非酒精性脂肪肝营养及代谢特征研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)12-1085-03
脂肪肝是以脂质在肝细胞内过度沉积为特征的一种疾病。尽管因药物性肝损伤或遗传性代谢紊乱等可以导致各类脂质继发性地沉积于肝脏，而甘油三酯(TG)却是最常见的脂质类型 [1] 。肝脏在调节机体糖、蛋白质、脂肪三大物质的代谢中处于核心地位，所以包括脂肪肝在内的各种类型的肝脏疾病中常可见到机体营养与代谢方面的异常。本文从脂质代谢、发病机制、潜在的治疗策略等层面综述非酒精性脂肪肝(NAFL)在营养及代谢方面的研究进展。
1 脂质代谢与NAFL
在脂质代谢的整个过程中，存在许多调控点，它们受到相关激素的调控 [2] 。胰岛素通过抑制激素敏感脂肪酶的活性发挥抗脂解的作用，控制进入肝脏脂肪酸的数量。在肝脏内部，胰岛素具有抑制β-氧化、促进葡萄糖合成脂肪酸的作用。与此相反，肾上腺素及去甲肾上腺素可以激活激素敏感脂肪酶使外周脂肪分解，从而使进入肝脏的游离脂肪酸(FFA)增加。在肝脏，胰高血糖素促进β-氧化、抑制内源性脂肪酸的合成。同时，糖皮质激素抑制脂肪酸合成酶活性，进一步抑制了内源性脂肪酸的合成。而且，糖皮质激素还可通过增加脂蛋白脂肪酶的活性，加强脂解作用。许多学者认为，当发生脂肪肝时，TG在肝细胞内的沉积反映了肝脏在对其合成与排泌有失平衡。肝脏线粒体的β-氧化、极低密度脂蛋白(VLDL)的合成与分泌不足以完全处理掉进入肝脏的FFA时，就会导致TG在肝细胞内的沉积。尽管脂肪肝的病因不尽相同，但众多的脂肪肝患者具有相同的营养及代谢方面的临床特征，这提示不同病因的脂肪肝在发病机制上具有一定程度的共同之处。
, 百拇医药
2 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症、糖尿病、X综合征与NAFL
曾有报道，在病态肥胖的群体中，60%～90%的个体可发生脂肪肝。同时，此人群血浆中FFA升高。正常情况下，餐后血清中FFA升高可刺激胰岛素的分泌，后者可抑制激素敏感脂肪酶的作用 [2] 。如果没有胰岛素的抗脂解作用，当机体中的碳氢化合物消耗殆尽时，大量FFA将被氧化，以提供机体能量。那么，对肥胖患者而言，血清中出现高浓度FFA的原因是什么呢?答案是脂肪细胞对胰岛素敏感性的丧失或者是由于脂肪细胞数量的增加，出现高胰岛素血症，后者使胰岛素的抗脂解作用受损。肥胖个体中存在的胰岛素抵抗现象已有明确报道 [3] 。如果胰腺β细胞功能完好无损，机体就可适时调节胰岛素的分泌，而使糖耐量保持正常。因此，肥胖患者脂肪肝重要的发病机制为外周脂肪分解增加，导致进入肝脏中的FFA增多。在2型糖尿病患者中也可见到血清中高浓度的FFA及并发脂肪肝，而外周胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理生理学基础。有报道，超过50%的2型糖尿病患者发生脂肪肝。Marchesini等 [4] 研究指出，胰岛素抵抗与NAFL密切相关，它是独立于体重指数(BMI)及脂肪分布类型以外的相关因素，是NAFL重要的发病机制。BMI并不是NAFL的独立相关因素，提示肥胖或腹内型肥胖也许是胰岛素抵抗的作用所致。
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X综合征是一组代谢综合征，它包括2型糖尿病、高脂血症、高血压病、腹内型肥胖。近来有研究显示，脂肪肝与此综合征关系密切，是X综合征的特征之一 [5] 。由于NAFL进展为NASH是一个相对隐蔽的过程，有些学者将NASH作为NAFL的一部分。NASH患者常伴发有肥胖症和糖尿病，在生化检查方面具有高血糖及高脂血症 [6] 。肥胖症、糖尿病、X综合征患者具有的营养及代谢方面的特征，NASH患者同样具备。
3 营养不良与NAFL
