重症肝炎肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的预防
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中华中西医杂志 2003年5月 第4卷 第9期
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)09-1337-03
【摘要】 目的 探讨拉米夫定联合小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIg)预防肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染的作用。方法 6例HBV相关疾病患者肝移植手术前后给予拉米夫定治疗，术中无肝期肌注乙肝免疫球蛋白400IU，然后400IU/次，每周肌注2次，同时监测乙肝血清标志物，血清HBV-DNA。结果 肝移植术后予拉米夫定合小剂量HBIg预防用药，6个月未见HBV感染。结论 拉米夫定合小剂量HBIg可有效地预防肝移植术后HBV再感染。
关键词 肝移植 乙型肝炎病毒 拉米夫定 乙肝免疫球蛋白
乙肝病毒(HBV)再感染是影响肝移植术后患者长期存活的一个主要因素，未作积极抗病毒防治措施，术后HBV再感染率高达80%左右 [1] ，为此，人们一直在努力探索预防HBV再感染有效、经济、安全的方法。本研究中我们观察了6例肝移植病例，探讨拉米夫定联合小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIg)预防肝移植术后HBV再感染的作用。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料 6例患者术前都存在HBV感染，其中男5 例，女1例，平均年龄48.3岁，原发疾病主要为乙型肝炎硬化、慢性重型肝炎和原发性肝癌，见表1。
表1 患者一般资料(略)
1.2 用药及控制方法 6例患者术前予拉米夫定(Lamivuˉdine)口服100mg/d，术前用药时间2～15天，平均8天，术后3～5d内在胃肠功能恢复以前经胃管鼻饲给药，胃肠道功能恢复以后口服给药。术中无肝期肌注乙肝免疫球蛋白400IU，然后400IU/次，每周2次。免疫抑制剂均采用普乐可复，骁恶和强的松。
1.3 检测项目 乙型肝炎血清标志物，术后第1月每周检测1次，第2～6月每月检测1次，6个月以后每2个月检测1次。主要包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBˉcAb-IgM。用酶联免疫吸附实验，HBV-DNA采用聚合酶链反应(PCR)法。
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1.4 肝移植术后HBV再感染的诊断 [2] 肝移植术后HBV再感染的诊断至少具备以下3项中的一项:(1)血清HBsAg阳性;(2)血清HBV-DNA阳性;(3)血清HBcAb-IgM阳性。
2 结果
所有患者在术后第1周HBV血清标志物显示HBsAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb-IgM(-)和HBV-DNA(-)。第1、2、5、6例术后第1周HBsAb(+)。第3、4例术后第1周HBsAb弱阳性，术后第2周HBsAb(+)。第5例患者术后20天死于门静脉血栓形成、肝功能衰竭。5例存活患者，生存状况良好，目前均已超过半年，其中最长1例存活超过1年。
3 讨论
肝移植是目前治疗终末期HBV相关疾病有效的方法，对于移植后HBV再感染的预防国内外有大量报道，其中拉米夫定联合乙肝免疫球蛋白对预防肝移植患者HBV再感染显示较好的效果 [3] 。
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3.1 关于拉米夫定联合HBIg应用情况 拉米夫定联合HBIg的方案中，对于HBIg的用量和用法目前尚无成熟经验。HBIg经典用法为在无肝期静脉滴注10000IU，然后连续6天，每天静脉滴注10000IU，出院后每月静脉滴注10000IU，至18个月停用 [4] 。然而由于HBIg价格昂贵，存在汞中毒危险，限制此方法的广泛应用。Angus等 [5] 对拉米夫定联合小剂量HBIg预防肝移植患者HBV再感染进行研究，HBIg用法是:400IU或800IU术后连续肌注7天，然后每月连续肌注1周，研究结果显示同样具有良好的预防作用。 关于HBIg用量问题，Angelico等 [6] 研究结果显示，在预防肝移植术后HBV再感染时，HBIg用量缺乏规定，无法预测，具有患者个体依赖性，因此决定HBIg的用量必须因人而异。我们采用拉米夫定联合小剂量HBIg，400IU/次，每周肌注2次的方法，与每月2次大剂量给药或每月小剂量连续给药1周的方法相比，用药间隔时间短，能较稳定地维持血液中HBIg的滴度，临床观察，初步显示有良好的预防肝移植术后HBV再感染作用，进一步疗效尚有待临床观察。
