胶原酶髓核溶解术治疗腰椎间盘突出症研究概况
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)12-1072-02
1 化学溶核法简史
1959年瑞典学者Hirsch [1] 提出设想，将一种酶制剂注入病变椎间盘内，加速椎间盘退化过程。1964年Smith [2] 在动物实验基础上首先报告用木瓜凝乳蛋白酶注入椎间盘内，以期溶解病变的髓核组织来治疗腰椎间盘突出症。1969年美国哈佛大学药学院Sussman及Mann [3] 提出用胶原酶进行椎间盘髓核溶解。1971年Ford [4] 认为木瓜蛋白酶做髓核溶解术，可使有手术指征的3/4病人免于手术治疗而获得治愈。进入80年代，胶原蛋白水解酶逐渐代替木瓜凝乳蛋白酶进行髓核内化学溶解治疗腰椎间盘突出症，并在临床上得到广泛应用。国内1975年由朱克闻、董宏谋首先开展胶原酶治疗腰椎间盘突出症的临床应用 [5]，将胶原蛋白酶注入到病变的椎间孔内，溶解突出的髓核组织，1985年汤华丰 [6] 开始椎间盘内髓核化学溶解疗法，并有完整的病例报告。随着胶原酶髓核溶解术的不断完善，该项技术在临床上逐渐得到推广应用。
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2 原理胶原蛋白水解酶简称胶原酶，是一种主要溶解胶原蛋白的酶，胶原酶本质上是蛋白质，又是一种高度特异性的生物催化剂，极易受温度、pH值和导致蛋白质变性因素影响而改变它的结构和性质，与木瓜酶相比胶原酶安全性更高。1953年美国科学家Manall首先从溶组织梭状芽孢杆菌中分离出胶原酶，它的酶靶是胶原蛋白，无论其注射部位如何，它只对胶原蛋白发挥降解作用。胶原酶的作用机制主要是特异性溶解胶原纤维，椎间盘突出物不仅有髓核还有包绕髓核的纤维环，胶原酶不仅溶解髓核中的胶原纤维，也溶解纤维环中的胶原纤维。在动物实验中 [7] 观察到胶原酶能溶解髓核和纤维环，而不损伤邻近的组织细胞膜和神经细胞。被胶原酶溶解的椎间盘组织逐渐被透明纤维组织所代替。
3 注射方法及疗效
3.1 椎间盘盘内注射法 [6] 病人取俯卧位，在C-型臂X线透视定位下确定所要穿针的椎间隙与病变的椎间隙一致后，穿刺针在距脊柱中线旁开8～12cm，平L 4、5 或L 5 S 1间隙与躯干矢状面呈45°～60°夹角经横突间缓慢地刺至盘内，当针尖触及到纤维环时持针的手有触到砂砾样感，并感到涩韧，针尖进入间盘内有落空感。如果欲进L 5 S 1 间隙时，俯卧位同时进针侧的下肢置于稍息位，使髂骨下移。针尾向头部倾斜20°～30°进针更为方便。国内报道 [6，8，9] 该方法经随访6～8个月，有效率83%～93%。椎间盘盘内注射还可配合椎间盘其他治疗术后给药。Sagher等 [10] 报道在腰椎板开窗术中直视下注入2ml(4000U)木瓜凝乳蛋白酶，术中去除游离或钙化的椎间盘片段，减除骨性压迫，然后安全而准确地将木瓜凝乳蛋白酶注入病变的椎间隙中，而不需切开后纵韧带。这样可提高疗效，降低复发率，减少因注射部 位不准确而引起的并发症。Hoogland等 [11] 用经皮腰椎间盘切除术与低剂量髓核化学溶解术相结合的方法治疗腰椎间盘突出症，取得了90%的满意率。李庆涛 [12] 采用经皮切吸与胶原酶注射联合治疗腰椎间盘突出症31例，经6～18个月随访，优良率占91.89%。该法是先将椎间盘髓核组织部分吸出，使椎间盘内压力降低，并有一定空隙，然后无阻力注入胶原酶，使药液均匀地渗透到纤维环部，髓核和纤维环得到充分溶解。
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3.2 椎间盘盘外注射法
3.2.1 硬膜外腔前间隙盘外注射法 术中采用俯卧或侧卧位，俯卧者应在腹部填枕使腰部生理弧度消失。在病变水平两棘突间隙向患侧旁开8～12cm，与腰骶部成60°，向突出的椎间隙刺入。如为L 5 S 1 突出，可在L 4、5 水平进针，针尖向下偏25°，以避开髂后上棘。C臂X线监视仪监视下见穿刺针到达病变椎间孔硬膜外前间隙，此时，针尖可有落空感，应测试负压后，即可知是否到达硬膜外前间隙。注入非离子造影剂造影，可见造影剂如细线条上下分散，以此证实针尖位于硬膜外前间隙后。
