血管内皮生长因子与卵巢癌
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)07-0602-03
实体瘤的生成和转移是依赖于血管生成的。这一观点最早是由Folkman[1]于1971年提出的。经过近30年的努力，从实践和临床得到了足够的证据。当肿瘤长大到1mm左右时，靠弥散所得的营养已不能维系其生长所需，如果没有血管提供营养，肿瘤细胞将停止生长并死亡，也不可能经血行播散[2]。事实上，此时肿瘤细胞及肿瘤浸润炎性细胞(如:巨噬细胞或肥大细胞)产生了大量促血管生成因子，介导肿瘤血管的形成;肿瘤组织由之得到充分的营养供给后，便会迅速生长，并可出现细胞脱离，随肿瘤血管系统发生转移。促进肿瘤血管生成的调节因子已知的有10余种，其中研究最多的是血管内皮细胞生长因子(VEGF)。卵巢癌是妇科常见恶性实体瘤，浸润性强，转移早，疗效差，死亡率高;卵巢癌有VEGF高表达，组织高度血管化。本文就VEGF与其在卵巢癌的表达及意义进行综述。
, 百拇医药 1 VEGF的结构、功能及生理作用
人和动物的各种肿瘤细胞均可产生VEGF，肾小球、心肌细胞和表皮细胞在特定的条件下可产生VEGF[3]。风湿性关节炎的血管翳和糖尿病眼病等也产生VEGF;在胚胎发育、伤口愈合、组织修复、黄体形成中都有VEGF的表达[4]。上述产生VEGF的病理生理过程的共同特点是均有新生血管的生成和组织高度血管化。
VEGF分子量为34～45kD，其糖蛋白单体以二硫键结合成二聚体才具有生物活性[5]。VEGF八个外显子组成的单一基因转录后，经剪切表达成4种不同分子量的VEGF多肽，分别由206、189、165或121个氨基酸残基组成。4种类型的VEGF具有相同的生物活性。其中，VEGF121和VEGF165以可溶性方式分泌，易达靶细胞;另外两种VEGF以与细胞表达蛋白多糖结合的形式存在。多数组织以VEGF165表达为主。VEGF选择性直接作用于血管内皮细胞膜上的Ⅲ型氨酸激酶受体，flt和KDR，这两种受体主要分布在内皮细胞上，极少数细胞如造血细胞、单核细胞和黑色素细胞也有少量表达，但只有内皮细胞对VEGF有应答反映[6]。flt-1和KDR均与VEGF有极强的亲和力，KDR传导有丝分裂、化学趋化性、细胞变形等;flt-1可能参与调节内皮细胞分化、血管形成等。VEGF特异性与这两种受体结合后有多种功能，可概括为:(1)VEGF是内皮细胞特异性有丝分裂原，并能使其变形、移动，在体外促进内皮细胞分裂增生，在体内促进新生血管的形成[7]。(2)增加血管通透性，引起血浆成分外渗。VEGF通过增加内皮细胞内囊胞(vecicular vacuolar organelle，VVO)的功能发挥渗透作用，形成一些有利于大分子物质通过的“小窗”，这对于血管形成前的肿瘤营养是极其重要的[8]。(3)改变内皮细胞基因表达方式，促进纤维蛋白酶、间质胶原酶等可溶解血管基底膜 和间质纤维酶的表达，有利于新生血管的形成和生长[7，8]。(4)VEGF短暂的增加内皮细胞内钙离子浓度，刺激磷酸肌醇(IP3)的形成，后两者可作为细胞内信号传递的第二信使[9]。
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另外，肿瘤细胞合成VEGF受氧供的调节 [10] ，缺氧可使VEGF合成明显增多，氧供充足VEGF合成随之下降至原状。再者，突变的ras基因可上调VEGF的表达，ras表达蛋白抑制剂明显降低了VEGF的活性，突变的p53基因增强了蛋白基因C对VEGF表达的诱导。
2 VEGF及其受体在卵巢癌组织中的表达
