应用超声热疗进行适形调强加温的初步临床研究
【摘要】 目的 提出超声热疗的适形调强加温新概念，在临床试验中验证其提高肿瘤组织内温度，降低周围正常组织热损伤的效果。方法 对54例晚期恶性肿瘤的54个病灶进行放疗加超声适形调强热疗。放疗采用每次2Gy，每周5次，总剂量40～70Gy。热疗每周加温2次，共6～10次，每次均在放疗后30min内进行。热疗时根据肿瘤大小和形状选择利用辐射器中的多个独立辐射单元进行适形加温。通过对每一独立单元的双重能量调节进行调强加温。结果适形强调加温可提高靶区内温度和温度分布的均匀性，同时可有效地降低靶区周围正常组织的温度，减轻热疗的副作用。在可评价的52例中，CR32.7%、PR46.2%、NC21.2%，总有效率为78.8%，副作用为6%。结论 应用超声热疗进行适形调强加温可均匀地提高肿瘤内温度和减轻周围正常组织的热损伤。
关键词 热疗 超声 适形调强加温 放射治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)10-1456-03
, 百拇医药
Preliminary clinical trials of intensity
modulated conformal hyperthermia with ultrasound system
Xia Tingyi，Sun Qingxuan，Shi Xiaoli，et al.
Department of Radiation Oncology，Air Force General Hospital，Beijing100036.
【Abstract】 Objective This paper is to advance a new theory of intensity modulated conformal hyperthermia(IMCH)，and to verify its cost-effective benefits for delivery of a high thermal radiation dose in spatial distribution eˉquation to tumor volume in clinical trials.Methods 54patients were studied to receiv
, 百拇医药
e two IMCH treatments per week with ultrasound system given during each week of conventional fractionation irradiation.Hyperthermia was given for60min with treatments begun within30min following irradiation at a course of6～10hyperthermia treatments.We use the several elements of applicators according to tumor shape and
size perform conformal heating.Intensity modulaˉtion of amount of power is adjusted by an overall power level and each individual sector power level.Results The IMˉCH obtained a cost-effective benefit in delivering a high thermal dose inspatial distribution equation to tumor volume without injury to surrounding normal tissue.In valuable fifty-two patients the complete and overall response rates were32.7%，and78.8%，respectively.Heating side effect was only6%.Conclusion These results indicate that the IMˉCH can obtain a therapeutic temperature distributed equation in tumor without injury to surrounding normal tissue with ultrasound system.
, http://www.100md.com
Key words hyperthermia ultrasound intensity modulated conformal hyperthermiaradiotherapy
受适形调强放疗原理的启发 [1，2] ，我们提出了超声热疗的适形调强加温概念，并采用适形调强加温方法与放疗配合治疗54例晚期恶性肿瘤，结果表明超声热疗的适形调强加温是可行而有效的。现报告如下。
1 材料和方法
1.1 材料 1997年6月～1998年6月用超声热疗治疗的54例患者的54个病灶，男32例，女22例;年龄29～74岁，平均年龄51.5岁。肿瘤病理类型依次为腺癌、鳞癌、恶性黑色素瘤和软组织肉瘤。治疗部位依次为颈部、锁骨上、盆腔、腹股沟及会阴肛门等。肿瘤直径4.6～13cm，平均直径为8.3cm。肿瘤距皮肤表面的深度2.4～9cm，平均5.5cm。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 54例均配合放射治疗。放疗用直线加速器6MV X线或9～20MeV电子线(Chinac1800，Varian)外照射，每次2Gy，每周5次，黑色素瘤采用每次5Gy，每周2次。因为治疗病例多数为晚期肿瘤，按根治程度和病人全身耐 受状态将总剂量分为:40～49Gy以上11例，50～59Gy以上23例，60～70Gy20例。热疗用美国Sonotherm-1000超声热疗治癌系统 [3]。辐射器特点是:大辐射器由面积为4cm×4cm的16个独立超声换能辐射单元组成，小辐射器由2cm×2cm的4个独立单元组成。加热时，在肿瘤相应的皮肤表面均匀涂上超声耦合剂，使辐射器的水囊与皮肤表面密切接触，其间不留空隙和气泡。在B超和(或)CT图像直接引导下，根据肿瘤形状和大小在皮肤表面的投影选择其中的几个辐射单元，使加热区域与肿瘤的外轮廓相适形(图1)。同时，通过对每一独立单元进行总能量和单元内能量的双重调节实现调强加温，使靶区在接受较高温度的同时，能尽量降低靶区周围正常组织的温度(图2)。热疗在放疗后30min内进行，每周加热2次，每次加热60min，加热时间从测温点中某一点达到42℃时算起，当加温达不到42℃时，从开始加温后10min算起，6～10次为1疗程。