3.2.2 硬膜外腔后间隙盘外注射法 术中取侧位，患肢在下，其操作技巧和进针路径与硬膜外麻醉相同。采用该方法注射胶原酶完毕后，应使患者采取有利于药物到达突出部位的体位并保持一定时间。此方法还包括硬膜外腔置管及经骶管置管法。
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3.2.3 硬膜外腔侧隐窝穿刺法 [13] (1)椎板外切迹进路:穿刺点取脊柱正中线旁开1.5～2.0cm，针身与腰背部皮肤垂直进针，达黄韧带时遇韧性阻力，接空注射器边加压边缓慢进针，阻力突然消失时停止进针，此时即达侧隐窝。该法多用于L 4、5 间隙。(2)小关节突内缘进路:以L 5 S 1 间隙为例，于L 5 S 1 棘间、S 1 棘突上缘，正中旁开1～1.5cm垂直进针，当针尖触及小关节突内侧缘的黄韧带，有刺橡皮样韧感和明显阻力时，边加压边进针，一旦阻力消失有落空感时便进入侧隐窝。
国内报道 [14～18] 椎间盘盘外注射法经随访6～12个月，有效率84%～92%。对于多节段腰椎间盘突出，汪国斌 [19] 认为采用后正中硬膜外一次性穿刺给药化学溶核是一有效治疗途径。采用腰侧方一次性注射法受到椎间孔内口处骨性及纤维隔膜的阻挡，不利于药物扩散。而腰后正中硬膜外腔是一个密闭的负压腔室。腔内充盈脂肪、结缔组织和静脉丛，不影响药物向两侧及上下节段扩散。
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3.3 椎间盘盘内、外联合注射法 与上述盘内、外注射技术相同，邵翔绪 [20] 等运用胶原酶注射疗法治疗腰椎间盘突出症40例，其中11例椎间盘内、外均注射，全组优良率52.5%，有效率97.5%。
4 问题与展望
4.1 影响因素 不同剂量与浓度的胶原酶可影响胶原酶注射的疗效。根据硬膜外造影观察[21] ，胶原酶溶液的配制容量和注射速度是影响药液扩散的重要因素，将1200U的胶原酶溶解到生理盐水2ml，以1～2min速度注入，可使药液局限在病变侧隐窝内，若容量过大或注射速度过快，将会使药液扩散范围过广而影响药效。胶原酶量少，溶解不完全，胶冻样状态影响吸收，椎间关节韧带松弛，两椎体间相对不稳导致腰痛、腰腿痛。胶原酶量过多造成软骨溶解破坏严重，可引起椎间隙变窄，椎间孔变小，压迫神经根 [22] 。Sussman [23] 在实验和手术中观察到，如果按腰椎间盘的重量计算，315U胶原酶可溶解50%的腰椎间盘组织。目前国内盘内胶原酶注射剂量400～600U/每个椎间盘 [24] ，盘外注射剂量600～1200U/次。
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4.2 疗效评价 对胶原酶的疗效评价应在术后2～3周左右进行，因为胶原酶的作用时间为18～24h，溶解物吸收约需2周左右。孙磊等 [25] 将胶原酶注入兔椎间盘内后观察到:胶原酶注入盘内24h，可见髓核结构破坏;1周后髓核浓缩，纤维组织增生;2周时椎间盘髓核结构界线不清;4周时椎间隙狭窄，髓核结构消失，被纤维软骨替代，但纤维环的外层胶原纤维结构无变化。张国民 [14] 报道，注入胶原酶2周后CT复查发现突出物较注射前增大，密度减低，2个月后才逐渐缩小。所以近期疗效并不是突出物被溶解的结果，而是药物注射过程中类似“液体剥离作用” [26] ，使被压迫的神经根暂时性松解及微循环改善的效应。Konings [27] 在对化学溶解术CT前瞻性研究结果表明，约有2/3的病人在3个月后神经受压得到缓解，1年后腰椎间盘突出物消失。
4.3 展望 治疗腰椎间盘突出症的方法是在围绕解除神经根机械压迫及化学炎症刺激的过程中，不断改善和发展的。胶原酶髓核溶解术治疗腰椎间盘突出症只是其中方法之一，由于在CT上无法分辨出椎间盘突出物中髓核和纤维环的密度差别，纤维环和神经根关系密切，在临床手术中探查发现纤维环增厚压迫神经根的不在少数，胶原酶能够溶解纤维环中的胶原纤维，但纤维环中的其他化学成分能否继续对神经根造成机械压迫及化学炎症刺激，有待进一步的生物化学和病理学的研究。在盘外注射中，纤维环的变薄弱能否引起髓核的再突出，盘内注射中，髓核的溶解对纤维环外突程度的影响均需进一步实验研究。此外，胶原酶髓核溶解术治疗腰椎间盘突出症的适应证及术后疗效判定标准的统一有助于该方法的推广。