VEGF是肿瘤血管生成最重要的促进因子，多表达于卵巢、子宫、胎盘及肿瘤等这些再生能力较强的组织器官。VEGF在各种细胞系及包括卵巢癌在内的各种实体瘤中的表达已被证实。另外，卵巢癌患者的血液及各种体液(如:胸水、腹水等)也被证实含有VEGF[3]。Kondo[11]最早通过一种酶联免疫的方法检测到循环血液中VEGF的存在，动物试验亦证明了由肿瘤产生的VEGF可释放于血液中;同时还发现卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌及肺癌患者血清中VEGF的表达明显高于正常人。Olson等在人卵巢正常组织与卵巢癌组织中也发现有VEGF的表达[12]，但未明确何种瘤细胞表达之。另有人用免疫组化证实了VEGF蛋白在卵巢癌的表达明显高于卵巢良性肿瘤[13]。Christine等通过实验提出几种卵巢癌细胞系及其所产生的腹水有VEGF高表达[14];并证实这些肿瘤细胞产生的VEGF在培养基内的聚集可达到生理浓度;同时应用原位杂交和免疫组化方法证明卵巢癌原发灶及转移灶均有VEGF的高表达。VEGF刺激内皮细胞释放各种基质溶解酶，有利于肿瘤细胞在间质的浸润和转移。 Fujimoto等[15]发现在正常卵巢与卵巢癌组织中存在的主要是VEGF121和VEGF165，且以VEGF121为多，两者在卵巢癌的mRNA表达水平显著高于正常卵巢组织，但与其病理组织学类型及临床分期无显著相关性，但亦有相反的结论[14]。有人通过原位杂交发现VEGFmRNA在浆膜、粘膜、及内膜样卵巢癌中均有高表达，同时也证实恶性卵巢肿瘤腹水细胞亦有VEGF表达。
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Christine还发现表达VEGF的各种肿瘤细胞系同时表达其相应的两种受体flt与KDR，这提示VEGF不仅通过旁分泌作用于血管内皮细胞，而且可通过自分泌作用于肿瘤细胞自身。用免疫组化与原位杂交进一步检测卵巢癌VEGF受体发现，出现免疫反应的flt mRNA受体蛋白主要存在于血管内皮，尤其在癌巢附近的血管。业已证明flt mRˉNA水平在肿瘤血管明显上调，但超过百余种的肿瘤并无flt受体基因重组和扩增的表现，这提示flt受体并未起到对表达VEGF肿瘤细胞的自分泌刺激作用。Flk-1(KDR的同类)受体被特异性抑制后flt的正常表达不能维持血管生长，支持上述观点[15];相反，flk-1/KDR有利于浸润胚胎脑组织的毛细血管生长及有丝分裂后其下调，证明了flk/KDR促有丝分裂作用。在几种卵巢癌组织的活检标本中已证实分泌VEGF的肿瘤细胞有KDRmRNA表达，这增加了自分泌和(或)旁分泌刺激有丝分裂存在的可能性。可见，肿瘤细胞VEGF过表达不仅间接通过内皮细胞促进肿瘤生长，而且可直接通过肿瘤细胞自身受体起作用。因此，VEGF及其受体可作为卵巢癌治疗的重要靶点及治疗策略[15]。
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VEGF相关因子VEGF-B及VEGF-C有32%～43%的氨基酸序列与VEGF同源，两者均有促进内皮细胞分裂作用[16]。VEGF-B以两种形式存在，即由186个氨基酸组成的可溶性形式及由167个氨基酸组成的可与肝素结合的形式，其受体目前还不清楚。VEGF-C主要是与成人淋巴内皮细胞的受体flt-4相结合而起作用，并可刺激毛细血管内皮细胞在胶原基质中移动[17]。VEGF-B和VEGF-C已被测到在正常组织表达，两者在卵巢癌中的高表达业已被证实[18]，VEGF-B与VEGFmRNA一般出现于同一细胞，由于两者表达的上调机制不同，VEGF多存在有坏死组织及乏氧区域的肿瘤细胞;而VEGF-B则多见于富含吞噬细胞区域的肿瘤细胞。VEGF-B高度表达于浆液性及粘液性卵巢癌中，而在内膜样卵巢癌中表达较少。VEGF-B在正常卵巢组织及卵巢良性肿瘤中的表达低于在恶性卵巢肿瘤中的表达，与VEGF-B相反，VEGF-C在卵巢癌中并无确切表达。有人指出，VEGF-B在卵巢癌中有高表达，其可促进内皮细胞的有丝分裂，在体内的分布与VEGF相似，并可与VEGF形成二聚体，故其在卵巢癌血管形成、肿瘤生长及转移中亦有重要作用。
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3 VEGF在卵巢癌组织中表达的意义
