伏立康唑治疗重症传染性非典型肺炎并发肺部曲霉菌感染
【文献标识码】 D 【文章编号】 1606-8106(2003)12-1873-03
1 病例介绍
患者，女，57岁，因“发热一周余伴胸闷、气促。”临床诊断为:传染性非典型肺炎(重症)，于2003年5月3日收住入院。入院查体:T37.4℃，P90次/min，R30次/min，BP125/70mmHg，神志清，口唇轻度紫绀，咽红，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音。Lab:WBC9.86×10 9 /L，N94.4%，L3.9%，CD 4+ 132个/μl，血气分析:pH7.486，PCO 2 4.55，PO 2 17.42，T-CO 2 26.2，HCO 3 25.2，SatO 2 98.8，BE2.3，抗HBs(+)，抗HBe(+)，抗HBc(+)。CT示:两侧肺野弥漫广泛的斑片状模糊影。
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诊疗过程:入院后予面罩机械通气(IPAP17cmH 2 O+EPAP7cmH 2 O，氧流量为15L/min，SatO 2 100%);甲基强龙360mg/d;病毒唑1.0/日，阿齐霉素0.5/日，罗氏芬2.0/日，丙种球蛋白10g/d，胸腺五肽2mg/d及中医中药等治疗，入院后体温即恢复正常，5月19日CT示:两肺片状模糊影，较前有吸收，两肺背段见多个纤维条索状影。血常规(5月22日):WBC8.00×10 9 /L，N85.9%，L11.6%。血气分析:pH7.45，PCO 2 43.3，PO 2 80.4，TCO 2 29.5，HCO 330.8，SatO 2 96.3，BE5.0。于5.22起改为鼻导管吸氧，氧流量4L/min，氧饱和度99%。5月23日起停用甲强龙。5月24日患者再次出现发热，体温为37.3～38.0℃。血常规:WBC9.01×10 9 /L，N91.9%，L3.13%。咽拭子培养示:溶血葡萄球菌和铜绿假单胞菌。改用力百汀2.4～3.6/日，可乐必妥0.6/日治疗。6月3日痰培养找到曲霉菌，咽拭子涂片找到菌丝，临床诊断为:侵袭性肺部曲霉菌感染，予二性霉素B静脉及雾化吸入。6月5日CT示:右肺上叶尖段见不规则的致密影，最大截面约3.8cm×2.0cm，边界不清:右肺中叶内、外段病灶内均出现空洞(见图1)，考虑曲菌性空洞可能。6月5日起改用伏立康唑300mg，1次/12h×1d，伏立康唑200mg，1次/12h维持，并根据药敏调整抗生素为(进口)环丙沙星0.4/日，二性霉素B雾化吸入。6月9日痰培养报告示无霉菌生长。6月13日体温恢复正常。6月20日CT示:右肺上叶尖段病灶与前比较有吸收，右肺中叶外段空腔性病灶明显缩小。内段及左肺舌叶空腔性病灶基本闭合(见图2)。6月24日CT示:两侧肺部炎症与前相似。右肺上叶病灶有吸收。中叶外段空洞较前明显缩小，部分纤维改变。血常规(6月24日)示:WBC4.17×10 9 /L，N69.6%，L15.7%。于6月27日出院。
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图1 CT(6.5)示:右肺中叶外侧带及心隔角均可见空洞略
图2 CT(6.20)示:右肺中叶外段空腔性病灶明显缩小。内段及左肺舌叶空腔性病灶基本闭合略
2 讨论
临床上患者一旦发生侵袭性多灶性曲霉菌感染，治疗相当棘手，病死率高达50%～100% [1] 。引起侵袭性真菌感染的诱因主要有中性粒细胞减少、HIV感染进展期、骨髓或器官移植受者、移植物抗宿主反应(GVHD)、肺纤维化与空洞性肺疾病、严重烧伤或创伤、长期使用广谱抗生素、血管内导管置入及肾上腺皮质激素的应用等[2] 。
伏立康唑(Voriconazole)属三唑类抗真菌药，其唑环结构类似于氟康唑。作用机制通过抑制真菌细胞色素P-450酶依赖的142-固醇去甲基作用(P-450DM)，使麦角固醇的生化合成受到抑制，造成真菌细胞膜关键成分的丧失。