, 百拇医药
1.3 测温方法 全组病人在每次加温时都行肿瘤内测温，测温用超声热疗专用的多点热电偶传感器细不锈钢探针直接置入肿瘤内。测温探针为21G，内含测温点3个，每点相距1.5cm，测温精度±0.01℃，干扰误差小于±0.02℃。置入测温探针时根据肿瘤大小决定插针数目。所插针数2～4根，平均3根，测温点数3～9点，平均5点。测温点尽可能置于肿瘤基底部、中心、边缘以及皮肤表面，并将每一点在皮肤表面的相对位置标记在辐射器的透明模拟定位膜上，使之与辐射器的每个独立单元相对应，将所测温度反馈到计算机，在此对每一个独立受控单元的能量进行动态调整，实现调强加温，使整个治疗区达到比较均匀一致的温度分布。
图1 肿瘤适形加温模式图根据肿瘤形状和大小选择加热单元，使加热区与肿瘤的外廓相适形(略)
图2 调强加温模式图通过进行总能量(中间箭头)和单元能量(下面箭头)的双重能量调节，实现调强加温。箭头粗细表示能量大小(略)
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1.4 效果评价 肿瘤体积变化通过临床检查和CT图像在治疗结束后1个月内，按实体瘤放、化疗直接效果判定标准评价为完全消退(complete response CR)，部分消退(partial reˉsponse CR)和无变化(no response NR)。
1.5 加温效果评价 以肿瘤中心区或近中心区测温点大于42.5℃的持续时间作为评价加温效果的加温参数 [4，5] 。
2 结果
2.1 能量与温度分布关系特征 用Sonotherm-1000超声系统加温时，总能量均匀地供给所有独立单元能量，通过增加总能量，可在有效加温深度范围内提高所有独立单元的温度。在高频加温时，用总能量的18%～25%就可提供每个独立单元足够的能量。在低频加温时，需要总能量的28%～35%左右才能供给每个独立单元足够的能量。在一定总能量的条件下，调整每个独立单元的能量，可分别调整每个独立单元下的温度分布。提高靶区内独立单元的能量，可提高肿瘤内温度，降低或关闭靶区周围独立单元的能量，可明显降低周围正常组织的温度。通过对总能量和分区能量的双重调节，可使不同深度区域的温度趋于均匀一致。在靶区边缘有骨组织时，通过降低或关闭该区独立单元的能量，可减轻局部疼痛等副作用。
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2.2 治疗效果 在54例中除2例仅加温1次不能评价外。在可评价的52例中，CR32.7%(17/52)，PR46.2%(24/52)，NR21.2%(11/52)，总有效率为78.8%。
2.3 加温效果 在可评价的52例的385次适形调强加温中，有55%的病人肿瘤中心温度达到了42℃以上，并持续30min左右，肿瘤中心区达到42.5℃以上，并持续30min左右的比例为30%。加温部位不能耐受的疼痛、表面红斑和水泡等副作用的发生率仅为6%。
3 讨论
我们首次提出热疗的适形调强加温概念，是否妥当值得探讨。其作用原理、目的与适形调强放疗一样，在于将热辐射的能量均匀地局限在靶区，最大限度地减少靶区周围正常组织的热损伤，进而提高病人对热疗的耐受。热疗的适形调强加温和放疗一样有严格的设备要求，目前临床使用的微波射频热疗机，辐射器是一个单一整体、圆形或方形，能量辐射完全与辐射器形状一致，能量调节只能对整个辐射器而言，因此，微波和射频无法进行适形调强加温。近年美国开发的非聚集型超声热疗系统，辐射器采用二维多元辐射阵列，将以往的单一辐射器变成了由多个小型辐射器组成的复合体，这为适形加温提供了技术条件。而且，该系统能对每个独立单元分别进行总能量和单元能量的双重调节，使调强加温得以实施。在某种意义上，这种调强加温技术比放疗的调强更可行和有效。但是，这里指的适形加温是靠辐射器内多个方型独立单元进行的，故不如适形放疗那么细致精确。
, 百拇医药
本研究在采用适形调强加温加放疗治疗54例的临床试验中，尽管多数病例为大块肿瘤，且有34例放疗总剂量低于60Gy，仍能获得CR32.7%，总有效率78.8%的结果，比Nishimura和Hiraoka报道的71% [6] 和75% [7] 的总有效率还好，表明了本方法加放疗可提高大块肿瘤的局控率，而且，在可评价的385次加温中，肿瘤中心区达到42.5℃，并持续30min左右的比例高达30%。比Ono等报道的肿瘤中心温度达到41℃，持续30min左右的比例不过14.3%的结果高得多 [8] ，从而证明了用Sonotherm-1000超声热疗系统进行适形调强加温是可行而有效的。另外，Ben-Yosef等报道用超声热疗加热时的局部疼痛发生率为75.9% [9] 。Ono等也报道采用超声加热时的局部疼痛、烫伤等副作用的发生率较高，在不加任何对策时为42.9%，如在靶区周围采用铝箔屏蔽措施后可降到10% [8] 。而本研究通过采用适形调强加温新方法后，达到了比在靶区周围采用铝箔屏蔽更好的效果，副作用仅为6%。
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本研究结果表明采用超声适形调强这一特殊技术不仅可提高靶区内温度，也有利于调整靶区内温度分布的均匀性，同时还有效地降低靶区周围正常组织的温度，减轻热疗的副作用并提高病人对热疗的耐受。