3.1 VEGF在卵巢癌诊断中的作用 Oehier[19]等发现卵巢癌患者血清VEGF水平明显高于健康者，但卵巢囊腺癌患者血清VEGF水平与健康者无差别;并把血清VEGF水平高于或等于300pg/ml定为卵巢癌的诊断标准，结果敏感性是73%，特异性是70%，这是在健康人群中筛查。从卵巢肿瘤患者中筛查时，敏感性是71%，特异性是65%。
Yamamoto[13]利用酶联免疫方法将胃癌、乳腺癌血清VEGF水平与健康人进行比较，发现VEGF明显升高，并把VEGF121180pg/ml作为诊断标准，结果乳腺癌患者阳性率为13%，胃癌为20%[20]。
Dirix[20]利用同样方法把VEGF165500pg/ml作为恶性肿瘤的筛查标准，卵巢癌患者的阳性率为60%，乳腺癌的阳性率是38%。尽管卵巢癌患者血清VEGF水平明显升高，但其浓度与临床病理分型无明显相关性[12]。这是因为血清VEGF水平的升高不仅取决于VEGF在卵巢癌组织中的表达，还与其他因素有关，如肿瘤血管的通透性及调节血管通透性的其它细胞因子的表达有关。卵巢癌患者血浆VEGF水平比正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤及卵巢低度恶性肿瘤均高。也有实验提示当血浆VEGF水平超过250pg/ml时，可考虑卵巢恶性肿瘤，实验表明约一半的卵巢癌患者血浆VEGF水平超过此值，而卵巢良性肿瘤未见超过此值者[14]。可以推测，通过大宗病例研究，进一步确定血清VEGF正常范围，血清VEGF可能成为卵巢癌筛选的一个新指标。
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3.2 VEGF在对卵巢癌治疗的指导意义 一般认为VEGF是通过旁分泌到周围血管而起作用的，一些卵巢癌细胞同 时表达VEGF及其受体KDR，这提示卵巢癌细胞存在自分泌的可能性[16]。也许，在卵巢癌细胞形成转移灶的初期，即有VEGF的高度表达，一旦卵巢癌恶性转移灶建立，VEGF就会通过对肿瘤血管的促进作用而促进肿瘤生长的每一步，这提示影响新毛细血管生成的抑制剂，尤其是抗VEGF因子，可能对卵巢癌有一定的治疗效果[21]。构成大多数卵巢癌的上皮细胞有VEGF的高表达，通过将卵巢癌细胞系种植于裸鼠，就已表明VEGF在卵巢癌组织血管形成与肿瘤进展方面的重要性。
VEGF抗体可阻止肿瘤生长和腹水形成，同样，VEGF受体flt-1的抑制剂能抑制瘤组织的血管形成和肿瘤发展[19]。Dirix等[22]通过裸鼠实验表明，卵巢癌血管生成调节基因与卵巢癌的发病方式及进展速度相关，VEGF基因的表达与卵巢癌腹水形成有直接关系;因此，针对调节肿瘤血管生成特异基因的靶向治疗，可能为卵巢癌的治疗提供新方法。Faxi等 [23]通过体内、外实验证实，卵巢癌组织可自主分泌大量的VEGF，且后者与肿瘤的恶性程度呈正相关，并提示VEGF可能抑制卵巢癌患者的免疫反应。可见，VEGF在卵巢癌腹水形成及肿瘤发生、发展中起着关键作用。因此，推测直接阻断VEGF功能的抗血管治疗，可能是一种合理治疗卵巢癌的新方法。有人证实，给裸鼠口服VEGF受体抑制剂PTK787，可抑制SKOV3卵巢癌细胞系在裸鼠腹腔的生长及腹水的形成，建议阻断VEGF受体可能是抑制卵巢癌腹水形成及肿瘤生长的一种有效的治疗策略[24]。