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伏立康唑口服吸收良好、迅速，生物利用度高达96%。给予一个静脉负荷剂量第1天即达稳态的血药浓度。稳态时分布积为4.6L/kg，提示该药组织(包括脑)中广泛分布，超过所有敏感致病真菌之MIC值(约1000ng/ml)，与血浆蛋白结合适中(约为58%)。伏立康唑主要经肝脏代谢，对于MIC值在0.19～0.50mcg/ml范围内之曲菌属分离株有很强之抑制作用。对MFC值(0.78～1.0mcg/ml)大约为MIC值两倍的曲菌属则具有杀菌活性。伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉菌感染之临床研究显示了良好之疗效，治疗12周的生存率达到70.8% [3] 。不良反应主要有视觉异常、发热、皮疹、消化道症状、头痛、肝功能异常等。推荐剂量为首剂6mg/kg，共2次，间隔12h给药，维持剂量3mg/kg，每12h1次，疗程12周。
该患者之病例特点:(1)老年女性，年龄57岁。(2)有使用较大剂量之免疫抑制剂，且疗程较长。(3)有广谱抗菌药物使用史。(4)基础疾病为重，且有肺纤维化。(5)细胞免疫功能低下，CD 4+ 最低仅为56个/μl。(6)曾有乙肝病毒感染。
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治疗体会:(1)严密监测:对致命性、系统性真菌感染之诊断仅依据临床表现往往很难。对体内无菌部位临床标本进行真菌培养是一种重要之实验室诊断方法。影像学检查对于肺部曲菌病之诊断有重要参考价值。对胸部CT检查发现晕圈或新月型透亮区，或胸部X线检查显示结节或空洞，应高度怀疑曲霉菌感染之可能性。该患者的分泌物或排泄物，特别是痰液送检及影像学检查及时，为患者早期、及时的诊断及治疗提供了保证。(2)早诊断早治疗:在发现痰液培养曲霉菌阳性、咽拭子涂片找到菌丝后，即进行了积极抗真菌药物治疗。(3)免疫治疗:患者入院后即给予提高细胞免疫(胸腺五肽)及体液免疫(静脉内丙种球蛋白10g/日)之治疗，使患者CD 4+ 由原来的56个/μl上升至769个/μl，提高机体之免疫功能及抵抗力。(4)积极营养支持治疗:无论是呼吸系统疾病或真菌感染，患者消耗极大，血清白蛋白一度降至25.3g/L，为ARDS患者的危险因素之一。经人血白蛋白，肠道内、外营养补充，并鼓励患者增加进食量，保证了热卡之供给，减少了能量消耗。(5)及时停用免疫抑制药物，根据我们的经验，免疫抑制药物疗程以3周左右为宜。一方面可减轻炎症，减少纤维化之发生;另一方面有效降低霉菌及二重感染发生之可能。(6)抗菌药物根据药敏及时适当之调整。宜选择针对性更强、抗菌谱适度之药物为宜。(7)关于疗程问题:鉴于患者基础疾病已恢复，肺纤维化已好转，免疫功能已复常，体温正常，痰液培养阴转，且推荐之剂量为静脉给药7～14天后改口服。而实际用药近6周。因此我们认为疗程可适当缩短，以6周为宜。
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参考文献
1 Denning DW.Therapeutic outcome in invasive aspergillosis.Clin Infect Dis，1996，23(3):608-615.
2 Viscoli C，Castagnola E.Epidemiology and therapy of mycotic infections in immunocompromised host with special regard to the role of lipid forˉ mulations of amphotericin B.Recent Prog Med，1999，90(10):545-557.
3 Herbrecht R，Denning DW，Patterson TF，et al.Voriconazole versus amˉphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis.N Engl JMed，2002，347(6):408-415.
