HLA-B27亚型与强直性脊柱炎中医辨证分型
【摘要】 目的 研究HLA-B27各亚型在强直性脊柱炎(AS)中医证候中的分布，并探讨强直性脊柱炎患者中医证候表现与HLA-B27亚型的相关性。方法 依据阎小萍教授在临床上将AS(大)分为肾虚督寒、邪痹肢节、邪及肝肺、邪郁化热、湿热伤肾、缓解稳定6种证型[1] ，随机抽取3种较为常见证型(肾虚督寒、邪痹肢节、邪及肝肺)中HLA-B27阳性的AS患者13例，对其进行中医证候分类。并采用序列特异性引物扩增法(PCR-SSP)进行HLA-B27亚型的检测。结果 肾虚督寒组HLA-B270448例(占77.4%)，HLA-B270514例(占22.6%);邪痹肢节组HLA-B270427例(占64.3%)HLA-B270515例(占35.7%);邪及肝肺组HLA-B270414例(占51.9%)HLA-B270513例(占48.1%)。结论 强直性脊柱炎肾虚督寒证、邪痹肢节证、邪及肝肺证3组常见证候中均以HLA-B2704为主要亚型，其次为HLA-B2705。携带HLA-B2704的肾虚督寒证患者腰颈部活动受限程度较为严重，而携带HLA-B2705的邪及肝肺证患者胸廓活动受限程度较重。
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关键词 HLA-B27亚型 强直性脊柱炎 辨证分型PCR
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2003)06-0527-04
强直性脊柱炎是以中轴关节慢性炎症为主的、原因未明的自身免疫性疾病。祖国医学认为AS是以肾阳虚为发病内在基础，风寒湿邪深侵入督为本病发生的外在条件。焦树德教授和阎小萍教授将强直性脊柱炎归属于中医“大”的范畴，并结合多年的临床经验将之分为肾虚督寒、邪痹肢节、邪及肝肺、邪郁化热、湿热伤肾、缓解稳定6种证候，而各证候之间必定有其不同的病理生理变化及临床表现。现代医学中HLA-B27因其与AS之间的强相关性而引人注目，在所有已知的HLA与疾病的关联中是最强、最具有典型意义的一个。随着国内外对HLA-B27的不断深入研究，现已发现23种HLA-B27亚型 [2] ，但各亚型与AS间的相关性却存在着许多不同。由于身处北方，所以在临床上以肾虚督寒、邪痹肢节、邪及肝肺3种证型较为常见，故在病例的选取上排除了邪郁化热、湿热伤肾、缓解稳定3种证型，以防止因其涉及的病例数过少而导致的统计误差。本文分析了131例AS患者的常见中医证型及HLA-B27亚型，以期探讨两者间的相关性。
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1 资料和方法
1.1 病例选择 临床观察病例均来自2000年9月～2002年3月北京中日友好医院中医风湿病科门诊和住院患者。131例中男113例，女18例，病程5～15年。所有病例均符合美国风湿病学会1984年修订的纽约标准。所有患者均排除了伴有心、肝、肾、造血系统的严重损害、或近期使用激素类的药物，或严重畸形的晚期患者。
1.2 一般资料比较 131例强直性脊柱炎患者按中医证候标准分为肾虚督寒证、邪痹肢节证、邪及肝肺证3组，各组中医证型在性别、病程方面经统计学处理差异均无显著性(P>0.05)。说明各组间具有可比性，见表1，表2。
表1 各组中医证型男女分布比较 (略)
表2 各组中医证型病程比较 (略)
1.3 方法 采用PCR-SSP法对选取患者的血样标本进行HLA-B27亚型检测(试剂盒由美国Pel-Freez公司提供)。
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2 结果
2.1 指地距 见表3。
表3 HLA-B27亚型与各组指地距的相关性 (略)
由表3可见，肾虚督寒组和邪痹肢节组中HLA-B2704携带者的平均指地距值显著大于同一证型中HLA-B2705携带者(P<0.05)。HLA-B2705组中邪及肝肺组的 平均指地距值显著大于邪痹肢节组(P<0.05)。2.2 Schober 见表4，表5。