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考文献
1 Hirsch C.Studies on the pathology of low back pain.J Bone Joint Surg，1959，41:237.
2 Smith L.Enzyme dissolution of the nucleus pulposes.Nature，1963，198:1311.
3 Sussman BJ.Experimental intervertebral discolysis.Clin Orthop，1971，80:181.
4 Ford LT.Chymopapin past and present future.Clin Orthop，1977，122:367.
5 朱克闻，董宏谋.胶原酶髓核溶解术-252例疗效评述.医药工 业，1982，121(8):15
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6 汤华丰.髓核化学溶解(胶原酶)治疗腰椎间盘突出症30例近期随访报告.中华骨科杂志，1989，9:88.
7 Stern WE.Effects of collagenase upon the interverterbral disc in monˉkeys.J Neurosurg，1978，44:32.
8 杨述华，杜清远，罗怀灿，等.化学溶盘术治疗椎间盘突出症的临床研究.中华骨科杂志，1996，16:415-417.
9 金星，席城坡，孟庆恒，等.胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症.中国骨伤，1994，7(1).
10 Sagher W，Szabo TA，Chenelle AG，et al.Intraoperative chemonuleolyˉsis as an adjunct to lumbar discectomy.Spine，1995，20(17):1923-1927.
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11 Hoogland T，Scheckenbach C，Wagner CH，et al.Erfahrungen nach2000ambulanten bandscheibenoperationen.Ambulant Operieren，1994，(3):106-112.
12 李庆涛，王静，冯宝龄，等.经皮切吸与胶原酶注射联合治疗腰椎间盘突出症37例报告.山东医药，1997，37(11):17.
13 宋文阁，傅志俭，马玲，等.硬膜外侧隐窝穿刺研究.中华麻醉学杂志，1998，18(4):248-250.
14 张国民，王执民，李文献，等.胶原酶盘外注射治疗椎间盘突出症.中国骨伤，1997，10:6.
15 闫建明，彭敬生，温泉盛，等.硬膜外注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症24例.中国中医骨伤科杂志，1997，5(2):40.
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16 刘树合，刘遂群，施利加，等.椎间孔硬膜外置管注入胶原酶治疗腰椎间盘突出症.中华麻醉学杂志，1999，19(1):57.
17 黄淦堂，刘开华，陈富强，等.胶原酶的硬膜外插管注射治疗椎间盘突出症100例.中国新药与临床杂志，1998，17(4):202.
18 王执民，王义清.硬膜外注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症130例.第四军医大学学报，1997，8(4):373.
19 汪国斌，贾连顺，江焰生，等.多节段腰椎间盘突出溶核治疗的临床研究.颈腰痛杂志，1998，19(1).
20 邵翔绪，管少先，宋建新，等.胶原酶注射疗法治疗腰椎间盘突出症.中级医刊，1996，13(7):21.
21 马玲，傅志俭，赵松云，等.硬膜外腔侧隐窝注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症312例.中华麻醉学杂志，1999，19(7).
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22 胡有谷.腰椎间盘突出症，第2版.北京:人民卫生出版社，1995，268.23 Sussman BJ.Inadequancies and hazards of chymopapain injections as treatment for intervertebral disc disease.J Neurosurg，1975，42(4):389.
24 王执民，王义清，吴智群，等.注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症的临床应用.介入放射学杂志，1997，6(2):70-72.
25 孙磊，宁志杰，王培杰，等.胶原酶椎间盘内注射后的形态观察.中国矫形外科杂志，1997，4(5):394.
26 尹劲东，尹超，姚传淑.消炎止痛合剂经椎板外切迹注入硬膜外腔治疗腰椎间盘出症临床观察.介入放射学杂志，1998，7(2):116-117.