作者单位:200083上海市传染病医院
(编辑 小川), http://www.100md.com(徐晓敏)
1 病例介绍
患者，女，57岁，因“发热一周余伴胸闷、气促。”临床诊断为:传染性非典型肺炎(重症)，于2003年5月3日收住入院。入院查体:T37.4℃，P90次/min，R30次/min，BP125/70mmHg，神志清，口唇轻度紫绀，咽红，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音。Lab:WBC9.86×10 9 /L，N94.4%，L3.9%，CD 4+ 132个/μl，血气分析:pH7.486，PCO 2 4.55，PO 2 17.42，T-CO 2 26.2，HCO 3 25.2，SatO 2 98.8，BE2.3，抗HBs(+)，抗HBe(+)，抗HBc(+)。CT示:两侧肺野弥漫广泛的斑片状模糊影。
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诊疗过程:入院后予面罩机械通气(IPAP17cmH 2 O+EPAP7cmH 2 O，氧流量为15L/min，SatO 2 100%);甲基强龙360mg/d;病毒唑1.0/日，阿齐霉素0.5/日，罗氏芬2.0/日，丙种球蛋白10g/d，胸腺五肽2mg/d及中医中药等治疗，入院后体温即恢复正常，5月19日CT示:两肺片状模糊影，较前有吸收，两肺背段见多个纤维条索状影。血常规(5月22日):WBC8.00×10 9 /L，N85.9%，L11.6%。血气分析:pH7.45，PCO 2 43.3，PO 2 80.4，TCO 2 29.5，HCO 330.8，SatO 2 96.3，BE5.0。于5.22起改为鼻导管吸氧，氧流量4L/min，氧饱和度99%。5月23日起停用甲强龙。5月24日患者再次出现发热，体温为37.3～38.0℃。血常规:WBC9.01×10 9 /L，N91.9%，L3.13%。咽拭子培养示:溶血葡萄球菌和铜绿假单胞菌。改用力百汀2.4～3.6/日，可乐必妥0.6/日治疗。6月3日痰培养找到曲霉菌，咽拭子涂片找到菌丝，临床诊断为:侵袭性肺部曲霉菌感染，予二性霉素B静脉及雾化吸入。6月5日CT示:右肺上叶尖段见不规则的致密影，最大截面约3.8cm×2.0cm，边界不清:右肺中叶内、外段病灶内均出现空洞(见图1)，考虑曲菌性空洞可能。6月5日起改用伏立康唑300mg，1次/12h×1d，伏立康唑200mg，1次/12h维持，并根据药敏调整抗生素为(进口)环丙沙星0.4/日，二性霉素B雾化吸入。6月9日痰培养报告示无霉菌生长。6月13日体温恢复正常。6月20日CT示:右肺上叶尖段病灶与前比较有吸收，右肺中叶外段空腔性病灶明显缩小。内段及左肺舌叶空腔性病灶基本闭合(见图2)。6月24日CT示:两侧肺部炎症与前相似。右肺上叶病灶有吸收。中叶外段空洞较前明显缩小，部分纤维改变。血常规(6月24日)示:WBC4.17×10 9 /L，N69.6%，L15.7%。于6月27日出院。
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图1 CT(6.5)示:右肺中叶外侧带及心隔角均可见空洞略
图2 CT(6.20)示:右肺中叶外段空腔性病灶明显缩小。内段及左肺舌叶空腔性病灶基本闭合略
2 讨论
临床上患者一旦发生侵袭性多灶性曲霉菌感染，治疗相当棘手，病死率高达50%～100% [1] 。引起侵袭性真菌感染的诱因主要有中性粒细胞减少、HIV感染进展期、骨髓或器官移植受者、移植物抗宿主反应(GVHD)、肺纤维化与空洞性肺疾病、严重烧伤或创伤、长期使用广谱抗生素、血管内导管置入及肾上腺皮质激素的应用等[2] 。
伏立康唑(Voriconazole)属三唑类抗真菌药，其唑环结构类似于氟康唑。作用机制通过抑制真菌细胞色素P-450酶依赖的142-固醇去甲基作用(P-450DM)，使麦角固醇的生化合成受到抑制，造成真菌细胞膜关键成分的丧失。