在营养不良中，蛋白质严重缺乏，能量供应尚属正常的类型称为夸希奥科，其患者常会发生脂肪肝。目前，对夸希奥科血中脂质浓度的报道不尽相同，但对血中高浓度FFA的认识趋于一致，同时还伴有糖耐量的异常。营养不良性消瘦是蛋白质-热能营养不良另一种类型，它以能量缺乏为主，同时伴有蛋白质及其他营养素的缺乏。在该种类型的营养不良中很少见到脂肪肝。出现上述现象的原因应当归结于组成两种类型营养不良营养成分的差异。对于夸希奥科，蛋白质摄入不足，而碳水化合物的摄入是足量、甚至是过量的。大量研究表明，碳水化合物饮食可以促进肝脏脂质的合成 [7] 。全肠道外营养(TPN)中，常常由于过度输注葡萄糖而导致高血糖症、高甘油三酯血症及肝脏的脂肪变性。在营养不良性消瘦的个体，血脂肪酸的浓度低于正常水平，糖耐量是正常的。一些学者分析上述现象认为，夸希奥科患者摄入的碳水化合物相对较多，血中胰岛素的平均浓度可能较营养不良性消瘦个体要高，长期高胰岛素血症可导致胰岛素抵抗的形成。实验性研究证实，高胰岛素血症是胰岛素抵抗的成因之一 [8] 。
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在营养不良中，肉碱和必需脂肪酸等营养物质的缺乏也是脂肪肝形成的重要因素。肉碱在线粒体的β-氧化中起重要作用，它的缺乏可使脂肪酸的氧化作用下降，从而使VLDL生成增多，TG在肝脏沉积。因而，肉碱的缺乏已被视为脂肪肝形成的潜在因素。生成肉碱的主要物质包括赖氨酸和蛋氨酸，它们一部分可在体内合成，另一部分可来源于饮食中的肉类和乳制品。在以蛋白质缺乏为主的夸希奥科患者中，其肉碱浓度是降低的。在目前的研究中，尽管因缺乏必需脂肪酸导致脂肪肝形成的证据还不充分，但有一点是肯定的，脂质代谢需要脂蛋白，脂蛋白的生成需要磷脂酰胆碱，后者的合成又需要磷脂，而必需脂肪酸恰恰是合成磷脂所必需的。因此，必需脂肪酸的缺乏与脂肪肝的形成相关联 [9] 。
4 全肠道外营养(TPN)与NAFL
在接受TPN治疗的个体中常会见到肝胆系统的后遗症:脂肪肝、胆固醇沉积症和胆囊内泥沙样结石。脂肪肝常见于成人，胆固醇沉积症常见于儿童，胆囊疾病在两类人群中都可见到。在肝脏酶学异常的TPN患者中，脂肪肝是最常见的组织学改变，但酶学变化程度与肝脏脂肪变性程度无相关性 [10] 。学者们认为，停止TPN后，TPN性脂肪肝是可以逆转的，因长期TPN所导致进展性肝病，甚至发生肝硬化的情况是极其少见的。
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大量研究显示，因TPN所摄入的总热能与肝脏的脂质浸润程度密切相关。在TPN中，随着热能摄入的增加，血中胰岛素的浓度随之升高 [11] ，但同时血FFA及TG也显著的增高了，这一现象提示了胰岛素作用的减低。实验表明，TPN时存在着胰岛素抵抗 [11] 。高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高TG血症、血FFA浓度增高成为了TPN的代谢特征，这些特征与2型糖尿病相似。由于摄入了过多的热能，体内碳水化合物与非碳水化合物所产生热能的比例失调，可以在一定程度上促进肝脏脂质的沉积以及胰岛素抵抗的发生。随着葡萄糖浓度的增加，肝脏脂质沉积的程度也有所提高。在Li等 [12] 的研究中，利用大鼠模型发现，随着葡萄糖浓度的增加，门静脉中胰岛素/胰高血糖素的比值升高。在TPN中加入胰高血糖素可阻止肝脏脂质的沉积。其他一些研究结果表明，减少TPN中碳水化合物的比例，如加 入脂肪乳，可以相应地降低肝脏脂肪浸润的程度。Meguid等认为，若将TPN中总热能的1/3改由脂肪来提供，与传统的以葡萄糖供能的TPN相比，胰岛素的分泌量将下降50%，糖耐量会得到提高，脂肪肝的发生几率大大减少。基于上述研究结果，目前的TPN对热能的摄入已有所限制，同时用脂肪替代部分碳水化合物，脂肪提供的能量占非蛋白质热能总量的33%～50%。