27 Konings JG，Williams FJ，Deutman R.Computed Tmomography(CT)analysis of the effects of chemonucleolysis.Clin Orthop，1986，206(5):32.
作者单位:272000山东兖州解放军第91医院骨科
(收稿日期:2003-07-25)
(编辑 罗彬), 百拇医药(陶冶(综述))
1 化学溶核法简史
1959年瑞典学者Hirsch [1] 提出设想，将一种酶制剂注入病变椎间盘内，加速椎间盘退化过程。1964年Smith [2] 在动物实验基础上首先报告用木瓜凝乳蛋白酶注入椎间盘内，以期溶解病变的髓核组织来治疗腰椎间盘突出症。1969年美国哈佛大学药学院Sussman及Mann [3] 提出用胶原酶进行椎间盘髓核溶解。1971年Ford [4] 认为木瓜蛋白酶做髓核溶解术，可使有手术指征的3/4病人免于手术治疗而获得治愈。进入80年代，胶原蛋白水解酶逐渐代替木瓜凝乳蛋白酶进行髓核内化学溶解治疗腰椎间盘突出症，并在临床上得到广泛应用。国内1975年由朱克闻、董宏谋首先开展胶原酶治疗腰椎间盘突出症的临床应用 [5]，将胶原蛋白酶注入到病变的椎间孔内，溶解突出的髓核组织，1985年汤华丰 [6] 开始椎间盘内髓核化学溶解疗法，并有完整的病例报告。随着胶原酶髓核溶解术的不断完善，该项技术在临床上逐渐得到推广应用。
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2 原理胶原蛋白水解酶简称胶原酶，是一种主要溶解胶原蛋白的酶，胶原酶本质上是蛋白质，又是一种高度特异性的生物催化剂，极易受温度、pH值和导致蛋白质变性因素影响而改变它的结构和性质，与木瓜酶相比胶原酶安全性更高。1953年美国科学家Manall首先从溶组织梭状芽孢杆菌中分离出胶原酶，它的酶靶是胶原蛋白，无论其注射部位如何，它只对胶原蛋白发挥降解作用。胶原酶的作用机制主要是特异性溶解胶原纤维，椎间盘突出物不仅有髓核还有包绕髓核的纤维环，胶原酶不仅溶解髓核中的胶原纤维，也溶解纤维环中的胶原纤维。在动物实验中 [7] 观察到胶原酶能溶解髓核和纤维环，而不损伤邻近的组织细胞膜和神经细胞。被胶原酶溶解的椎间盘组织逐渐被透明纤维组织所代替。
3 注射方法及疗效
3.1 椎间盘盘内注射法 [6] 病人取俯卧位，在C-型臂X线透视定位下确定所要穿针的椎间隙与病变的椎间隙一致后，穿刺针在距脊柱中线旁开8～12cm，平L 4、5 或L 5 S 1间隙与躯干矢状面呈45°～60°夹角经横突间缓慢地刺至盘内，当针尖触及到纤维环时持针的手有触到砂砾样感，并感到涩韧，针尖进入间盘内有落空感。如果欲进L 5 S 1 间隙时，俯卧位同时进针侧的下肢置于稍息位，使髂骨下移。针尾向头部倾斜20°～30°进针更为方便。国内报道 [6，8，9] 该方法经随访6～8个月，有效率83%～93%。椎间盘盘内注射还可配合椎间盘其他治疗术后给药。Sagher等 [10] 报道在腰椎板开窗术中直视下注入2ml(4000U)木瓜凝乳蛋白酶，术中去除游离或钙化的椎间盘片段，减除骨性压迫，然后安全而准确地将木瓜凝乳蛋白酶注入病变的椎间隙中，而不需切开后纵韧带。这样可提高疗效，降低复发率，减少因注射部 位不准确而引起的并发症。Hoogland等 [11] 用经皮腰椎间盘切除术与低剂量髓核化学溶解术相结合的方法治疗腰椎间盘突出症，取得了90%的满意率。李庆涛 [12] 采用经皮切吸与胶原酶注射联合治疗腰椎间盘突出症31例，经6～18个月随访，优良率占91.89%。该法是先将椎间盘髓核组织部分吸出，使椎间盘内压力降低，并有一定空隙，然后无阻力注入胶原酶，使药液均匀地渗透到纤维环部，髓核和纤维环得到充分溶解。
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3.2 椎间盘盘外注射法
3.2.1 硬膜外腔前间隙盘外注射法 术中采用俯卧或侧卧位，俯卧者应在腹部填枕使腰部生理弧度消失。在病变水平两棘突间隙向患侧旁开8～12cm，与腰骶部成60°，向突出的椎间隙刺入。如为L 5 S 1 突出，可在L 4、5 水平进针，针尖向下偏25°，以避开髂后上棘。C臂X线监视仪监视下见穿刺针到达病变椎间孔硬膜外前间隙，此时，针尖可有落空感，应测试负压后，即可知是否到达硬膜外前间隙。注入非离子造影剂造影，可见造影剂如细线条上下分散，以此证实针尖位于硬膜外前间隙后。