参考文献
1 Fraass BA.The development of conformal radiation therapy.Med Phys，1995，22:1911-1921.
2 Woo SY，Grant WH.A comparison of intensity modulated conformal therapy with a conventional external beam stereotactic radiosurgery sysˉtem for the treatment of single and multiple intracranial lesions.Int J Raˉdiat Oncol Biol Phys，1996，35:593-597.
, 百拇医药
3 夏廷毅，孟昭信，孙庆选，等.超声热疗的基础研究和临床初步应用结果.中华放射肿瘤学杂志，1997，6(1):110-113.
4 夏廷毅，史晓丽，孙庆选，等.热疗加放射治疗的热参数与肿瘤反应的相关性研究.中华放射肿瘤学杂志，1999，8:113-115.
5 Xia T，Sun Q，Shi X，et al.Relation between thermal parameters and tuˉmorresponse in hyperthermia combined with radiation therapy.Int J Clin Oncol，2001，6:138-142.
6 Nishimura Y，Hiraoka M，Akita K，et al.Hyperthermia combined with radiation therapy for primary unresectable and recurrent colorectal canˉcer.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1992，23:759-768.
, http://www.100md.com
7 Hiraoka M，Masunaga S，Nishimura Y，et al.Regional hyperthermia comˉbinedwith radiotherapy in the treatment of lung cancer.Int J Radiat Onˉcol Biol Phys，1992，22:1009-1014.
8 Ono S，Hirose T，Shiba T，et al.Clinical evaluation of ultrasound hyperˉthermia system.Nippon Acta Radiologica，1996，56:201-207.
9 Ben-Yosef R，Kapp DS.Direct clinical comparsion of ultrasound and radiative electromagnetic of ultrasound and radiative electromagnetic hyˉperthermia applicators in the same tumours.Int J Hyperthermia，1995，11:1-10.
作者单位:100036北京空军总医院放射治疗科
(编辑 小川), 百拇医药
关键词 热疗 超声 适形调强加温 放射治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)10-1456-03
, 百拇医药
Preliminary clinical trials of intensity
modulated conformal hyperthermia with ultrasound system
Xia Tingyi，Sun Qingxuan，Shi Xiaoli，et al.
Department of Radiation Oncology，Air Force General Hospital，Beijing100036.
【Abstract】 Objective This paper is to advance a new theory of intensity modulated conformal hyperthermia(IMCH)，and to verify its cost-effective benefits for delivery of a high thermal radiation dose in spatial distribution eˉquation to tumor volume in clinical trials.Methods 54patients were studied to receiv
, 百拇医药
e two IMCH treatments per week with ultrasound system given during each week of conventional fractionation irradiation.Hyperthermia was given for60min with treatments begun within30min following irradiation at a course of6～10hyperthermia treatments.We use the several elements of applicators according to tumor shape and
size perform conformal heating.Intensity modulaˉtion of amount of power is adjusted by an overall power level and each individual sector power level.Results The IMˉCH obtained a cost-effective benefit in delivering a high thermal dose inspatial distribution equation to tumor volume without injury to surrounding normal tissue.In valuable fifty-two patients the complete and overall response rates were32.7%，and78.8%，respectively.Heating side effect was only6%.Conclusion These results indicate that the IMˉCH can obtain a therapeutic temperature distributed equation in tumor without injury to surrounding normal tissue with ultrasound system.