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实验证据表明，肝脏脂肪酸合成的增加以及TG排泌的下降是TPN导致肝脏脂质沉积最终的、共同的途径。在肝脏中，乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶。Hall等研究显示，以葡萄糖为主的TPN中，该酶的活性上升4倍;在加入了脂肪乳的TPN中，其活性上升了2倍。这种酶学的变化关系着肝脏内TG的含量。同时，这两种TPN通过增加血中TG的水平都使肝脏对TG的排泌作用减弱。尽管在TPN中加入适量的脂质有助于减少肝脏的脂肪变性程度，但如果输入的脂肪乳过多也可导致脂肪肝。在TPN中，若脂肪供给大于4g·kg -1 ·d -1 ，将会发生一种罕见的并发症-脂肪超载综合征 [13] ，它以血中TG浓度突然增高、发热、肝脾肿大、凝血病及最终器官功能衰竭为特征。在此综合征中，肝实质网状内皮系统的枯否细胞呈泡沫状改变同时有脂质沉着。这一现象提示在脂肪超载综合征中，脂肪肝的发生是由于网状内皮系统对外源性脂质的清除功能丧失。
在对TPN的临床及实验室的研究中发现，某些营养素的缺乏和热能比例失衡可能是脂肪肝发生的重要原因。在长期的TPN中，肉碱会有所减少，从而使肝脏氧化脂肪酸的能力受损，但补充肉碱后，脂肪酸氧化率并未有明显提高。对4名长期接受TPN的成年妇女调查发现，静脉补充L-肉碱1个月可使血中肉碱浓度保持正常，但不能使转氨酶、血FFA、血TG浓度恢复正常，肝脏组织学检查也未发现脂肪变性程度减轻。胆碱是合成磷脂的前提物质，长期接受TPN患者中大约有80%会出现胆碱的缺乏。在动物模型中，不含胆碱的TPN会导致脂肪肝的发生，但随着胆碱的补充，脂肪肝可以得到逆转 [14] 。TPN性脂肪肝的病因中还包括必需脂肪酸和氨基酸的缺乏。在未加入脂肪乳的TPN中，常会出现必需脂肪酸的缺乏。早期研究显示，补充必需脂肪酸有助于肝酶学恢复正常;个别病例报告指出，还可使脂肪肝得到逆转。无论必需脂肪酸的缺乏在脂肪肝的成因中重要与否，都只能是暂时性的结论，因为在脂肪足量的TPN中也可发生肝功能的异常和脂肪肝。在TPN大鼠模型中，补充谷氨酰胺可以阻止肠道粘膜的萎缩和肝脏脂质的沉积，门静脉中胰高血糖素的浓度得到提高 [12，15] ，还需要临床实验来进一步证实动物模型的研究结果。
, 百拇医药
5 结语
非酒精性脂肪肝的病因是多种多样的，尽管它们导致脂肪肝发生的确切机制仍不清楚，但肝脏甘油三酯的沉积必然反映了肝脏对脂质合成与排泌的有失平衡。根据目前的研究结果，胰岛素的生理作用、胰岛素抵抗和脂质代谢也许是脂肪肝形成机制中的重要部分，而胰岛素抵抗起主导作用。随着对脂肪肝营养及代谢特征认识的不断深入，防止和逆转脂肪肝的治疗策略有了新的变化，提高胰岛素的敏感性以及纠正营养素的缺乏可能会成为比较有效的治疗方法。
参考文献
1 Burt AD，Mutton A，Day CP.Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis.Semin Diagn Pathol，1998，15:246-258.
2 Saleh J，Sniderman AD，Cianfone K.Regulation of plasma fatty acid metabolism.Clin Chim Acta，1999，286:163.
, 百拇医药
3 Dixon JB，Bhathal PS，Brien PE.Nonalcoholic fatty liver disease:predicˉtors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese.Gastroenterology，2001，121:91.
4 Marchesini G，Brizi M，Bianchi G，et al.Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance.Am J Med，1999，107:450.
5 GiulioM，Mara B，Giampaolo B，et al.Nonalcoholic fatty liver disease:A feature of the metabolic syndrome.Diabetes，2001，50:1844-1850.