表4 HLA-B27亚型与各组Schober 实验值的相关性(略)
表5 HLA-B27亚型与各组Schober实验值的相关性(路)
由表4可见，肾虚督寒组和邪痹肢节组中HLA-B2704携带者的平均Schober实验值显著低于同一证型中HLA-B2705携带者(P<0.05)。由表5可见，HLA-B2704组中邪痹肢节组的平均Schober实验值显著高于肾虚督寒组(P<0.05)。HLA-B2705组中邪痹肢节组的平均Schober实验值显著高于肾虚督寒组和邪及肝肺组(P<0.05，P<0.001)。
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2.3 脊柱活动度 见表6，表7。
表6 HLA-B27亚型与各组脊柱活动度的相关性(略)
表7 HLA-B27亚型与各组脊柱活动度的相关性(略)
由表6可见，邪痹肢节组中HLA-B2704携带者的平均脊柱活动度显著小于同一证型中HLA-B2705携带者(P<0.05)。
由表7可见，HLA-B2704组中邪痹肢节组的平均脊柱活动度值显著大于肾虚督寒组和邪及肝肺组(P<0.001，P<0.05)。HLA-B2705组中邪痹肢节组的平均脊柱活动度值显著高于肾虚督寒组和邪及肝肺组(P<0.001)。
2.4胸廓活动度 见表8，表9。
表8 HLA-B27亚型与各组胸廓活动度的相关性(略)
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表9 HLA-B27亚型与各组胸廓活动度的相关性(略)
由表8可见，肾虚督寒组中HLA-B2704携带者的平均胸廓活动度显著小于同一证型中HLA-B2705携带者(P<0.05)。由表9可见，HLA-B2074组中肾虚督寒组、邪痹肢节组的平均胸廓活动度显著大于邪及肝肺组(P<0.05，P<0.01);邪痹肢节组的平均胸廓活动度显著大于肾虚督寒组(P<0.01)。HLA-B2705组中肾虚督寒组、邪痹肢节组平均胸廓活动度显著大于邪及肝肺组(P<0.001)。2.5 颌柄距 见表10。
表10 HLA-B27亚型与各组颌柄距的相关性(略)
由表10可见，各组颌柄距比较，HLA-B2704组的平均颌柄距值均有大于同一证型中HLA-B2705组的趋势，但无统计学意义;肾虚督寒组的平均颌柄距值有大于邪及肝肺组和邪痹肢节组的趋势但无统计学意义。携带HLA-B2704的肾虚督寒组平均颌柄距值显著大于携带HLA-B2705的邪痹肢节组(P<0.05)。
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2.6 枕墙距 见表11。
表11 HLA-B27亚型与各组枕墙距的相关性 (略)
由表11可见，HLA-B2704组的平均枕墙距值均有大于同一证型中HLA-B2705组的趋势，但无统计学意义;肾虚督寒组的平均枕墙距值均有大于邪痹肢节组和邪及肝肺组的趋势，可能由于各组样本量还不够大，而未显示差异显著性。
3 讨论
强直性脊柱炎是一种主要累及中轴骨关节的慢性炎症性疾病，其发病机制尚未完全阐明。中医学中并没有强直性脊柱炎的病名，最初将其泛泛的隶属于“风寒湿三气杂至合而为痹”之“痹”病的范畴。焦树德教授在学习、继承前人 论述的基础上，谨遵仲景先师“诸肢节疼痛，其人赢”之意，参考近代文献结合多年临床体会，反复推敲创立了“痹”病名，把关节变形、骨质受损、筋挛肉倦、脊背弯曲或强直仰俯不能、坐行受限、几成废人的痹病，冠之为“痹”。其证候之一的肾虚督寒证即主指强直性脊柱炎。后焦树德教授和阎小萍教授在长期诊治大量强直性脊柱炎患者时发现，尽管辨其证属“肾虚督寒证候”者颇占大多数，然表现无畏寒喜暖，而反见发热、口干、口渴、咽痛、口臭、心烦、便秘溲黄等热象及四肢关节肿痛者也不乏其人。若仅以“痹肾虚督寒证”作为强直性脊柱炎的中医病名未免含义狭窄而不确切，不利于中医对强直性脊柱炎的证候分类和准确辨证论治，有碍于本病研究的发展。于是相继提出:强直性脊柱炎相关性的中医病名—“大”。阎小萍教授在临床上将“大”辨证分为肾虚督寒证、邪痹肢节证、邪及肝肺证、邪郁化热证、湿热伤肾证、缓解稳定证六种证候加以论治。