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Key words hyperthermia ultrasound intensity modulated conformal hyperthermiaradiotherapy
受适形调强放疗原理的启发 [1，2] ，我们提出了超声热疗的适形调强加温概念，并采用适形调强加温方法与放疗配合治疗54例晚期恶性肿瘤，结果表明超声热疗的适形调强加温是可行而有效的。现报告如下。
1 材料和方法
1.1 材料 1997年6月～1998年6月用超声热疗治疗的54例患者的54个病灶，男32例，女22例;年龄29～74岁，平均年龄51.5岁。肿瘤病理类型依次为腺癌、鳞癌、恶性黑色素瘤和软组织肉瘤。治疗部位依次为颈部、锁骨上、盆腔、腹股沟及会阴肛门等。肿瘤直径4.6～13cm，平均直径为8.3cm。肿瘤距皮肤表面的深度2.4～9cm，平均5.5cm。
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1.2 治疗方法 54例均配合放射治疗。放疗用直线加速器6MV X线或9～20MeV电子线(Chinac1800，Varian)外照射，每次2Gy，每周5次，黑色素瘤采用每次5Gy，每周2次。因为治疗病例多数为晚期肿瘤，按根治程度和病人全身耐 受状态将总剂量分为:40～49Gy以上11例，50～59Gy以上23例，60～70Gy20例。热疗用美国Sonotherm-1000超声热疗治癌系统 [3]。辐射器特点是:大辐射器由面积为4cm×4cm的16个独立超声换能辐射单元组成，小辐射器由2cm×2cm的4个独立单元组成。加热时，在肿瘤相应的皮肤表面均匀涂上超声耦合剂，使辐射器的水囊与皮肤表面密切接触，其间不留空隙和气泡。在B超和(或)CT图像直接引导下，根据肿瘤形状和大小在皮肤表面的投影选择其中的几个辐射单元，使加热区域与肿瘤的外轮廓相适形(图1)。同时，通过对每一独立单元进行总能量和单元内能量的双重调节实现调强加温，使靶区在接受较高温度的同时，能尽量降低靶区周围正常组织的温度(图2)。热疗在放疗后30min内进行，每周加热2次，每次加热60min，加热时间从测温点中某一点达到42℃时算起，当加温达不到42℃时，从开始加温后10min算起，6～10次为1疗程。
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1.3 测温方法 全组病人在每次加温时都行肿瘤内测温，测温用超声热疗专用的多点热电偶传感器细不锈钢探针直接置入肿瘤内。测温探针为21G，内含测温点3个，每点相距1.5cm，测温精度±0.01℃，干扰误差小于±0.02℃。置入测温探针时根据肿瘤大小决定插针数目。所插针数2～4根，平均3根，测温点数3～9点，平均5点。测温点尽可能置于肿瘤基底部、中心、边缘以及皮肤表面，并将每一点在皮肤表面的相对位置标记在辐射器的透明模拟定位膜上，使之与辐射器的每个独立单元相对应，将所测温度反馈到计算机，在此对每一个独立受控单元的能量进行动态调整，实现调强加温，使整个治疗区达到比较均匀一致的温度分布。
图1 肿瘤适形加温模式图根据肿瘤形状和大小选择加热单元，使加热区与肿瘤的外廓相适形(略)
图2 调强加温模式图通过进行总能量(中间箭头)和单元能量(下面箭头)的双重能量调节，实现调强加温。箭头粗细表示能量大小(略)
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1.4 效果评价 肿瘤体积变化通过临床检查和CT图像在治疗结束后1个月内，按实体瘤放、化疗直接效果判定标准评价为完全消退(complete response CR)，部分消退(partial reˉsponse CR)和无变化(no response NR)。
1.5 加温效果评价 以肿瘤中心区或近中心区测温点大于42.5℃的持续时间作为评价加温效果的加温参数 [4，5] 。
2 结果
2.1 能量与温度分布关系特征 用Sonotherm-1000超声系统加温时，总能量均匀地供给所有独立单元能量，通过增加总能量，可在有效加温深度范围内提高所有独立单元的温度。在高频加温时，用总能量的18%～25%就可提供每个独立单元足够的能量。在低频加温时，需要总能量的28%～35%左右才能供给每个独立单元足够的能量。在一定总能量的条件下，调整每个独立单元的能量，可分别调整每个独立单元下的温度分布。提高靶区内独立单元的能量，可提高肿瘤内温度，降低或关闭靶区周围独立单元的能量，可明显降低周围正常组织的温度。通过对总能量和分区能量的双重调节，可使不同深度区域的温度趋于均匀一致。在靶区边缘有骨组织时，通过降低或关闭该区独立单元的能量，可减轻局部疼痛等副作用。
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2.2 治疗效果 在54例中除2例仅加温1次不能评价外。在可评价的52例中，CR32.7%(17/52)，PR46.2%(24/52)，NR21.2%(11/52)，总有效率为78.8%。
2.3 加温效果 在可评价的52例的385次适形调强加温中，有55%的病人肿瘤中心温度达到了42℃以上，并持续30min左右，肿瘤中心区达到42.5℃以上，并持续30min左右的比例为30%。加温部位不能耐受的疼痛、表面红斑和水泡等副作用的发生率仅为6%。
3 讨论