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3.2 关于术前HBV感染情况对术后的HBV再感染的影响 国外研究结果表明，对于HBeAg(+)或HBV-DNA(+)的慢性乙型肝炎患者，肝移植术后HBV再感染率较高 [4] ，对于此类病人肝移植问题，多数学者认为，应在术前应用拉米夫定，降低HBV-DNA滴度或使HBV-DNA转阴，从而减少术后HBV再感染。本研究中，有2例患者HBeAg(+)和HBV-DNA(+)，虽然术前分别给予13天和15天拉米夫定治疗，但由于治疗时间短，到手术时HBeAg和HBV-DNA未能转阴，但患者移植术后6个月一直保持HBsAg(-)、HBV-DNA(-)，可能是由于:(1)术前拉米夫定治疗抑制了病毒复制，降低了HBV-DNA滴度。(2)患者在病肝切除后，已最大程度地减少了HBV的负荷量，此时病毒的复制和蛋白转录处于相对较低水平。(3)术后拉米夫定抗病毒治疗及HBIg的人工免疫对病毒的中和作用，起协同作用，通过拉米夫定对病毒的抑制使能与HBIg结合的病毒量减少，并且HBsAg分子对HBIg抵抗的变异压力减轻。通过提供人工免疫，HBIg可以限制病毒传播，并对感染细胞诱导抗体依赖的细胞介导的细胞作用。
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3.3 联合治疗方案存在未解决的问题 联合治疗虽取得了较好的疗效，但仍存在着下列未解决的问题:(1)治疗的最佳时间。对于HBeAg(+)和HBV-DNA(+)患者，术前何时开始拉米夫定治疗，目前尚无确定的定论，治疗时间短，HBeAg和HBV-DNA难以转阴，而长时间的拉米夫定治疗，可导致病毒变异，易致术后HBV再感染。(2)治疗期限。对于术后联合治疗期限也未有定论，目前多数学者主张联合用药24个月以上，然而由于HBIg价格昂贵，限制了它的长期使用，并且停药后HBV再感染率上升，因而对于何时停药这一问题仍处于探索中。(3)病毒变异的风险。从理论上来说，拉米夫定诱导的多聚酶基因突变，将导致HBsAg抗原性的改变，从而使HBIg失去效果，而HBIg诱导的核蛋白基因改变，将导致HBV多聚酶对拉米夫定的耐受。长期用药将导致病毒变异。(4)副作用。由于HBIg为含汞制剂，长期大量使用可造成汞中毒。
根据现有的研究结果结合文献资料，我们认为拉米夫定联合小剂量HBIg预防肝移植后HBV再感染是较有远景的治疗措施，尽管还有许多问题有待解决，但随着有潜力的、有协同抗HBV作用药物不断发现，联合用药选择范围不断扩大，最具吸引力的措施可能在于，在手术前后给予多种抗病毒药物联合治疗，减少HBIg的用量及使用期限，从而达到既可预防HBV再感染，又可防止病毒变异。
, 百拇医药
参考文献
1 Dodsonsf，Issa S，Bonham A，et al.Liver transplantation for chronic viˉ ral.Hepatitis.Surg Clin North Am，1999，79:131-145.
2 中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学会.病毒性肝炎防治方案.中华传染病杂志，2001，19:56-62.
3 Rosenau J.JHepatol，2001，34(1):37.
4 Markonitz J，Martin P，Conrad A，et al.Prophylaxis against heptitisB reˉcurence following liver transplantation，using combination lamivudine andheptitisB immune globulin.Heptology，1998，28:585-589.
, 百拇医药
5 Angus-p-w，Accaughan-G-W.Combination low-dose hepatitisB immune globulin and lamivudine therapy provides effective prophylaxis against posttransplantationheptitisB.Liver Transpl，2000，6(4):429-433.
