肝细胞生长因子与肝肿瘤关系研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)11-0986-03
肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)是促进肝细胞增殖最强的细胞因子，是近年研究的热点。目前认为HGF可广泛作用于呼吸系统、泌尿系统、消化系统、骨骼系统及神经系统疾病。HGF与肝癌的关系更是目前研究及争论的焦点。过去的研究认为，外源性添加HGF抑制多数肝癌细胞株的增生(HepG 2 ，Hep3B，Fao，HuH7，Focus，SHKeˉpl，TON6，HaZZT)，促进少数癌细胞株的增生(HuH 6 ，Clone5)或无影响(HE，HuH 7 ，PLC/PRF/5) [1]。但随着研究的深入，HGF与肝癌的关系有了更多的讨论。本文就其最新进展作一综述。
1 HGF简介
HGF最先是由1984年日本Nakamura和1985年美国Michalopoulos分别报道的，其分子量为82000，是由728个氨基酸组成的多肽，为一异二聚体，由轻链和重链组成。HGF又称不耐热和酸的蛋白、scatter因子(scatter factor)。是一种从人胚肺细胞(IMR-90)CMDA文库中筛选出的肿瘤细胞 毒因子(tumor cytotoxic factor，TCF)，与人HCGF相同或非常相似，HGF受体由癌基因C-Met编码，C-Met属于酪氨酸激酶家族，在正常组织中表达很低，而在多种肿瘤时则激活，并高水平表达，血清HGF来源是多源性的，主要是在肝脏组织 [2]。
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2 HGF与肝肿瘤发生
肿瘤细胞获得自律性增殖一般需要2个以上癌基因或(和)抑癌基因的异常。肝癌发生的分子生物学机制尚未阐明。HGF与肝癌发生的关系，过去认为的可能过程是:在肝细胞损伤、再生过程中，致癌因子引起基因异常，此时高值的HGF进一步促进肝细胞增生，使基因异常累积可引起肿瘤发生。肿瘤细胞同时产生多量的C-Met与HGF时，可通过自分泌促进肝癌发生。发生肝癌时，癌C-Met常呈高表达，但HGF则较少表达 [1] 。目前的研究结果，与过去有所不同。
肿瘤细胞的增生最重要的环节之一是血管的新生。Horiguchi等 [3] 报道在转基因大鼠，HGF促进肝细胞癌形成和血管新生，其促癌机制主要是通过HGF-Met信号通路的自分泌实现，且与HGF自身或间接通过血管内皮生长因子(VEGF)引起的血管新生刺激有关，即肿瘤的发生与C-Met的激活密切相关。因此，有作者 [4] 用神经节苷脂GD1a抑制C-Met的酪氨酸磷酸化，从而细胞内HGF刺激C-Met的自身磷酸化被抑制，HGF诱导的肿瘤细胞活性和扩散被抑制。在人肝癌细胞，Yamagamin等 [5] 定量测定HGF的血清浓度，发现肝细胞癌(HCC)组较慢性肝病组和肝硬化组明显升高(P<0.05)，通过前瞻性研究，提示血清HGF浓度>0.6ng/ml的患者其肝癌的累积发生率远较低浓度者为高，多因素分析也显示血清HGF浓度升高是肝癌发生的最重要的危险因素。因此，作者认为HGF水平代表了丙型肝炎和肝硬化患者发生癌变的程度，HGF有可能成为继AFP和PIVKA之后的第三个肝癌标志物，也可作为随访指标。也有少数与上述不一致的报道，Matteucci等 [6] 的研究显示，HGF能诱导肿瘤细胞株Hep G2 的促凋亡基因bax和C-Myc表达，但只有20%的细胞表现为生长抑制。
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3 HGF与肝肿瘤细胞生长和浸润、转移
Von [7] 在2000年发表的报道，研究HGF对肝胚瘤行肝切除术后残余瘤细胞的影响，发现18例行肝部分切除术的患者有13例，16例行化疗后肿瘤萎缩的患者中6例血清HGF较未行治疗组及同龄正常对照组明显升高，达15ng/ml，并发现肿瘤组织内上皮细胞高表达HGF及C-Met。而在体外给予rhHGF浓度为1～15ng/ml时，肝胚细胞瘤株HepT1、HepT3及HuH6C再生明显增加;当浓度为20～30ng/ml时，肝胚瘤细胞再生停止;而当浓度≥100ng/ml时，细胞开始死亡。因而认为术后分泌的及瘤内产生的HGF是肝胚瘤细胞的生长因子之一，而高于生理剂量的HGF则有抑制瘤细胞生长的效应。