, 百拇医药
6 Bacon BR，Farahvash MJ，Janney CG，et al.Nonalcoholic steatohepatiˉtis:an expanded clinical entity.Gastroenterology，1994，107:1103-1109.
7 Klein CJ，Stanek GS，Wiles CE.Overfeeding macronutrients to critically ill
adults:metabolic complications.J Am Diet Assoc，1998，98:795-806.
8 Koopmans SJ，Ohman L，Haywood JR，et al.Seven days of euglycemic hyperinsu
linemia induces insulin resistance for glucose metabolism but not hypertension，elevated catecholamine levels，or increased sodium reˉtention in conscious normal rats.Diatetes，1997，46:1572-1578.
, 百拇医药
9 Mason TM.The role of factors that regulate the synthesis and secretion of very-low-density lipoprotein by hepatocytes.Crit Rev Clin Lab Sci，1998，35:461-487.
10 Sax HC，Talamini MA，Brackett K，et al.Hepatic steatosis in total parˉenteral nutrition:failure of fatty infiltration to correlate with abnormal serum hepatic enzyme levels.Surgery，1986，100:697-704.
11 Vigili de Kreutzenberg S，Lisato G，Riccio A，et al.Metabolic control during total parenteral nutrition:use of an artificial endocrine pancreas.Metabolism，1988，37:510-513.
, http://www.100md.com
12 Li Sj，Nussbaum MS，McFadden DW，et al.Addition of L-glutamine to total parenteral nutrition and its effects on portal insulin and glucagons and the development of hepatic steatosis in rats.J Surg Res，1990，48:421-426.
13 Kollef MH，McCormack MT，Caras WE，et al.The fat overload synˉdrome:successful treatment with plasma exchange.Ann IntMed，1990，112:545-546.
14 Buchman AL，Dubin MD，Moukarzel AA，et al.Choline deficiency:a cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reˉversed with intravenous choline supplementation.Hepatology，1995，22:1399-1403.
15 Furst P，Pogan K，Stehle P.Glutamine dipeptides in clinical nutrition.Nutrition，1997，13:731-737.
作者单位:130021吉林大学第一医院消化内科
(收稿日期:2003-08-22)
(编辑 李阳), 百拇医药(高沿航(综述) 朴云峰(审校))
脂肪肝是以脂质在肝细胞内过度沉积为特征的一种疾病。尽管因药物性肝损伤或遗传性代谢紊乱等可以导致各类脂质继发性地沉积于肝脏，而甘油三酯(TG)却是最常见的脂质类型 [1] 。肝脏在调节机体糖、蛋白质、脂肪三大物质的代谢中处于核心地位，所以包括脂肪肝在内的各种类型的肝脏疾病中常可见到机体营养与代谢方面的异常。本文从脂质代谢、发病机制、潜在的治疗策略等层面综述非酒精性脂肪肝(NAFL)在营养及代谢方面的研究进展。
1 脂质代谢与NAFL