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3.3 VEGF在卵巢癌预后判断中的意义 Kim等发现卵巢组织VEGF含量越高病人预后越差，同时通过动物实验证实VEGF在腹腔的蓄积与卵巢癌组织生长相平行[25]，卵巢癌组织VEGF免疫组化强阳性者的生存率比弱阳性者或无表达者低，VEGF蛋白表达与卵巢癌患者临床分期明显相关[14]。另有试验证明VEGF与组织微血管密度(IMD)显著相关，使用VEGF抑制剂能显著降低肿瘤的IMD，并抑制肿瘤的生长[25]。Wolfgang等通过随访进展期卵巢癌患者，发现生存超过10年的患者卵巢癌组织微血管面积仅是生存2年者的1/3，表明癌组织微血管密度是很好的进展期卵巢癌预后判断指标[26]。Gasparini等[27]通过免疫组化方法统计Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌组织血管密度(IMD)，发现IMD与瘤组织对化疗的反应及卵巢癌患者的生存率显著相关。另有试验证明肿瘤组织血管密度愈高，生长越快，越易转移，且预后愈差 [16]。在临床上，当肿瘤被成功的切除后，血浆VEGF即下降;当肿瘤复发时，血浆VEGF又升高，可见，血浆VEGF可作为卵巢癌患者临床病情监测和预后随访的指标[14];卵巢癌组织IMD也是一个有价值的预后因素。
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4 展望
实体瘤的生长依赖于肿瘤血管生成，VEGF是重要的促血管生成因子。卵巢癌VEGF的高表达在其卵巢癌的诊断、治疗及预后的判断中具有重要的意义;同时，也使抗血管治疗成为可能。卵巢癌抗血管治疗的动物实验已初见成效，VEGF的抗体及其受体抑制剂均能阻止裸鼠种植卵巢癌后的生长和腹水形成。利用血管生成诊断及治疗肿瘤的战略已向纵深方向发展。最近，基因治疗的引入使抗血管治疗具有更丰富的内容。有名家预言，抗血管基因治疗从实验室到临床的应用已为时不远。总之，肿瘤的抗血管治疗为卵巢癌这种转移早、死亡率高、预后差，并严重威胁妇女生命的恶性肿瘤带来了新的曙光，随着对肿瘤血管生成的深入研究和血管生成抑制剂的不断发展，将为卵巢癌的早期诊断和治疗赋予一个崭新的前景和美好的未来。
参考文献
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作者单位:1 100700北京军区总医院妇产科
2 710061陕西西安解放军第323医院妇产科
(收稿日期:2003-08-30) (编辑 刘娜), 百拇医药(温凯辉)
实体瘤的生成和转移是依赖于血管生成的。这一观点最早是由Folkman[1]于1971年提出的。经过近30年的努力，从实践和临床得到了足够的证据。当肿瘤长大到1mm左右时，靠弥散所得的营养已不能维系其生长所需，如果没有血管提供营养，肿瘤细胞将停止生长并死亡，也不可能经血行播散[2]。事实上，此时肿瘤细胞及肿瘤浸润炎性细胞(如:巨噬细胞或肥大细胞)产生了大量促血管生成因子，介导肿瘤血管的形成;肿瘤组织由之得到充分的营养供给后，便会迅速生长，并可出现细胞脱离，随肿瘤血管系统发生转移。促进肿瘤血管生成的调节因子已知的有10余种，其中研究最多的是血管内皮细胞生长因子(VEGF)。卵巢癌是妇科常见恶性实体瘤，浸润性强，转移早，疗效差，死亡率高;卵巢癌有VEGF高表达，组织高度血管化。本文就VEGF与其在卵巢癌的表达及意义进行综述。
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人和动物的各种肿瘤细胞均可产生VEGF，肾小球、心肌细胞和表皮细胞在特定的条件下可产生VEGF[3]。风湿性关节炎的血管翳和糖尿病眼病等也产生VEGF;在胚胎发育、伤口愈合、组织修复、黄体形成中都有VEGF的表达[4]。上述产生VEGF的病理生理过程的共同特点是均有新生血管的生成和组织高度血管化。