6 Angelico M.J Hepatol，2001，34(1):9.
作者单位:1 200083上海市传染病医院
2 200080上海市第一人民医院
(编辑 李阳), 百拇医药(余雷 吴定中 彭志海)
【摘要】 目的 探讨拉米夫定联合小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIg)预防肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染的作用。方法 6例HBV相关疾病患者肝移植手术前后给予拉米夫定治疗，术中无肝期肌注乙肝免疫球蛋白400IU，然后400IU/次，每周肌注2次，同时监测乙肝血清标志物，血清HBV-DNA。结果 肝移植术后予拉米夫定合小剂量HBIg预防用药，6个月未见HBV感染。结论 拉米夫定合小剂量HBIg可有效地预防肝移植术后HBV再感染。
关键词 肝移植 乙型肝炎病毒 拉米夫定 乙肝免疫球蛋白
乙肝病毒(HBV)再感染是影响肝移植术后患者长期存活的一个主要因素，未作积极抗病毒防治措施，术后HBV再感染率高达80%左右 [1] ，为此，人们一直在努力探索预防HBV再感染有效、经济、安全的方法。本研究中我们观察了6例肝移植病例，探讨拉米夫定联合小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIg)预防肝移植术后HBV再感染的作用。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 6例患者术前都存在HBV感染，其中男5 例，女1例，平均年龄48.3岁，原发疾病主要为乙型肝炎硬化、慢性重型肝炎和原发性肝癌，见表1。
表1 患者一般资料(略)
1.2 用药及控制方法 6例患者术前予拉米夫定(Lamivuˉdine)口服100mg/d，术前用药时间2～15天，平均8天，术后3～5d内在胃肠功能恢复以前经胃管鼻饲给药，胃肠道功能恢复以后口服给药。术中无肝期肌注乙肝免疫球蛋白400IU，然后400IU/次，每周2次。免疫抑制剂均采用普乐可复，骁恶和强的松。
1.3 检测项目 乙型肝炎血清标志物，术后第1月每周检测1次，第2～6月每月检测1次，6个月以后每2个月检测1次。主要包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBˉcAb-IgM。用酶联免疫吸附实验，HBV-DNA采用聚合酶链反应(PCR)法。
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1.4 肝移植术后HBV再感染的诊断 [2] 肝移植术后HBV再感染的诊断至少具备以下3项中的一项:(1)血清HBsAg阳性;(2)血清HBV-DNA阳性;(3)血清HBcAb-IgM阳性。
2 结果
所有患者在术后第1周HBV血清标志物显示HBsAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb-IgM(-)和HBV-DNA(-)。第1、2、5、6例术后第1周HBsAb(+)。第3、4例术后第1周HBsAb弱阳性，术后第2周HBsAb(+)。第5例患者术后20天死于门静脉血栓形成、肝功能衰竭。5例存活患者，生存状况良好，目前均已超过半年，其中最长1例存活超过1年。
3 讨论
肝移植是目前治疗终末期HBV相关疾病有效的方法，对于移植后HBV再感染的预防国内外有大量报道，其中拉米夫定联合乙肝免疫球蛋白对预防肝移植患者HBV再感染显示较好的效果 [3] 。
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3.1 关于拉米夫定联合HBIg应用情况 拉米夫定联合HBIg的方案中，对于HBIg的用量和用法目前尚无成熟经验。HBIg经典用法为在无肝期静脉滴注10000IU，然后连续6天，每天静脉滴注10000IU，出院后每月静脉滴注10000IU，至18个月停用 [4] 。然而由于HBIg价格昂贵，存在汞中毒危险，限制此方法的广泛应用。Angus等 [5] 对拉米夫定联合小剂量HBIg预防肝移植患者HBV再感染进行研究，HBIg用法是:400IU或800IU术后连续肌注7天，然后每月连续肌注1周，研究结果显示同样具有良好的预防作用。 关于HBIg用量问题，Angelico等 [6] 研究结果显示，在预防肝移植术后HBV再感染时，HBIg用量缺乏规定，无法预测，具有患者个体依赖性，因此决定HBIg的用量必须因人而异。我们采用拉米夫定联合小剂量HBIg，400IU/次，每周肌注2次的方法，与每月2次大剂量给药或每月小剂量连续给药1周的方法相比，用药间隔时间短，能较稳定地维持血液中HBIg的滴度，临床观察，初步显示有良好的预防肝移植术后HBV再感染作用，进一步疗效尚有待临床观察。
