2.2.2 血清HBeAg和HBeAg→抗-HBe血清转换变化 见表3。治疗组和对照组各有22例病人为HBeAg(+)/抗HBe(-)。两组病人疗程结束时和随访结束时HBeAg转阴分别为36.36%(8/22)对9.09%(2/22);54.55%(12/22)对9.09%(2/22)，治疗组HBeAg转阴率显著高于对照组(分别为P<0.05和P<0.01)。治疗结束时两组HBeAg→抗-HBe转换率差异无显著性(13.64%对4.55%，P>0.05)，但 随访结束时治疗组HBeAg→抗-HBe转换率则显著高于对照组(分别为40.91%对9.09%;P<0.05)。
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表3 两组HBeAg/抗-HBe变化 (略)
2.2.3 治疗副作用和病人顺应性 治疗中大部分病人均有IFN常见副作用，如发热、头痛、肌痛、脱发、血白细胞减少、流感样症状。在治疗开始头三针尤为显著，1周后渐减轻。6例(23.08%)病人血白细胞降至<3×10 9 /mm。疗程结束后半年均恢复至治前水平。除2例病人(已除外)因给药后发热、头痛和肌痛退出治疗外，其余病人均完成疗程。
3 讨论
慢性乙型肝炎是一种可导致肝硬化、肝衰竭和死亡的进展性肝病 [2] 。该病与发生肝细胞癌(HCC)的风险增加相关 [3] 。文献报告我国绝大多数HCC与HBV感染相关，HCC是慢性HBV感染的常见后果 [4] 。因此抗病毒治疗对于治疗慢性乙型肝炎尤为重要，西方几个国家的研究试验显示IFN-α对于本病的自然过程有正效应 [5，6] 。
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我们近年来应用重组人IFN-α-2b(安福隆)治疗慢性乙型肝炎结果显示完全应答率为42.31%，总应答率为57.69%，持续应答率为46.16%。表明本疗法近期和远期效果均较显著。研究结果还显示疗程结束时HBV-DNA、HBeAg阴转率和HBeAg→抗-HBe转换率分别为53.85%、36.36%和13.64%，18个月时(随访结束时)分别为61.54%、54.55%和40.91%。部分病人疗程结束时HBV-DNA、HBeAg未转阴，也未发生HBeAg→抗-HBe转换，但12月随访时则达完全应答标准，表明IFN-α还有后续正效应。
IFN-α治疗慢性乙型肝炎的目的是抑制病毒复制，从而使炎症病变缓解，远期目标为防止其发展为肝硬化和HCC。研究证实即使对IFN-α仅有部分效应，也降低了病毒负荷，可能会减轻病变活动，也有利于缓和病变进展 [4] 。
虽然慢性乙型肝炎治疗目前已进入新一代核苷类似物时代，以拉米夫定为代表的新一代核苷类药物发展迅速，现临床已普遍应用，但拉米夫定易出现耐药，且伴随用药时间延长，耐药性增加，并有停药后反跳，病情加重现象。IFN-α与拉米夫定等核苷类药物作用的靶位不同，因此通过不同的作用靶位来抑制HBV复制在临床上可以产生不同的治疗效果，与拉米夫定不同，IFN-α不仅可以抑制HBV-DNA复制，还可抑制HBeAg、HBsAg和DNA聚合酶(DNAP)表达 [7] 。鉴于此，我们认为:(1)IFN-α抗病毒的独特机理是拉米夫定所不能替代的。IFN-α可以作为拉米夫定联合治疗或拉米夫定治疗失败病人的一种选择性治疗。(2)单用重组人IFN-α-2b治疗也可以使近一半病人获得完全应答或持续应答，因此该药远期疗效较好。(3)本疗法可以使应答病人(完全应答+部分应答，本组为57.69%)从中获益并减少发展为肝硬化和HCC的风险。(4)延长疗程和增加剂量与不同作用靶位抗病毒药物(如核苷类似物)或免疫调节药物联用或许能提高应答率。
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参考文献
1 刘克州.干扰素治疗病毒性肝炎.中华肝脏病杂志，2001，9(4):242.
2 Lee WM.Hepatitis B virus infection.N Engl J Med，1997，377:1733-1746.
3 Fattovich G，Giustna G，Schalm SW，et al.Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in Western European patients with cirˉrhosis type B.Hepatology，1995，77-82.
4 骆抗先.乙型肝炎基础和临床，第2版.北京:人民卫生出版社，2001，228;588.
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5 Koreman J，Baker B，Waggoner J，et al.Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy.Ann Intern Med，1999，114:628-634.
6 Fattovich G，Giustina G，Realdi G，et al.Long term outcome of hepatitis B e-antigenpositive patients with compensated cirrhosis treated with inˉterferon alfa.Hepatology，1997，26:1338-1342.
7 斯崇文.从HBV的复制过程认识抗HBV药物的作用、效果和抗HBV的策略.临床肝胆病杂志，2000，16(3):131.
作者单位:221004江苏徐州解放军第97医院传染结核科
(收稿日期:2003-04-08)
(编辑 青山), http://www.100md.com(张春平)