我们首次提出热疗的适形调强加温概念，是否妥当值得探讨。其作用原理、目的与适形调强放疗一样，在于将热辐射的能量均匀地局限在靶区，最大限度地减少靶区周围正常组织的热损伤，进而提高病人对热疗的耐受。热疗的适形调强加温和放疗一样有严格的设备要求，目前临床使用的微波射频热疗机，辐射器是一个单一整体、圆形或方形，能量辐射完全与辐射器形状一致，能量调节只能对整个辐射器而言，因此，微波和射频无法进行适形调强加温。近年美国开发的非聚集型超声热疗系统，辐射器采用二维多元辐射阵列，将以往的单一辐射器变成了由多个小型辐射器组成的复合体，这为适形加温提供了技术条件。而且，该系统能对每个独立单元分别进行总能量和单元能量的双重调节，使调强加温得以实施。在某种意义上，这种调强加温技术比放疗的调强更可行和有效。但是，这里指的适形加温是靠辐射器内多个方型独立单元进行的，故不如适形放疗那么细致精确。
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本研究在采用适形调强加温加放疗治疗54例的临床试验中，尽管多数病例为大块肿瘤，且有34例放疗总剂量低于60Gy，仍能获得CR32.7%，总有效率78.8%的结果，比Nishimura和Hiraoka报道的71% [6] 和75% [7] 的总有效率还好，表明了本方法加放疗可提高大块肿瘤的局控率，而且，在可评价的385次加温中，肿瘤中心区达到42.5℃，并持续30min左右的比例高达30%。比Ono等报道的肿瘤中心温度达到41℃，持续30min左右的比例不过14.3%的结果高得多 [8] ，从而证明了用Sonotherm-1000超声热疗系统进行适形调强加温是可行而有效的。另外，Ben-Yosef等报道用超声热疗加热时的局部疼痛发生率为75.9% [9] 。Ono等也报道采用超声加热时的局部疼痛、烫伤等副作用的发生率较高，在不加任何对策时为42.9%，如在靶区周围采用铝箔屏蔽措施后可降到10% [8] 。而本研究通过采用适形调强加温新方法后，达到了比在靶区周围采用铝箔屏蔽更好的效果，副作用仅为6%。
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本研究结果表明采用超声适形调强这一特殊技术不仅可提高靶区内温度，也有利于调整靶区内温度分布的均匀性，同时还有效地降低靶区周围正常组织的温度，减轻热疗的副作用并提高病人对热疗的耐受。
参考文献
1 Fraass BA.The development of conformal radiation therapy.Med Phys，1995，22:1911-1921.
2 Woo SY，Grant WH.A comparison of intensity modulated conformal therapy with a conventional external beam stereotactic radiosurgery sysˉtem for the treatment of single and multiple intracranial lesions.Int J Raˉdiat Oncol Biol Phys，1996，35:593-597.
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3 夏廷毅，孟昭信，孙庆选，等.超声热疗的基础研究和临床初步应用结果.中华放射肿瘤学杂志，1997，6(1):110-113.
4 夏廷毅，史晓丽，孙庆选，等.热疗加放射治疗的热参数与肿瘤反应的相关性研究.中华放射肿瘤学杂志，1999，8:113-115.
5 Xia T，Sun Q，Shi X，et al.Relation between thermal parameters and tuˉmorresponse in hyperthermia combined with radiation therapy.Int J Clin Oncol，2001，6:138-142.
6 Nishimura Y，Hiraoka M，Akita K，et al.Hyperthermia combined with radiation therapy for primary unresectable and recurrent colorectal canˉcer.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1992，23:759-768.
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7 Hiraoka M，Masunaga S，Nishimura Y，et al.Regional hyperthermia comˉbinedwith radiotherapy in the treatment of lung cancer.Int J Radiat Onˉcol Biol Phys，1992，22:1009-1014.
8 Ono S，Hirose T，Shiba T，et al.Clinical evaluation of ultrasound hyperˉthermia system.Nippon Acta Radiologica，1996，56:201-207.
9 Ben-Yosef R，Kapp DS.Direct clinical comparsion of ultrasound and radiative electromagnetic of ultrasound and radiative electromagnetic hyˉperthermia applicators in the same tumours.Int J Hyperthermia，1995，11:1-10.
作者单位:100036北京空军总医院放射治疗科
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