肝癌细胞的生长速度往往与其侵袭性成正比。有关HGF增强肝癌细胞侵袭性报道较多，对其机制也进行了探讨。Monvoisin等 [8] 研究表明，HGF增强Hep G2的侵袭性，主要通过刺激基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase type-3，MMP-3)的表达，MMP-3作为一种转录产物发挥其降解、破坏基质作用。作者用MMP-3的合成抑制剂及天然抑制剂均能阻断其侵袭效应，进一步说明了HGF具有增加肝癌细胞侵袭性作用。HGF导致肝癌细胞侵袭性增强的机制还涉及其他途径。Jiang等 [9] 报道，C-Met和转录因子Ets-1的过表达与肝癌细胞的活动和侵袭能力密切相关，向相应细胞培养液中添加HGF能增强Hep G2的侵袭性。Abiru等 [10] 认为HGF促肝癌细胞浸润还可能通过调节细胞外信号调节激酶(EPK)1/2，由于EPK1/2与环氧合酶(COX)有关，作者以COX抑制剂作用于肝癌细胞发现，非甾体类药物阿斯匹林、NS-398可以抑制HGF的促浸润作用。而Varnholt等 [11] 认为，C-Met/HGF与侵袭性无关，而与其他临床病理特征相关，HGF可能对某些肝癌细胞的分化有重要影响。但是，HGF及各种转录因子对肝癌细胞生物学特性的影响都依赖Met受体和蛋白激酶转导物的激活[12]。
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4 HGF与肝肿瘤诊断和治疗
越来越多的研究显示，HGF在肝癌细胞高表达，血清中HGF也升高，提示HGF有可能成为肝癌诊断指标之一。Bilezikci等 [13] 在肝硬化、慢性肝炎和肝癌、正常肝组织的研究中，发现经过免疫组化比较，肝癌细胞的HGF阳性率明显高于其他疾病组，免疫组化方法是有效的肝癌诊断方法。 Yamagamin等 [5] 也认为HGF有可能成为继AFP和PIVKA之后的第三个肝癌标志物。以往有报道，HGF不诱发肝癌甚至可抑制肝癌，因而认为HGF在肝癌的治疗上大有前途 [2] 。随着研究的深入和积累，更多的实验结果说明HGF能促进肝癌细胞形成、生长、浸润等。因此，直接以HGF治疗肝癌就应慎重，有必要重新评价其应用。由于HGF发挥生物学效应就必须通过与C-Met结合，C-Met在多种实体瘤，包括肝癌有变异或过度表达，根据其与HGF/SF的关系，C-Met有可能成为一重要的治疗靶点 [14] 。在Hep G2，Tegeder I等 [10，15] 发现非甾体类药物(NSAIDs)通过ERK1/2抑制COX-2的活性，进而抑制Hep G2的浸润，NSAIDs表现抗肿瘤效应，可能成为抗肝癌药物。干扰素-α是治疗病毒性肝炎的有效选择 [16] 。肝癌的治疗方面，干扰素-α也被认为是很有发展潜力的药物 [17，18] 。Radaeva等 [19] 的研究进一步阐明了干扰素-α抗肝癌的机制，他们发现，干扰素-α激活多种信号转导和转录因子(STAT)，包括STAT1、STAT2、STAT3的酪氨酸磷酸化，下调C-Met的表达，诱导肿瘤抑制或促凋亡基因(IRF-1，Mac-2Bp，PKR，STAT1，Caspase-3，Calpain等)的表达。
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5 小结
越来越多的资料表明HGF促进肝癌细胞发生、生长、侵袭和转移，HGF逐渐成为肝癌的标志物之一。但目前关于HGF作用的分子生物学机制尚未明了。临床应用方面尚缺乏大宗病例的前瞻性研究，缺乏有效的循证医学依据。这些都有待进一步扩展和深入，从而为HGF的应用提供理论依据和实验支持。
参考文献
1 路建平.肝细胞生长因子与肝癌.肝脏，1999，4(4):232-233.