在脂质代谢的整个过程中，存在许多调控点，它们受到相关激素的调控 [2] 。胰岛素通过抑制激素敏感脂肪酶的活性发挥抗脂解的作用，控制进入肝脏脂肪酸的数量。在肝脏内部，胰岛素具有抑制β-氧化、促进葡萄糖合成脂肪酸的作用。与此相反，肾上腺素及去甲肾上腺素可以激活激素敏感脂肪酶使外周脂肪分解，从而使进入肝脏的游离脂肪酸(FFA)增加。在肝脏，胰高血糖素促进β-氧化、抑制内源性脂肪酸的合成。同时，糖皮质激素抑制脂肪酸合成酶活性，进一步抑制了内源性脂肪酸的合成。而且，糖皮质激素还可通过增加脂蛋白脂肪酶的活性，加强脂解作用。许多学者认为，当发生脂肪肝时，TG在肝细胞内的沉积反映了肝脏在对其合成与排泌有失平衡。肝脏线粒体的β-氧化、极低密度脂蛋白(VLDL)的合成与分泌不足以完全处理掉进入肝脏的FFA时，就会导致TG在肝细胞内的沉积。尽管脂肪肝的病因不尽相同，但众多的脂肪肝患者具有相同的营养及代谢方面的临床特征，这提示不同病因的脂肪肝在发病机制上具有一定程度的共同之处。
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2 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症、糖尿病、X综合征与NAFL
曾有报道，在病态肥胖的群体中，60%～90%的个体可发生脂肪肝。同时，此人群血浆中FFA升高。正常情况下，餐后血清中FFA升高可刺激胰岛素的分泌，后者可抑制激素敏感脂肪酶的作用 [2] 。如果没有胰岛素的抗脂解作用，当机体中的碳氢化合物消耗殆尽时，大量FFA将被氧化，以提供机体能量。那么，对肥胖患者而言，血清中出现高浓度FFA的原因是什么呢?答案是脂肪细胞对胰岛素敏感性的丧失或者是由于脂肪细胞数量的增加，出现高胰岛素血症，后者使胰岛素的抗脂解作用受损。肥胖个体中存在的胰岛素抵抗现象已有明确报道 [3] 。如果胰腺β细胞功能完好无损，机体就可适时调节胰岛素的分泌，而使糖耐量保持正常。因此，肥胖患者脂肪肝重要的发病机制为外周脂肪分解增加，导致进入肝脏中的FFA增多。在2型糖尿病患者中也可见到血清中高浓度的FFA及并发脂肪肝，而外周胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理生理学基础。有报道，超过50%的2型糖尿病患者发生脂肪肝。Marchesini等 [4] 研究指出，胰岛素抵抗与NAFL密切相关，它是独立于体重指数(BMI)及脂肪分布类型以外的相关因素，是NAFL重要的发病机制。BMI并不是NAFL的独立相关因素，提示肥胖或腹内型肥胖也许是胰岛素抵抗的作用所致。
, 百拇医药
X综合征是一组代谢综合征，它包括2型糖尿病、高脂血症、高血压病、腹内型肥胖。近来有研究显示，脂肪肝与此综合征关系密切，是X综合征的特征之一 [5] 。由于NAFL进展为NASH是一个相对隐蔽的过程，有些学者将NASH作为NAFL的一部分。NASH患者常伴发有肥胖症和糖尿病，在生化检查方面具有高血糖及高脂血症 [6] 。肥胖症、糖尿病、X综合征患者具有的营养及代谢方面的特征，NASH患者同样具备。
3 营养不良与NAFL
在营养不良中，蛋白质严重缺乏，能量供应尚属正常的类型称为夸希奥科，其患者常会发生脂肪肝。目前，对夸希奥科血中脂质浓度的报道不尽相同，但对血中高浓度FFA的认识趋于一致，同时还伴有糖耐量的异常。营养不良性消瘦是蛋白质-热能营养不良另一种类型，它以能量缺乏为主，同时伴有蛋白质及其他营养素的缺乏。在该种类型的营养不良中很少见到脂肪肝。出现上述现象的原因应当归结于组成两种类型营养不良营养成分的差异。对于夸希奥科，蛋白质摄入不足，而碳水化合物的摄入是足量、甚至是过量的。大量研究表明，碳水化合物饮食可以促进肝脏脂质的合成 [7] 。全肠道外营养(TPN)中，常常由于过度输注葡萄糖而导致高血糖症、高甘油三酯血症及肝脏的脂肪变性。在营养不良性消瘦的个体，血脂肪酸的浓度低于正常水平，糖耐量是正常的。一些学者分析上述现象认为，夸希奥科患者摄入的碳水化合物相对较多，血中胰岛素的平均浓度可能较营养不良性消瘦个体要高，长期高胰岛素血症可导致胰岛素抵抗的形成。实验性研究证实，高胰岛素血症是胰岛素抵抗的成因之一 [8] 。
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在营养不良中，肉碱和必需脂肪酸等营养物质的缺乏也是脂肪肝形成的重要因素。肉碱在线粒体的β-氧化中起重要作用，它的缺乏可使脂肪酸的氧化作用下降，从而使VLDL生成增多，TG在肝脏沉积。因而，肉碱的缺乏已被视为脂肪肝形成的潜在因素。生成肉碱的主要物质包括赖氨酸和蛋氨酸，它们一部分可在体内合成，另一部分可来源于饮食中的肉类和乳制品。在以蛋白质缺乏为主的夸希奥科患者中，其肉碱浓度是降低的。在目前的研究中，尽管因缺乏必需脂肪酸导致脂肪肝形成的证据还不充分，但有一点是肯定的，脂质代谢需要脂蛋白，脂蛋白的生成需要磷脂酰胆碱，后者的合成又需要磷脂，而必需脂肪酸恰恰是合成磷脂所必需的。因此，必需脂肪酸的缺乏与脂肪肝的形成相关联 [9] 。
4 全肠道外营养(TPN)与NAFL
在接受TPN治疗的个体中常会见到肝胆系统的后遗症:脂肪肝、胆固醇沉积症和胆囊内泥沙样结石。脂肪肝常见于成人，胆固醇沉积症常见于儿童，胆囊疾病在两类人群中都可见到。在肝脏酶学异常的TPN患者中，脂肪肝是最常见的组织学改变，但酶学变化程度与肝脏脂肪变性程度无相关性 [10] 。学者们认为，停止TPN后，TPN性脂肪肝是可以逆转的，因长期TPN所导致进展性肝病，甚至发生肝硬化的情况是极其少见的。