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自1973年以来，HLA-B27与强直性脊柱炎的相关性已引起风湿学界的普遍关注，众多学者在此领域做了大量的深入研究。提出如果一个患者根据临床资料诊断为AS的概率为50%，在检出HLA-B27时则可提高为92.86%;在未检出时可降低为8.82%。HLA-B27转基因大鼠的建立进一步表明HLA-B27是直接参与AS发病的。随着研究的不断深入，学者们将对HLA-B27分为23种亚型，各亚型在不同种族间的分布及与AS的相关性研究。现已将HLA-B27与AS的相关性研究扩展到了HLA-B27亚型与AS的相关性各不相同。迄今为止，在AS患者中已检测到B×2701、2702、2703、2704、2705、2706、2707、2708和2710亚型。其中，白种人AS患者与B2705、2707相关，亚洲人AS患者与B2705、2704和2706、2707关联，B2703则仅见于西非AS患者。目前比较肯定的易感基因有B2705、2704、2702而B2701、2707和2710与AS的关系因样本量不大，需进一步证实。如果某些HLA-B27亚型与AS的相关性较其他亚型强，就可能提示这些亚型的共有多肽在AS发病机制上更为重要。1999年国内周历等 [3]研究发现携带HLA-B27052急性前葡萄膜炎(acute anterior uveitis，AAU)患者伴发强直性脊柱炎的人数显著高于HLA-B2704携带者。此研究结果提示:不同的HLA-B27亚型在发病中的具体作用可能会有所差异。
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本实验以强直性脊柱炎辨证分型为指导，通过对强直性脊柱炎患者进行HLA-B27亚型的检测，研究HLA-B27各亚型在强直性脊柱炎中各中医证候中的分布，并探索强直性脊柱炎患者各中医证候表现与HLA-B27各亚型的相关性，开拓中医药防治强直性脊柱炎的新思路。在所研究的各组中医证型中HLA-B27亚型的分布比例与HLA-B27亚型的总体分布是一致的，均以HLA-B2704为主要亚型，其次为HLA-B2705。经统计学处理各组证候间男女患者比例及病程差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。研究结果提示:携带HLA-B2704亚型的AS患者颈椎、腰椎、脊椎的活动受限的程度均较重，尤其以肾虚督寒组最为严重，因此对于携带HLA-B2704特别是肾虚督寒证患者在预防、药物治疗及功能锻炼等方面要尤其重视对颈、腰、脊的活动受限的改善。而携带HLA-B2705的邪痹肢节证患者腰、脊活动受限程度相对最轻，腰椎受累预后较为乐观。肾虚督寒组和邪痹肢节组中携带HLA-B2704患者的腰椎、脊柱活动受限程度较HLA-B2705基因携带者重。肾虚督寒组中携带HLA-B2704的患者胸廓活动受限程度较HLA-B2705基因携带者重。HLA-B2704组中邪痹肢节组患者胸廓活动受限程度最轻，两亚型中均以邪及肝肺组胸廓活动受限程度最重。
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强直性脊柱炎具有较强的家族遗传倾向及漫长的病 程，病因不明，机制复杂。目前，多数学者认为其是多种机制，多种环节，遗传因素和环境因素共同作用的结果，所以很难用一元化进行解释。我们以中医理论为指导，进行探索中医辨证分型与HLA-B27亚型之间的相关性的开拓性研究，初步揭示了二者一定的相关性，以期达到早期防治强直性脊柱炎的新思路。
参考文献
1 马骁，阎小萍.强直性脊柱炎的辨证施治.中国临床医生，2002，30(2):55-58.