2 孙卫民，王惠琴.细胞因子研究方法学.北京:人民卫生出版社，1999，730.
3 Horiguchi，Takayama，Toyoda，et al.Hepatocyte growth factor promotes hepat
, 百拇医药
ocarcinogenesis through c-Met autocrin activation and enhanced angiogenesis in transgenic mice treated with diethylnitrosamine.Oncoˉgene，2002，21(12):1791-1799.
4 Hyuga，Kawasaki.Ganglioside GD1a inhibits HGF-induced motility and scattering of cancers cells through suppression of tyrosin phosphoryˉlation of c-Met.Int J Cancer，2001，94(3):328-334.
5 Yamagamin，Moriyama，Matsumura，et al.Serum concentration of human growth factor is a useful indicator for prediction the occurrence of hepaˉtocellular carcinomas in C-viral chronic liver diseases.Cancer，2002，95(4):824-834.
, 百拇医药
6 Matteucci，Castoldi，Desiderio，et al.Hepatocyte growth factor induces pro-aptotic genes in HepG2hepatoma but not in B1b-F1melanoma cells.J Cell Physiol，2001，186(3):387-396.
7 Von Schweinitz D，Faundez A，Teichmann B，et al.Hepatocyte growth factor-scatter factor can stimulated post-operative tumor-cell prolifˉeration in childhood hepatoblastoma.Int J Cancer，2000，85(2):151-159.
8 Monvoisin，Bisson，Si-Tayeb，et al.Involvement of matrix metablloproˉteinase typer-3in hepatocyte growth facter-induced invasion of huˉman hepatocellular carcinoma cells.Int J Cancer，2002，97(2):157-162.
, 百拇医药
9 Jiang，Y，Xu，W，Lu J，et al.Invasiveness of hepatocellular carcinoma cell
lines:contribution of hepatocyte growth factor，c-Met，and tranˉscription fact
or Ets-1.Biochem-Biophys-Res-Commun，2001，286(5):1123-1130.
10 Ishikawa，Hamasaki，Nakata，et al.Aspirin and NS-398inhibit hepaˉtocyte growth factor-induce invasiveness of human hepatoma cells.Hepatology，2002，35(5):1117-1124.
, 百拇医药
11 Varnholt，Asayama，Aishima，et al.C-Met and hepatocyte growth facˉtor expression in combined hepatoma cellular and cholangiocarcinoma.Oncol-Rep，2002，9(1):35-41.
12 Tacchini，Dansi，Matteucci，et al.Hepatocyte growth factor signal couˉpling to various transcription factors depends on triggering of Met reˉceptor and protein kinase transducers in human hepatoma cells HepG2.Exp cell Res，2000，256(1):278-281.
13 Bilazikci，Haberal，Demirhan，et al.Hepatocyte growth factor in patients with three different stages of chronic liver disease including hepatocelˉlular carcinoma，cirrhosis and chronic hepatitis:an immunohistocheˉmical study.Can J Gastroenterol，2001，15(3):159-165.
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14 Maulik，Shrikhande，Kijima，et al.Role of the hepatocyte growth factor receptor，c-Met in oncogenesis and potential for therapeutic inhibiˉtion.Cytokine Growth Factor Rev，2002，13(1):41-59.
15 Tgeder I，Pfeilschifter J，Geisslinger G.Cyclooxygenase independent acˉtions of cyclooxygenase inhibitors.FASEB J，2001，15:2057-2072.
16 Liang TJ，Rehermann B，Seeff LB，et al.Pathogenesis，natural history，treatment，and prevenation of hepatitis C.Ann Intern Med，2000，132:296-305.
, http://www.100md.com
17 Nishiguchi S，Shiomi S，Nakatani S，et al.Prevention of hepatocellular carciroma in patients with chromic active hepatits C and cirrhosis.Lancet，2001，357:196-197.
18 Brown JL.Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carciˉnoma.Gut，2000，47:610-611.
19 Radeava，Jaruga，Hong，et al.Interferon alpha activates multiple STAT Signals and down-regulates c-Met in primary human hepatocytes.Gastroenterology，2002，122(4):1020-1034.