VEGF分子量为34～45kD，其糖蛋白单体以二硫键结合成二聚体才具有生物活性[5]。VEGF八个外显子组成的单一基因转录后，经剪切表达成4种不同分子量的VEGF多肽，分别由206、189、165或121个氨基酸残基组成。4种类型的VEGF具有相同的生物活性。其中，VEGF121和VEGF165以可溶性方式分泌，易达靶细胞;另外两种VEGF以与细胞表达蛋白多糖结合的形式存在。多数组织以VEGF165表达为主。VEGF选择性直接作用于血管内皮细胞膜上的Ⅲ型氨酸激酶受体，flt和KDR，这两种受体主要分布在内皮细胞上，极少数细胞如造血细胞、单核细胞和黑色素细胞也有少量表达，但只有内皮细胞对VEGF有应答反映[6]。flt-1和KDR均与VEGF有极强的亲和力，KDR传导有丝分裂、化学趋化性、细胞变形等;flt-1可能参与调节内皮细胞分化、血管形成等。VEGF特异性与这两种受体结合后有多种功能，可概括为:(1)VEGF是内皮细胞特异性有丝分裂原，并能使其变形、移动，在体外促进内皮细胞分裂增生，在体内促进新生血管的形成[7]。(2)增加血管通透性，引起血浆成分外渗。VEGF通过增加内皮细胞内囊胞(vecicular vacuolar organelle，VVO)的功能发挥渗透作用，形成一些有利于大分子物质通过的“小窗”，这对于血管形成前的肿瘤营养是极其重要的[8]。(3)改变内皮细胞基因表达方式，促进纤维蛋白酶、间质胶原酶等可溶解血管基底膜 和间质纤维酶的表达，有利于新生血管的形成和生长[7，8]。(4)VEGF短暂的增加内皮细胞内钙离子浓度，刺激磷酸肌醇(IP3)的形成，后两者可作为细胞内信号传递的第二信使[9]。
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另外，肿瘤细胞合成VEGF受氧供的调节 [10] ，缺氧可使VEGF合成明显增多，氧供充足VEGF合成随之下降至原状。再者，突变的ras基因可上调VEGF的表达，ras表达蛋白抑制剂明显降低了VEGF的活性，突变的p53基因增强了蛋白基因C对VEGF表达的诱导。
2 VEGF及其受体在卵巢癌组织中的表达
VEGF是肿瘤血管生成最重要的促进因子，多表达于卵巢、子宫、胎盘及肿瘤等这些再生能力较强的组织器官。VEGF在各种细胞系及包括卵巢癌在内的各种实体瘤中的表达已被证实。另外，卵巢癌患者的血液及各种体液(如:胸水、腹水等)也被证实含有VEGF[3]。Kondo[11]最早通过一种酶联免疫的方法检测到循环血液中VEGF的存在，动物试验亦证明了由肿瘤产生的VEGF可释放于血液中;同时还发现卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌及肺癌患者血清中VEGF的表达明显高于正常人。Olson等在人卵巢正常组织与卵巢癌组织中也发现有VEGF的表达[12]，但未明确何种瘤细胞表达之。另有人用免疫组化证实了VEGF蛋白在卵巢癌的表达明显高于卵巢良性肿瘤[13]。Christine等通过实验提出几种卵巢癌细胞系及其所产生的腹水有VEGF高表达[14];并证实这些肿瘤细胞产生的VEGF在培养基内的聚集可达到生理浓度;同时应用原位杂交和免疫组化方法证明卵巢癌原发灶及转移灶均有VEGF的高表达。VEGF刺激内皮细胞释放各种基质溶解酶，有利于肿瘤细胞在间质的浸润和转移。 Fujimoto等[15]发现在正常卵巢与卵巢癌组织中存在的主要是VEGF121和VEGF165，且以VEGF121为多，两者在卵巢癌的mRNA表达水平显著高于正常卵巢组织，但与其病理组织学类型及临床分期无显著相关性，但亦有相反的结论[14]。有人通过原位杂交发现VEGFmRNA在浆膜、粘膜、及内膜样卵巢癌中均有高表达，同时也证实恶性卵巢肿瘤腹水细胞亦有VEGF表达。
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Christine还发现表达VEGF的各种肿瘤细胞系同时表达其相应的两种受体flt与KDR，这提示VEGF不仅通过旁分泌作用于血管内皮细胞，而且可通过自分泌作用于肿瘤细胞自身。用免疫组化与原位杂交进一步检测卵巢癌VEGF受体发现，出现免疫反应的flt mRNA受体蛋白主要存在于血管内皮，尤其在癌巢附近的血管。业已证明flt mRˉNA水平在肿瘤血管明显上调，但超过百余种的肿瘤并无flt受体基因重组和扩增的表现，这提示flt受体并未起到对表达VEGF肿瘤细胞的自分泌刺激作用。Flk-1(KDR的同类)受体被特异性抑制后flt的正常表达不能维持血管生长，支持上述观点[15];相反，flk-1/KDR有利于浸润胚胎脑组织的毛细血管生长及有丝分裂后其下调，证明了flk/KDR促有丝分裂作用。在几种卵巢癌组织的活检标本中已证实分泌VEGF的肿瘤细胞有KDRmRNA表达，这增加了自分泌和(或)旁分泌刺激有丝分裂存在的可能性。可见，肿瘤细胞VEGF过表达不仅间接通过内皮细胞促进肿瘤生长，而且可直接通过肿瘤细胞自身受体起作用。因此，VEGF及其受体可作为卵巢癌治疗的重要靶点及治疗策略[15]。