3.2.2 硬膜外腔后间隙盘外注射法 术中取侧位，患肢在下，其操作技巧和进针路径与硬膜外麻醉相同。采用该方法注射胶原酶完毕后，应使患者采取有利于药物到达突出部位的体位并保持一定时间。此方法还包括硬膜外腔置管及经骶管置管法。
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3.2.3 硬膜外腔侧隐窝穿刺法 [13] (1)椎板外切迹进路:穿刺点取脊柱正中线旁开1.5～2.0cm，针身与腰背部皮肤垂直进针，达黄韧带时遇韧性阻力，接空注射器边加压边缓慢进针，阻力突然消失时停止进针，此时即达侧隐窝。该法多用于L 4、5 间隙。(2)小关节突内缘进路:以L 5 S 1 间隙为例，于L 5 S 1 棘间、S 1 棘突上缘，正中旁开1～1.5cm垂直进针，当针尖触及小关节突内侧缘的黄韧带，有刺橡皮样韧感和明显阻力时，边加压边进针，一旦阻力消失有落空感时便进入侧隐窝。
国内报道 [14～18] 椎间盘盘外注射法经随访6～12个月，有效率84%～92%。对于多节段腰椎间盘突出，汪国斌 [19] 认为采用后正中硬膜外一次性穿刺给药化学溶核是一有效治疗途径。采用腰侧方一次性注射法受到椎间孔内口处骨性及纤维隔膜的阻挡，不利于药物扩散。而腰后正中硬膜外腔是一个密闭的负压腔室。腔内充盈脂肪、结缔组织和静脉丛，不影响药物向两侧及上下节段扩散。
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3.3 椎间盘盘内、外联合注射法 与上述盘内、外注射技术相同，邵翔绪 [20] 等运用胶原酶注射疗法治疗腰椎间盘突出症40例，其中11例椎间盘内、外均注射，全组优良率52.5%，有效率97.5%。
4 问题与展望
4.1 影响因素 不同剂量与浓度的胶原酶可影响胶原酶注射的疗效。根据硬膜外造影观察[21] ，胶原酶溶液的配制容量和注射速度是影响药液扩散的重要因素，将1200U的胶原酶溶解到生理盐水2ml，以1～2min速度注入，可使药液局限在病变侧隐窝内，若容量过大或注射速度过快，将会使药液扩散范围过广而影响药效。胶原酶量少，溶解不完全，胶冻样状态影响吸收，椎间关节韧带松弛，两椎体间相对不稳导致腰痛、腰腿痛。胶原酶量过多造成软骨溶解破坏严重，可引起椎间隙变窄，椎间孔变小，压迫神经根 [22] 。Sussman [23] 在实验和手术中观察到，如果按腰椎间盘的重量计算，315U胶原酶可溶解50%的腰椎间盘组织。目前国内盘内胶原酶注射剂量400～600U/每个椎间盘 [24] ，盘外注射剂量600～1200U/次。
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4.2 疗效评价 对胶原酶的疗效评价应在术后2～3周左右进行，因为胶原酶的作用时间为18～24h，溶解物吸收约需2周左右。孙磊等 [25] 将胶原酶注入兔椎间盘内后观察到:胶原酶注入盘内24h，可见髓核结构破坏;1周后髓核浓缩，纤维组织增生;2周时椎间盘髓核结构界线不清;4周时椎间隙狭窄，髓核结构消失，被纤维软骨替代，但纤维环的外层胶原纤维结构无变化。张国民 [14] 报道，注入胶原酶2周后CT复查发现突出物较注射前增大，密度减低，2个月后才逐渐缩小。所以近期疗效并不是突出物被溶解的结果，而是药物注射过程中类似“液体剥离作用” [26] ，使被压迫的神经根暂时性松解及微循环改善的效应。Konings [27] 在对化学溶解术CT前瞻性研究结果表明，约有2/3的病人在3个月后神经受压得到缓解，1年后腰椎间盘突出物消失。
4.3 展望 治疗腰椎间盘突出症的方法是在围绕解除神经根机械压迫及化学炎症刺激的过程中，不断改善和发展的。胶原酶髓核溶解术治疗腰椎间盘突出症只是其中方法之一，由于在CT上无法分辨出椎间盘突出物中髓核和纤维环的密度差别，纤维环和神经根关系密切，在临床手术中探查发现纤维环增厚压迫神经根的不在少数，胶原酶能够溶解纤维环中的胶原纤维，但纤维环中的其他化学成分能否继续对神经根造成机械压迫及化学炎症刺激，有待进一步的生物化学和病理学的研究。在盘外注射中，纤维环的变薄弱能否引起髓核的再突出，盘内注射中，髓核的溶解对纤维环外突程度的影响均需进一步实验研究。此外，胶原酶髓核溶解术治疗腰椎间盘突出症的适应证及术后疗效判定标准的统一有助于该方法的推广。