2 John D.Reveille，Edward J.Ball，Muhammad Asim Khan.HLA-B27and genetic predisposing factors in spondyloarthropthies.Current Opinion in Rheumatology，2001，13:265-272.
3 周力，张康兰，克丙申，等.人类白细胞抗原B27亚型基因与急性前葡萄膜炎的相关性研究.中华眼底病杂志，1999，15(3):129-142.
作者单位:100029北京中日友好医院
(收稿日期:2003-08-25)
(编辑 李欣), 百拇医药
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关键词 HLA-B27亚型 强直性脊柱炎 辨证分型PCR
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2003)06-0527-04
强直性脊柱炎是以中轴关节慢性炎症为主的、原因未明的自身免疫性疾病。祖国医学认为AS是以肾阳虚为发病内在基础，风寒湿邪深侵入督为本病发生的外在条件。焦树德教授和阎小萍教授将强直性脊柱炎归属于中医“大”的范畴，并结合多年的临床经验将之分为肾虚督寒、邪痹肢节、邪及肝肺、邪郁化热、湿热伤肾、缓解稳定6种证候，而各证候之间必定有其不同的病理生理变化及临床表现。现代医学中HLA-B27因其与AS之间的强相关性而引人注目，在所有已知的HLA与疾病的关联中是最强、最具有典型意义的一个。随着国内外对HLA-B27的不断深入研究，现已发现23种HLA-B27亚型 [2] ，但各亚型与AS间的相关性却存在着许多不同。由于身处北方，所以在临床上以肾虚督寒、邪痹肢节、邪及肝肺3种证型较为常见，故在病例的选取上排除了邪郁化热、湿热伤肾、缓解稳定3种证型，以防止因其涉及的病例数过少而导致的统计误差。本文分析了131例AS患者的常见中医证型及HLA-B27亚型，以期探讨两者间的相关性。
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1 资料和方法
1.1 病例选择 临床观察病例均来自2000年9月～2002年3月北京中日友好医院中医风湿病科门诊和住院患者。131例中男113例，女18例，病程5～15年。所有病例均符合美国风湿病学会1984年修订的纽约标准。所有患者均排除了伴有心、肝、肾、造血系统的严重损害、或近期使用激素类的药物，或严重畸形的晚期患者。
1.2 一般资料比较 131例强直性脊柱炎患者按中医证候标准分为肾虚督寒证、邪痹肢节证、邪及肝肺证3组，各组中医证型在性别、病程方面经统计学处理差异均无显著性(P>0.05)。说明各组间具有可比性，见表1，表2。
表1 各组中医证型男女分布比较 (略)
表2 各组中医证型病程比较 (略)
1.3 方法 采用PCR-SSP法对选取患者的血样标本进行HLA-B27亚型检测(试剂盒由美国Pel-Freez公司提供)。
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2 结果
2.1 指地距 见表3。
表3 HLA-B27亚型与各组指地距的相关性 (略)
由表3可见，肾虚督寒组和邪痹肢节组中HLA-B2704携带者的平均指地距值显著大于同一证型中HLA-B2705携带者(P<0.05)。HLA-B2705组中邪及肝肺组的 平均指地距值显著大于邪痹肢节组(P<0.05)。2.2 Schober 见表4，表5。
表4 HLA-B27亚型与各组Schober 实验值的相关性(略)
表5 HLA-B27亚型与各组Schober实验值的相关性(路)
由表4可见，肾虚督寒组和邪痹肢节组中HLA-B2704携带者的平均Schober实验值显著低于同一证型中HLA-B2705携带者(P<0.05)。由表5可见，HLA-B2704组中邪痹肢节组的平均Schober实验值显著高于肾虚督寒组(P<0.05)。HLA-B2705组中邪痹肢节组的平均Schober实验值显著高于肾虚督寒组和邪及肝肺组(P<0.05，P<0.001)。