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VEGF相关因子VEGF-B及VEGF-C有32%～43%的氨基酸序列与VEGF同源，两者均有促进内皮细胞分裂作用[16]。VEGF-B以两种形式存在，即由186个氨基酸组成的可溶性形式及由167个氨基酸组成的可与肝素结合的形式，其受体目前还不清楚。VEGF-C主要是与成人淋巴内皮细胞的受体flt-4相结合而起作用，并可刺激毛细血管内皮细胞在胶原基质中移动[17]。VEGF-B和VEGF-C已被测到在正常组织表达，两者在卵巢癌中的高表达业已被证实[18]，VEGF-B与VEGFmRNA一般出现于同一细胞，由于两者表达的上调机制不同，VEGF多存在有坏死组织及乏氧区域的肿瘤细胞;而VEGF-B则多见于富含吞噬细胞区域的肿瘤细胞。VEGF-B高度表达于浆液性及粘液性卵巢癌中，而在内膜样卵巢癌中表达较少。VEGF-B在正常卵巢组织及卵巢良性肿瘤中的表达低于在恶性卵巢肿瘤中的表达，与VEGF-B相反，VEGF-C在卵巢癌中并无确切表达。有人指出，VEGF-B在卵巢癌中有高表达，其可促进内皮细胞的有丝分裂，在体内的分布与VEGF相似，并可与VEGF形成二聚体，故其在卵巢癌血管形成、肿瘤生长及转移中亦有重要作用。
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3 VEGF在卵巢癌组织中表达的意义
3.1 VEGF在卵巢癌诊断中的作用 Oehier[19]等发现卵巢癌患者血清VEGF水平明显高于健康者，但卵巢囊腺癌患者血清VEGF水平与健康者无差别;并把血清VEGF水平高于或等于300pg/ml定为卵巢癌的诊断标准，结果敏感性是73%，特异性是70%，这是在健康人群中筛查。从卵巢肿瘤患者中筛查时，敏感性是71%，特异性是65%。
Yamamoto[13]利用酶联免疫方法将胃癌、乳腺癌血清VEGF水平与健康人进行比较，发现VEGF明显升高，并把VEGF121180pg/ml作为诊断标准，结果乳腺癌患者阳性率为13%，胃癌为20%[20]。
Dirix[20]利用同样方法把VEGF165500pg/ml作为恶性肿瘤的筛查标准，卵巢癌患者的阳性率为60%，乳腺癌的阳性率是38%。尽管卵巢癌患者血清VEGF水平明显升高，但其浓度与临床病理分型无明显相关性[12]。这是因为血清VEGF水平的升高不仅取决于VEGF在卵巢癌组织中的表达，还与其他因素有关，如肿瘤血管的通透性及调节血管通透性的其它细胞因子的表达有关。卵巢癌患者血浆VEGF水平比正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤及卵巢低度恶性肿瘤均高。也有实验提示当血浆VEGF水平超过250pg/ml时，可考虑卵巢恶性肿瘤，实验表明约一半的卵巢癌患者血浆VEGF水平超过此值，而卵巢良性肿瘤未见超过此值者[14]。可以推测，通过大宗病例研究，进一步确定血清VEGF正常范围，血清VEGF可能成为卵巢癌筛选的一个新指标。
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3.2 VEGF在对卵巢癌治疗的指导意义 一般认为VEGF是通过旁分泌到周围血管而起作用的，一些卵巢癌细胞同 时表达VEGF及其受体KDR，这提示卵巢癌细胞存在自分泌的可能性[16]。也许，在卵巢癌细胞形成转移灶的初期，即有VEGF的高度表达，一旦卵巢癌恶性转移灶建立，VEGF就会通过对肿瘤血管的促进作用而促进肿瘤生长的每一步，这提示影响新毛细血管生成的抑制剂，尤其是抗VEGF因子，可能对卵巢癌有一定的治疗效果[21]。构成大多数卵巢癌的上皮细胞有VEGF的高表达，通过将卵巢癌细胞系种植于裸鼠，就已表明VEGF在卵巢癌组织血管形成与肿瘤进展方面的重要性。