作者单位:536100广西北海市合浦卫校附属医院
(收稿日期:2003-07-17)
(编辑 元红), 百拇医药(陈德贤)
肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)是促进肝细胞增殖最强的细胞因子，是近年研究的热点。目前认为HGF可广泛作用于呼吸系统、泌尿系统、消化系统、骨骼系统及神经系统疾病。HGF与肝癌的关系更是目前研究及争论的焦点。过去的研究认为，外源性添加HGF抑制多数肝癌细胞株的增生(HepG 2 ，Hep3B，Fao，HuH7，Focus，SHKeˉpl，TON6，HaZZT)，促进少数癌细胞株的增生(HuH 6 ，Clone5)或无影响(HE，HuH 7 ，PLC/PRF/5) [1]。但随着研究的深入，HGF与肝癌的关系有了更多的讨论。本文就其最新进展作一综述。
1 HGF简介
HGF最先是由1984年日本Nakamura和1985年美国Michalopoulos分别报道的，其分子量为82000，是由728个氨基酸组成的多肽，为一异二聚体，由轻链和重链组成。HGF又称不耐热和酸的蛋白、scatter因子(scatter factor)。是一种从人胚肺细胞(IMR-90)CMDA文库中筛选出的肿瘤细胞 毒因子(tumor cytotoxic factor，TCF)，与人HCGF相同或非常相似，HGF受体由癌基因C-Met编码，C-Met属于酪氨酸激酶家族，在正常组织中表达很低，而在多种肿瘤时则激活，并高水平表达，血清HGF来源是多源性的，主要是在肝脏组织 [2]。
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2 HGF与肝肿瘤发生
肿瘤细胞获得自律性增殖一般需要2个以上癌基因或(和)抑癌基因的异常。肝癌发生的分子生物学机制尚未阐明。HGF与肝癌发生的关系，过去认为的可能过程是:在肝细胞损伤、再生过程中，致癌因子引起基因异常，此时高值的HGF进一步促进肝细胞增生，使基因异常累积可引起肿瘤发生。肿瘤细胞同时产生多量的C-Met与HGF时，可通过自分泌促进肝癌发生。发生肝癌时，癌C-Met常呈高表达，但HGF则较少表达 [1] 。目前的研究结果，与过去有所不同。
肿瘤细胞的增生最重要的环节之一是血管的新生。Horiguchi等 [3] 报道在转基因大鼠，HGF促进肝细胞癌形成和血管新生，其促癌机制主要是通过HGF-Met信号通路的自分泌实现，且与HGF自身或间接通过血管内皮生长因子(VEGF)引起的血管新生刺激有关，即肿瘤的发生与C-Met的激活密切相关。因此，有作者 [4] 用神经节苷脂GD1a抑制C-Met的酪氨酸磷酸化，从而细胞内HGF刺激C-Met的自身磷酸化被抑制，HGF诱导的肿瘤细胞活性和扩散被抑制。在人肝癌细胞，Yamagamin等 [5] 定量测定HGF的血清浓度，发现肝细胞癌(HCC)组较慢性肝病组和肝硬化组明显升高(P<0.05)，通过前瞻性研究，提示血清HGF浓度>0.6ng/ml的患者其肝癌的累积发生率远较低浓度者为高，多因素分析也显示血清HGF浓度升高是肝癌发生的最重要的危险因素。因此，作者认为HGF水平代表了丙型肝炎和肝硬化患者发生癌变的程度，HGF有可能成为继AFP和PIVKA之后的第三个肝癌标志物，也可作为随访指标。也有少数与上述不一致的报道，Matteucci等 [6] 的研究显示，HGF能诱导肿瘤细胞株Hep G2 的促凋亡基因bax和C-Myc表达，但只有20%的细胞表现为生长抑制。
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3 HGF与肝肿瘤细胞生长和浸润、转移
Von [7] 在2000年发表的报道，研究HGF对肝胚瘤行肝切除术后残余瘤细胞的影响，发现18例行肝部分切除术的患者有13例，16例行化疗后肿瘤萎缩的患者中6例血清HGF较未行治疗组及同龄正常对照组明显升高，达15ng/ml，并发现肿瘤组织内上皮细胞高表达HGF及C-Met。而在体外给予rhHGF浓度为1～15ng/ml时，肝胚细胞瘤株HepT1、HepT3及HuH6C再生明显增加;当浓度为20～30ng/ml时，肝胚瘤细胞再生停止;而当浓度≥100ng/ml时，细胞开始死亡。因而认为术后分泌的及瘤内产生的HGF是肝胚瘤细胞的生长因子之一，而高于生理剂量的HGF则有抑制瘤细胞生长的效应。