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2.3 脊柱活动度 见表6，表7。
表6 HLA-B27亚型与各组脊柱活动度的相关性(略)
表7 HLA-B27亚型与各组脊柱活动度的相关性(略)
由表6可见，邪痹肢节组中HLA-B2704携带者的平均脊柱活动度显著小于同一证型中HLA-B2705携带者(P<0.05)。
由表7可见，HLA-B2704组中邪痹肢节组的平均脊柱活动度值显著大于肾虚督寒组和邪及肝肺组(P<0.001，P<0.05)。HLA-B2705组中邪痹肢节组的平均脊柱活动度值显著高于肾虚督寒组和邪及肝肺组(P<0.001)。
2.4胸廓活动度 见表8，表9。
表8 HLA-B27亚型与各组胸廓活动度的相关性(略)
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表9 HLA-B27亚型与各组胸廓活动度的相关性(略)
由表8可见，肾虚督寒组中HLA-B2704携带者的平均胸廓活动度显著小于同一证型中HLA-B2705携带者(P<0.05)。由表9可见，HLA-B2074组中肾虚督寒组、邪痹肢节组的平均胸廓活动度显著大于邪及肝肺组(P<0.05，P<0.01);邪痹肢节组的平均胸廓活动度显著大于肾虚督寒组(P<0.01)。HLA-B2705组中肾虚督寒组、邪痹肢节组平均胸廓活动度显著大于邪及肝肺组(P<0.001)。2.5 颌柄距 见表10。
表10 HLA-B27亚型与各组颌柄距的相关性(略)
由表10可见，各组颌柄距比较，HLA-B2704组的平均颌柄距值均有大于同一证型中HLA-B2705组的趋势，但无统计学意义;肾虚督寒组的平均颌柄距值有大于邪及肝肺组和邪痹肢节组的趋势但无统计学意义。携带HLA-B2704的肾虚督寒组平均颌柄距值显著大于携带HLA-B2705的邪痹肢节组(P<0.05)。
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2.6 枕墙距 见表11。
表11 HLA-B27亚型与各组枕墙距的相关性 (略)
由表11可见，HLA-B2704组的平均枕墙距值均有大于同一证型中HLA-B2705组的趋势，但无统计学意义;肾虚督寒组的平均枕墙距值均有大于邪痹肢节组和邪及肝肺组的趋势，可能由于各组样本量还不够大，而未显示差异显著性。
3 讨论
强直性脊柱炎是一种主要累及中轴骨关节的慢性炎症性疾病，其发病机制尚未完全阐明。中医学中并没有强直性脊柱炎的病名，最初将其泛泛的隶属于“风寒湿三气杂至合而为痹”之“痹”病的范畴。焦树德教授在学习、继承前人 论述的基础上，谨遵仲景先师“诸肢节疼痛，其人赢”之意，参考近代文献结合多年临床体会，反复推敲创立了“痹”病名，把关节变形、骨质受损、筋挛肉倦、脊背弯曲或强直仰俯不能、坐行受限、几成废人的痹病，冠之为“痹”。其证候之一的肾虚督寒证即主指强直性脊柱炎。后焦树德教授和阎小萍教授在长期诊治大量强直性脊柱炎患者时发现，尽管辨其证属“肾虚督寒证候”者颇占大多数，然表现无畏寒喜暖，而反见发热、口干、口渴、咽痛、口臭、心烦、便秘溲黄等热象及四肢关节肿痛者也不乏其人。若仅以“痹肾虚督寒证”作为强直性脊柱炎的中医病名未免含义狭窄而不确切，不利于中医对强直性脊柱炎的证候分类和准确辨证论治，有碍于本病研究的发展。于是相继提出:强直性脊柱炎相关性的中医病名—“大”。阎小萍教授在临床上将“大”辨证分为肾虚督寒证、邪痹肢节证、邪及肝肺证、邪郁化热证、湿热伤肾证、缓解稳定证六种证候加以论治。