VEGF抗体可阻止肿瘤生长和腹水形成，同样，VEGF受体flt-1的抑制剂能抑制瘤组织的血管形成和肿瘤发展[19]。Dirix等[22]通过裸鼠实验表明，卵巢癌血管生成调节基因与卵巢癌的发病方式及进展速度相关，VEGF基因的表达与卵巢癌腹水形成有直接关系;因此，针对调节肿瘤血管生成特异基因的靶向治疗，可能为卵巢癌的治疗提供新方法。Faxi等 [23]通过体内、外实验证实，卵巢癌组织可自主分泌大量的VEGF，且后者与肿瘤的恶性程度呈正相关，并提示VEGF可能抑制卵巢癌患者的免疫反应。可见，VEGF在卵巢癌腹水形成及肿瘤发生、发展中起着关键作用。因此，推测直接阻断VEGF功能的抗血管治疗，可能是一种合理治疗卵巢癌的新方法。有人证实，给裸鼠口服VEGF受体抑制剂PTK787，可抑制SKOV3卵巢癌细胞系在裸鼠腹腔的生长及腹水的形成，建议阻断VEGF受体可能是抑制卵巢癌腹水形成及肿瘤生长的一种有效的治疗策略[24]。
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3.3 VEGF在卵巢癌预后判断中的意义 Kim等发现卵巢组织VEGF含量越高病人预后越差，同时通过动物实验证实VEGF在腹腔的蓄积与卵巢癌组织生长相平行[25]，卵巢癌组织VEGF免疫组化强阳性者的生存率比弱阳性者或无表达者低，VEGF蛋白表达与卵巢癌患者临床分期明显相关[14]。另有试验证明VEGF与组织微血管密度(IMD)显著相关，使用VEGF抑制剂能显著降低肿瘤的IMD，并抑制肿瘤的生长[25]。Wolfgang等通过随访进展期卵巢癌患者，发现生存超过10年的患者卵巢癌组织微血管面积仅是生存2年者的1/3，表明癌组织微血管密度是很好的进展期卵巢癌预后判断指标[26]。Gasparini等[27]通过免疫组化方法统计Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌组织血管密度(IMD)，发现IMD与瘤组织对化疗的反应及卵巢癌患者的生存率显著相关。另有试验证明肿瘤组织血管密度愈高，生长越快，越易转移，且预后愈差 [16]。在临床上，当肿瘤被成功的切除后，血浆VEGF即下降;当肿瘤复发时，血浆VEGF又升高，可见，血浆VEGF可作为卵巢癌患者临床病情监测和预后随访的指标[14];卵巢癌组织IMD也是一个有价值的预后因素。
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4 展望
实体瘤的生长依赖于肿瘤血管生成，VEGF是重要的促血管生成因子。卵巢癌VEGF的高表达在其卵巢癌的诊断、治疗及预后的判断中具有重要的意义;同时，也使抗血管治疗成为可能。卵巢癌抗血管治疗的动物实验已初见成效，VEGF的抗体及其受体抑制剂均能阻止裸鼠种植卵巢癌后的生长和腹水形成。利用血管生成诊断及治疗肿瘤的战略已向纵深方向发展。最近，基因治疗的引入使抗血管治疗具有更丰富的内容。有名家预言，抗血管基因治疗从实验室到临床的应用已为时不远。总之，肿瘤的抗血管治疗为卵巢癌这种转移早、死亡率高、预后差，并严重威胁妇女生命的恶性肿瘤带来了新的曙光，随着对肿瘤血管生成的深入研究和血管生成抑制剂的不断发展，将为卵巢癌的早期诊断和治疗赋予一个崭新的前景和美好的未来。
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作者单位:1 100700北京军区总医院妇产科
2 710061陕西西安解放军第323医院妇产科
(收稿日期:2003-08-30) (编辑 刘娜), 百拇医药(温凯辉)