肝癌细胞的生长速度往往与其侵袭性成正比。有关HGF增强肝癌细胞侵袭性报道较多，对其机制也进行了探讨。Monvoisin等 [8] 研究表明，HGF增强Hep G2的侵袭性，主要通过刺激基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase type-3，MMP-3)的表达，MMP-3作为一种转录产物发挥其降解、破坏基质作用。作者用MMP-3的合成抑制剂及天然抑制剂均能阻断其侵袭效应，进一步说明了HGF具有增加肝癌细胞侵袭性作用。HGF导致肝癌细胞侵袭性增强的机制还涉及其他途径。Jiang等 [9] 报道，C-Met和转录因子Ets-1的过表达与肝癌细胞的活动和侵袭能力密切相关，向相应细胞培养液中添加HGF能增强Hep G2的侵袭性。Abiru等 [10] 认为HGF促肝癌细胞浸润还可能通过调节细胞外信号调节激酶(EPK)1/2，由于EPK1/2与环氧合酶(COX)有关，作者以COX抑制剂作用于肝癌细胞发现，非甾体类药物阿斯匹林、NS-398可以抑制HGF的促浸润作用。而Varnholt等 [11] 认为，C-Met/HGF与侵袭性无关，而与其他临床病理特征相关，HGF可能对某些肝癌细胞的分化有重要影响。但是，HGF及各种转录因子对肝癌细胞生物学特性的影响都依赖Met受体和蛋白激酶转导物的激活[12]。
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4 HGF与肝肿瘤诊断和治疗
越来越多的研究显示，HGF在肝癌细胞高表达，血清中HGF也升高，提示HGF有可能成为肝癌诊断指标之一。Bilezikci等 [13] 在肝硬化、慢性肝炎和肝癌、正常肝组织的研究中，发现经过免疫组化比较，肝癌细胞的HGF阳性率明显高于其他疾病组，免疫组化方法是有效的肝癌诊断方法。 Yamagamin等 [5] 也认为HGF有可能成为继AFP和PIVKA之后的第三个肝癌标志物。以往有报道，HGF不诱发肝癌甚至可抑制肝癌，因而认为HGF在肝癌的治疗上大有前途 [2] 。随着研究的深入和积累，更多的实验结果说明HGF能促进肝癌细胞形成、生长、浸润等。因此，直接以HGF治疗肝癌就应慎重，有必要重新评价其应用。由于HGF发挥生物学效应就必须通过与C-Met结合，C-Met在多种实体瘤，包括肝癌有变异或过度表达，根据其与HGF/SF的关系，C-Met有可能成为一重要的治疗靶点 [14] 。在Hep G2，Tegeder I等 [10，15] 发现非甾体类药物(NSAIDs)通过ERK1/2抑制COX-2的活性，进而抑制Hep G2的浸润，NSAIDs表现抗肿瘤效应，可能成为抗肝癌药物。干扰素-α是治疗病毒性肝炎的有效选择 [16] 。肝癌的治疗方面，干扰素-α也被认为是很有发展潜力的药物 [17，18] 。Radaeva等 [19] 的研究进一步阐明了干扰素-α抗肝癌的机制，他们发现，干扰素-α激活多种信号转导和转录因子(STAT)，包括STAT1、STAT2、STAT3的酪氨酸磷酸化，下调C-Met的表达，诱导肿瘤抑制或促凋亡基因(IRF-1，Mac-2Bp，PKR，STAT1，Caspase-3，Calpain等)的表达。
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5 小结
越来越多的资料表明HGF促进肝癌细胞发生、生长、侵袭和转移，HGF逐渐成为肝癌的标志物之一。但目前关于HGF作用的分子生物学机制尚未明了。临床应用方面尚缺乏大宗病例的前瞻性研究，缺乏有效的循证医学依据。这些都有待进一步扩展和深入，从而为HGF的应用提供理论依据和实验支持。
参考文献
1 路建平.肝细胞生长因子与肝癌.肝脏，1999，4(4):232-233.