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自1973年以来，HLA-B27与强直性脊柱炎的相关性已引起风湿学界的普遍关注，众多学者在此领域做了大量的深入研究。提出如果一个患者根据临床资料诊断为AS的概率为50%，在检出HLA-B27时则可提高为92.86%;在未检出时可降低为8.82%。HLA-B27转基因大鼠的建立进一步表明HLA-B27是直接参与AS发病的。随着研究的不断深入，学者们将对HLA-B27分为23种亚型，各亚型在不同种族间的分布及与AS的相关性研究。现已将HLA-B27与AS的相关性研究扩展到了HLA-B27亚型与AS的相关性各不相同。迄今为止，在AS患者中已检测到B×2701、2702、2703、2704、2705、2706、2707、2708和2710亚型。其中，白种人AS患者与B2705、2707相关，亚洲人AS患者与B2705、2704和2706、2707关联，B2703则仅见于西非AS患者。目前比较肯定的易感基因有B2705、2704、2702而B2701、2707和2710与AS的关系因样本量不大，需进一步证实。如果某些HLA-B27亚型与AS的相关性较其他亚型强，就可能提示这些亚型的共有多肽在AS发病机制上更为重要。1999年国内周历等 [3]研究发现携带HLA-B27052急性前葡萄膜炎(acute anterior uveitis，AAU)患者伴发强直性脊柱炎的人数显著高于HLA-B2704携带者。此研究结果提示:不同的HLA-B27亚型在发病中的具体作用可能会有所差异。
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本实验以强直性脊柱炎辨证分型为指导，通过对强直性脊柱炎患者进行HLA-B27亚型的检测，研究HLA-B27各亚型在强直性脊柱炎中各中医证候中的分布，并探索强直性脊柱炎患者各中医证候表现与HLA-B27各亚型的相关性，开拓中医药防治强直性脊柱炎的新思路。在所研究的各组中医证型中HLA-B27亚型的分布比例与HLA-B27亚型的总体分布是一致的，均以HLA-B2704为主要亚型，其次为HLA-B2705。经统计学处理各组证候间男女患者比例及病程差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。研究结果提示:携带HLA-B2704亚型的AS患者颈椎、腰椎、脊椎的活动受限的程度均较重，尤其以肾虚督寒组最为严重，因此对于携带HLA-B2704特别是肾虚督寒证患者在预防、药物治疗及功能锻炼等方面要尤其重视对颈、腰、脊的活动受限的改善。而携带HLA-B2705的邪痹肢节证患者腰、脊活动受限程度相对最轻，腰椎受累预后较为乐观。肾虚督寒组和邪痹肢节组中携带HLA-B2704患者的腰椎、脊柱活动受限程度较HLA-B2705基因携带者重。肾虚督寒组中携带HLA-B2704的患者胸廓活动受限程度较HLA-B2705基因携带者重。HLA-B2704组中邪痹肢节组患者胸廓活动受限程度最轻，两亚型中均以邪及肝肺组胸廓活动受限程度最重。
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强直性脊柱炎具有较强的家族遗传倾向及漫长的病 程，病因不明，机制复杂。目前，多数学者认为其是多种机制，多种环节，遗传因素和环境因素共同作用的结果，所以很难用一元化进行解释。我们以中医理论为指导，进行探索中医辨证分型与HLA-B27亚型之间的相关性的开拓性研究，初步揭示了二者一定的相关性，以期达到早期防治强直性脊柱炎的新思路。
参考文献
1 马骁，阎小萍.强直性脊柱炎的辨证施治.中国临床医生，2002，30(2):55-58.
2 John D.Reveille，Edward J.Ball，Muhammad Asim Khan.HLA-B27and genetic predisposing factors in spondyloarthropthies.Current Opinion in Rheumatology，2001，13:265-272.
3 周力，张康兰，克丙申，等.人类白细胞抗原B27亚型基因与急性前葡萄膜炎的相关性研究.中华眼底病杂志，1999，15(3):129-142.
作者单位:100029北京中日友好医院
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