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大量研究显示，因TPN所摄入的总热能与肝脏的脂质浸润程度密切相关。在TPN中，随着热能摄入的增加，血中胰岛素的浓度随之升高 [11] ，但同时血FFA及TG也显著的增高了，这一现象提示了胰岛素作用的减低。实验表明，TPN时存在着胰岛素抵抗 [11] 。高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高TG血症、血FFA浓度增高成为了TPN的代谢特征，这些特征与2型糖尿病相似。由于摄入了过多的热能，体内碳水化合物与非碳水化合物所产生热能的比例失调，可以在一定程度上促进肝脏脂质的沉积以及胰岛素抵抗的发生。随着葡萄糖浓度的增加，肝脏脂质沉积的程度也有所提高。在Li等 [12] 的研究中，利用大鼠模型发现，随着葡萄糖浓度的增加，门静脉中胰岛素/胰高血糖素的比值升高。在TPN中加入胰高血糖素可阻止肝脏脂质的沉积。其他一些研究结果表明，减少TPN中碳水化合物的比例，如加 入脂肪乳，可以相应地降低肝脏脂肪浸润的程度。Meguid等认为，若将TPN中总热能的1/3改由脂肪来提供，与传统的以葡萄糖供能的TPN相比，胰岛素的分泌量将下降50%，糖耐量会得到提高，脂肪肝的发生几率大大减少。基于上述研究结果，目前的TPN对热能的摄入已有所限制，同时用脂肪替代部分碳水化合物，脂肪提供的能量占非蛋白质热能总量的33%～50%。
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实验证据表明，肝脏脂肪酸合成的增加以及TG排泌的下降是TPN导致肝脏脂质沉积最终的、共同的途径。在肝脏中，乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶。Hall等研究显示，以葡萄糖为主的TPN中，该酶的活性上升4倍;在加入了脂肪乳的TPN中，其活性上升了2倍。这种酶学的变化关系着肝脏内TG的含量。同时，这两种TPN通过增加血中TG的水平都使肝脏对TG的排泌作用减弱。尽管在TPN中加入适量的脂质有助于减少肝脏的脂肪变性程度，但如果输入的脂肪乳过多也可导致脂肪肝。在TPN中，若脂肪供给大于4g·kg -1 ·d -1 ，将会发生一种罕见的并发症-脂肪超载综合征 [13] ，它以血中TG浓度突然增高、发热、肝脾肿大、凝血病及最终器官功能衰竭为特征。在此综合征中，肝实质网状内皮系统的枯否细胞呈泡沫状改变同时有脂质沉着。这一现象提示在脂肪超载综合征中，脂肪肝的发生是由于网状内皮系统对外源性脂质的清除功能丧失。
在对TPN的临床及实验室的研究中发现，某些营养素的缺乏和热能比例失衡可能是脂肪肝发生的重要原因。在长期的TPN中，肉碱会有所减少，从而使肝脏氧化脂肪酸的能力受损，但补充肉碱后，脂肪酸氧化率并未有明显提高。对4名长期接受TPN的成年妇女调查发现，静脉补充L-肉碱1个月可使血中肉碱浓度保持正常，但不能使转氨酶、血FFA、血TG浓度恢复正常，肝脏组织学检查也未发现脂肪变性程度减轻。胆碱是合成磷脂的前提物质，长期接受TPN患者中大约有80%会出现胆碱的缺乏。在动物模型中，不含胆碱的TPN会导致脂肪肝的发生，但随着胆碱的补充，脂肪肝可以得到逆转 [14] 。TPN性脂肪肝的病因中还包括必需脂肪酸和氨基酸的缺乏。在未加入脂肪乳的TPN中，常会出现必需脂肪酸的缺乏。早期研究显示，补充必需脂肪酸有助于肝酶学恢复正常;个别病例报告指出，还可使脂肪肝得到逆转。无论必需脂肪酸的缺乏在脂肪肝的成因中重要与否，都只能是暂时性的结论，因为在脂肪足量的TPN中也可发生肝功能的异常和脂肪肝。在TPN大鼠模型中，补充谷氨酰胺可以阻止肠道粘膜的萎缩和肝脏脂质的沉积，门静脉中胰高血糖素的浓度得到提高 [12，15] ，还需要临床实验来进一步证实动物模型的研究结果。
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5 结语
非酒精性脂肪肝的病因是多种多样的，尽管它们导致脂肪肝发生的确切机制仍不清楚，但肝脏甘油三酯的沉积必然反映了肝脏对脂质合成与排泌的有失平衡。根据目前的研究结果，胰岛素的生理作用、胰岛素抵抗和脂质代谢也许是脂肪肝形成机制中的重要部分，而胰岛素抵抗起主导作用。随着对脂肪肝营养及代谢特征认识的不断深入，防止和逆转脂肪肝的治疗策略有了新的变化，提高胰岛素的敏感性以及纠正营养素的缺乏可能会成为比较有效的治疗方法。
参考文献
1 Burt AD，Mutton A，Day CP.Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis.Semin Diagn Pathol，1998，15:246-258.
2 Saleh J，Sniderman AD，Cianfone K.Regulation of plasma fatty acid metabolism.Clin Chim Acta，1999，286:163.
, 百拇医药