2 孙卫民，王惠琴.细胞因子研究方法学.北京:人民卫生出版社，1999，730.
3 Horiguchi，Takayama，Toyoda，et al.Hepatocyte growth factor promotes hepat
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ocarcinogenesis through c-Met autocrin activation and enhanced angiogenesis in transgenic mice treated with diethylnitrosamine.Oncoˉgene，2002，21(12):1791-1799.
4 Hyuga，Kawasaki.Ganglioside GD1a inhibits HGF-induced motility and scattering of cancers cells through suppression of tyrosin phosphoryˉlation of c-Met.Int J Cancer，2001，94(3):328-334.
5 Yamagamin，Moriyama，Matsumura，et al.Serum concentration of human growth factor is a useful indicator for prediction the occurrence of hepaˉtocellular carcinomas in C-viral chronic liver diseases.Cancer，2002，95(4):824-834.
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6 Matteucci，Castoldi，Desiderio，et al.Hepatocyte growth factor induces pro-aptotic genes in HepG2hepatoma but not in B1b-F1melanoma cells.J Cell Physiol，2001，186(3):387-396.
7 Von Schweinitz D，Faundez A，Teichmann B，et al.Hepatocyte growth factor-scatter factor can stimulated post-operative tumor-cell prolifˉeration in childhood hepatoblastoma.Int J Cancer，2000，85(2):151-159.
8 Monvoisin，Bisson，Si-Tayeb，et al.Involvement of matrix metablloproˉteinase typer-3in hepatocyte growth facter-induced invasion of huˉman hepatocellular carcinoma cells.Int J Cancer，2002，97(2):157-162.
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9 Jiang，Y，Xu，W，Lu J，et al.Invasiveness of hepatocellular carcinoma cell
lines:contribution of hepatocyte growth factor，c-Met，and tranˉscription fact
or Ets-1.Biochem-Biophys-Res-Commun，2001，286(5):1123-1130.
10 Ishikawa，Hamasaki，Nakata，et al.Aspirin and NS-398inhibit hepaˉtocyte growth factor-induce invasiveness of human hepatoma cells.Hepatology，2002，35(5):1117-1124.
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11 Varnholt，Asayama，Aishima，et al.C-Met and hepatocyte growth facˉtor expression in combined hepatoma cellular and cholangiocarcinoma.Oncol-Rep，2002，9(1):35-41.
12 Tacchini，Dansi，Matteucci，et al.Hepatocyte growth factor signal couˉpling to various transcription factors depends on triggering of Met reˉceptor and protein kinase transducers in human hepatoma cells HepG2.Exp cell Res，2000，256(1):278-281.
13 Bilazikci，Haberal，Demirhan，et al.Hepatocyte growth factor in patients with three different stages of chronic liver disease including hepatocelˉlular carcinoma，cirrhosis and chronic hepatitis:an immunohistocheˉmical study.Can J Gastroenterol，2001，15(3):159-165.
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14 Maulik，Shrikhande，Kijima，et al.Role of the hepatocyte growth factor receptor，c-Met in oncogenesis and potential for therapeutic inhibiˉtion.Cytokine Growth Factor Rev，2002，13(1):41-59.
15 Tgeder I，Pfeilschifter J，Geisslinger G.Cyclooxygenase independent acˉtions of cyclooxygenase inhibitors.FASEB J，2001，15:2057-2072.
16 Liang TJ，Rehermann B，Seeff LB，et al.Pathogenesis，natural history，treatment，and prevenation of hepatitis C.Ann Intern Med，2000，132:296-305.
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17 Nishiguchi S，Shiomi S，Nakatani S，et al.Prevention of hepatocellular carciroma in patients with chromic active hepatits C and cirrhosis.Lancet，2001，357:196-197.
18 Brown JL.Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carciˉnoma.Gut，2000，47:610-611.
19 Radeava，Jaruga，Hong，et al.Interferon alpha activates multiple STAT Signals and down-regulates c-Met in primary human hepatocytes.Gastroenterology，2002，122(4):1020-1034.
作者单位:536100广西北海市合浦卫校附属医院
(收稿日期:2003-07-17)
(编辑 元红), 百拇医药(陈德贤)