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考文献
1 Hirsch C.Studies on the pathology of low back pain.J Bone Joint Surg，1959，41:237.
2 Smith L.Enzyme dissolution of the nucleus pulposes.Nature，1963，198:1311.
3 Sussman BJ.Experimental intervertebral discolysis.Clin Orthop，1971，80:181.
4 Ford LT.Chymopapin past and present future.Clin Orthop，1977，122:367.
5 朱克闻，董宏谋.胶原酶髓核溶解术-252例疗效评述.医药工 业，1982，121(8):15
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6 汤华丰.髓核化学溶解(胶原酶)治疗腰椎间盘突出症30例近期随访报告.中华骨科杂志，1989，9:88.
7 Stern WE.Effects of collagenase upon the interverterbral disc in monˉkeys.J Neurosurg，1978，44:32.
8 杨述华，杜清远，罗怀灿，等.化学溶盘术治疗椎间盘突出症的临床研究.中华骨科杂志，1996，16:415-417.
9 金星，席城坡，孟庆恒，等.胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症.中国骨伤，1994，7(1).
10 Sagher W，Szabo TA，Chenelle AG，et al.Intraoperative chemonuleolyˉsis as an adjunct to lumbar discectomy.Spine，1995，20(17):1923-1927.
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11 Hoogland T，Scheckenbach C，Wagner CH，et al.Erfahrungen nach2000ambulanten bandscheibenoperationen.Ambulant Operieren，1994，(3):106-112.
12 李庆涛，王静，冯宝龄，等.经皮切吸与胶原酶注射联合治疗腰椎间盘突出症37例报告.山东医药，1997，37(11):17.
13 宋文阁，傅志俭，马玲，等.硬膜外侧隐窝穿刺研究.中华麻醉学杂志，1998，18(4):248-250.
14 张国民，王执民，李文献，等.胶原酶盘外注射治疗椎间盘突出症.中国骨伤，1997，10:6.
15 闫建明，彭敬生，温泉盛，等.硬膜外注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症24例.中国中医骨伤科杂志，1997，5(2):40.
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16 刘树合，刘遂群，施利加，等.椎间孔硬膜外置管注入胶原酶治疗腰椎间盘突出症.中华麻醉学杂志，1999，19(1):57.
17 黄淦堂，刘开华，陈富强，等.胶原酶的硬膜外插管注射治疗椎间盘突出症100例.中国新药与临床杂志，1998，17(4):202.
18 王执民，王义清.硬膜外注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症130例.第四军医大学学报，1997，8(4):373.
19 汪国斌，贾连顺，江焰生，等.多节段腰椎间盘突出溶核治疗的临床研究.颈腰痛杂志，1998，19(1).
20 邵翔绪，管少先，宋建新，等.胶原酶注射疗法治疗腰椎间盘突出症.中级医刊，1996，13(7):21.
21 马玲，傅志俭，赵松云，等.硬膜外腔侧隐窝注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症312例.中华麻醉学杂志，1999，19(7).
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22 胡有谷.腰椎间盘突出症，第2版.北京:人民卫生出版社，1995，268.23 Sussman BJ.Inadequancies and hazards of chymopapain injections as treatment for intervertebral disc disease.J Neurosurg，1975，42(4):389.
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25 孙磊，宁志杰，王培杰，等.胶原酶椎间盘内注射后的形态观察.中国矫形外科杂志，1997，4(5):394.
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作者单位:272000山东兖州解放军第91医院骨科
(收稿日期:2003-07-25)
(编辑 罗彬), 百拇医药(陶冶(综述))