3 Dixon JB，Bhathal PS，Brien PE.Nonalcoholic fatty liver disease:predicˉtors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese.Gastroenterology，2001，121:91.
4 Marchesini G，Brizi M，Bianchi G，et al.Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance.Am J Med，1999，107:450.
5 GiulioM，Mara B，Giampaolo B，et al.Nonalcoholic fatty liver disease:A feature of the metabolic syndrome.Diabetes，2001，50:1844-1850.
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6 Bacon BR，Farahvash MJ，Janney CG，et al.Nonalcoholic steatohepatiˉtis:an expanded clinical entity.Gastroenterology，1994，107:1103-1109.
7 Klein CJ，Stanek GS，Wiles CE.Overfeeding macronutrients to critically ill
adults:metabolic complications.J Am Diet Assoc，1998，98:795-806.
8 Koopmans SJ，Ohman L，Haywood JR，et al.Seven days of euglycemic hyperinsu
linemia induces insulin resistance for glucose metabolism but not hypertension，elevated catecholamine levels，or increased sodium reˉtention in conscious normal rats.Diatetes，1997，46:1572-1578.
, 百拇医药
9 Mason TM.The role of factors that regulate the synthesis and secretion of very-low-density lipoprotein by hepatocytes.Crit Rev Clin Lab Sci，1998，35:461-487.
10 Sax HC，Talamini MA，Brackett K，et al.Hepatic steatosis in total parˉenteral nutrition:failure of fatty infiltration to correlate with abnormal serum hepatic enzyme levels.Surgery，1986，100:697-704.
11 Vigili de Kreutzenberg S，Lisato G，Riccio A，et al.Metabolic control during total parenteral nutrition:use of an artificial endocrine pancreas.Metabolism，1988，37:510-513.
, http://www.100md.com
12 Li Sj，Nussbaum MS，McFadden DW，et al.Addition of L-glutamine to total parenteral nutrition and its effects on portal insulin and glucagons and the development of hepatic steatosis in rats.J Surg Res，1990，48:421-426.
13 Kollef MH，McCormack MT，Caras WE，et al.The fat overload synˉdrome:successful treatment with plasma exchange.Ann IntMed，1990，112:545-546.
14 Buchman AL，Dubin MD，Moukarzel AA，et al.Choline deficiency:a cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reˉversed with intravenous choline supplementation.Hepatology，1995，22:1399-1403.
15 Furst P，Pogan K，Stehle P.Glutamine dipeptides in clinical nutrition.Nutrition，1997，13:731-737.
作者单位:130021吉林大学第一医院消化内科
(收稿日期:2003-08-22)
(编辑 李阳), 百拇医药(高沿航(综述) 朴云峰(审校))