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3.2 关于术前HBV感染情况对术后的HBV再感染的影响 国外研究结果表明，对于HBeAg(+)或HBV-DNA(+)的慢性乙型肝炎患者，肝移植术后HBV再感染率较高 [4] ，对于此类病人肝移植问题，多数学者认为，应在术前应用拉米夫定，降低HBV-DNA滴度或使HBV-DNA转阴，从而减少术后HBV再感染。本研究中，有2例患者HBeAg(+)和HBV-DNA(+)，虽然术前分别给予13天和15天拉米夫定治疗，但由于治疗时间短，到手术时HBeAg和HBV-DNA未能转阴，但患者移植术后6个月一直保持HBsAg(-)、HBV-DNA(-)，可能是由于:(1)术前拉米夫定治疗抑制了病毒复制，降低了HBV-DNA滴度。(2)患者在病肝切除后，已最大程度地减少了HBV的负荷量，此时病毒的复制和蛋白转录处于相对较低水平。(3)术后拉米夫定抗病毒治疗及HBIg的人工免疫对病毒的中和作用，起协同作用，通过拉米夫定对病毒的抑制使能与HBIg结合的病毒量减少，并且HBsAg分子对HBIg抵抗的变异压力减轻。通过提供人工免疫，HBIg可以限制病毒传播，并对感染细胞诱导抗体依赖的细胞介导的细胞作用。
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3.3 联合治疗方案存在未解决的问题 联合治疗虽取得了较好的疗效，但仍存在着下列未解决的问题:(1)治疗的最佳时间。对于HBeAg(+)和HBV-DNA(+)患者，术前何时开始拉米夫定治疗，目前尚无确定的定论，治疗时间短，HBeAg和HBV-DNA难以转阴，而长时间的拉米夫定治疗，可导致病毒变异，易致术后HBV再感染。(2)治疗期限。对于术后联合治疗期限也未有定论，目前多数学者主张联合用药24个月以上，然而由于HBIg价格昂贵，限制了它的长期使用，并且停药后HBV再感染率上升，因而对于何时停药这一问题仍处于探索中。(3)病毒变异的风险。从理论上来说，拉米夫定诱导的多聚酶基因突变，将导致HBsAg抗原性的改变，从而使HBIg失去效果，而HBIg诱导的核蛋白基因改变，将导致HBV多聚酶对拉米夫定的耐受。长期用药将导致病毒变异。(4)副作用。由于HBIg为含汞制剂，长期大量使用可造成汞中毒。
根据现有的研究结果结合文献资料，我们认为拉米夫定联合小剂量HBIg预防肝移植后HBV再感染是较有远景的治疗措施，尽管还有许多问题有待解决，但随着有潜力的、有协同抗HBV作用药物不断发现，联合用药选择范围不断扩大，最具吸引力的措施可能在于，在手术前后给予多种抗病毒药物联合治疗，减少HBIg的用量及使用期限，从而达到既可预防HBV再感染，又可防止病毒变异。
, 百拇医药
参考文献
1 Dodsonsf，Issa S，Bonham A，et al.Liver transplantation for chronic viˉ ral.Hepatitis.Surg Clin North Am，1999，79:131-145.
2 中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学会.病毒性肝炎防治方案.中华传染病杂志，2001，19:56-62.
3 Rosenau J.JHepatol，2001，34(1):37.
4 Markonitz J，Martin P，Conrad A，et al.Prophylaxis against heptitisB reˉcurence following liver transplantation，using combination lamivudine andheptitisB immune globulin.Heptology，1998，28:585-589.
, 百拇医药
5 Angus-p-w，Accaughan-G-W.Combination low-dose hepatitisB immune globulin and lamivudine therapy provides effective prophylaxis against posttransplantationheptitisB.Liver Transpl，2000，6(4):429-433.
6 Angelico M.J Hepatol，2001，34(1):9.
作者单位:1 200083上海市传染病医院
2 200080上海市第一人民医院
(编辑 李阳), 百拇医药(余雷 吴定中 彭志海)