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伏立康唑口服吸收良好、迅速，生物利用度高达96%。给予一个静脉负荷剂量第1天即达稳态的血药浓度。稳态时分布积为4.6L/kg，提示该药组织(包括脑)中广泛分布，超过所有敏感致病真菌之MIC值(约1000ng/ml)，与血浆蛋白结合适中(约为58%)。伏立康唑主要经肝脏代谢，对于MIC值在0.19～0.50mcg/ml范围内之曲菌属分离株有很强之抑制作用。对MFC值(0.78～1.0mcg/ml)大约为MIC值两倍的曲菌属则具有杀菌活性。伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉菌感染之临床研究显示了良好之疗效，治疗12周的生存率达到70.8% [3] 。不良反应主要有视觉异常、发热、皮疹、消化道症状、头痛、肝功能异常等。推荐剂量为首剂6mg/kg，共2次，间隔12h给药，维持剂量3mg/kg，每12h1次，疗程12周。
该患者之病例特点:(1)老年女性，年龄57岁。(2)有使用较大剂量之免疫抑制剂，且疗程较长。(3)有广谱抗菌药物使用史。(4)基础疾病为重，且有肺纤维化。(5)细胞免疫功能低下，CD 4+ 最低仅为56个/μl。(6)曾有乙肝病毒感染。
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治疗体会:(1)严密监测:对致命性、系统性真菌感染之诊断仅依据临床表现往往很难。对体内无菌部位临床标本进行真菌培养是一种重要之实验室诊断方法。影像学检查对于肺部曲菌病之诊断有重要参考价值。对胸部CT检查发现晕圈或新月型透亮区，或胸部X线检查显示结节或空洞，应高度怀疑曲霉菌感染之可能性。该患者的分泌物或排泄物，特别是痰液送检及影像学检查及时，为患者早期、及时的诊断及治疗提供了保证。(2)早诊断早治疗:在发现痰液培养曲霉菌阳性、咽拭子涂片找到菌丝后，即进行了积极抗真菌药物治疗。(3)免疫治疗:患者入院后即给予提高细胞免疫(胸腺五肽)及体液免疫(静脉内丙种球蛋白10g/日)之治疗，使患者CD 4+ 由原来的56个/μl上升至769个/μl，提高机体之免疫功能及抵抗力。(4)积极营养支持治疗:无论是呼吸系统疾病或真菌感染，患者消耗极大，血清白蛋白一度降至25.3g/L，为ARDS患者的危险因素之一。经人血白蛋白，肠道内、外营养补充，并鼓励患者增加进食量，保证了热卡之供给，减少了能量消耗。(5)及时停用免疫抑制药物，根据我们的经验，免疫抑制药物疗程以3周左右为宜。一方面可减轻炎症，减少纤维化之发生;另一方面有效降低霉菌及二重感染发生之可能。(6)抗菌药物根据药敏及时适当之调整。宜选择针对性更强、抗菌谱适度之药物为宜。(7)关于疗程问题:鉴于患者基础疾病已恢复，肺纤维化已好转，免疫功能已复常，体温正常，痰液培养阴转，且推荐之剂量为静脉给药7～14天后改口服。而实际用药近6周。因此我们认为疗程可适当缩短，以6周为宜。
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参考文献
1 Denning DW.Therapeutic outcome in invasive aspergillosis.Clin Infect Dis，1996，23(3):608-615.
2 Viscoli C，Castagnola E.Epidemiology and therapy of mycotic infections in immunocompromised host with special regard to the role of lipid forˉ mulations of amphotericin B.Recent Prog Med，1999，90(10):545-557.
3 Herbrecht R，Denning DW，Patterson TF，et al.Voriconazole versus amˉphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis.N Engl JMed，2002，347(6):408-415.
作者单位:200083上海市传染病医院
(编辑 小川), http://www.100md.com(徐晓敏)