美洛昔康的基础研究与临床应用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)01-0010-03
美洛昔康是一种新型倾向性环氧酶(COX-2)抑制剂，对治疗类风湿关节炎和骨性关节炎及多种疼痛有较好疗效且不良反应轻微。近年来，该药的应用日趋广泛，对其药理作用及临床应用等有了进一步认识，本文就国内外对于美洛昔康的临床应用及研究进展综述如下。
1 美洛昔康的基础研究
1.1 化学结构 美洛昔康的化学名为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2噻唑)-2氢-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰胺-1，1二氧化物。分子量351.41，化学性质稳定，光稳定性好。美洛昔康不易溶于水，溶解度与pH值有关，其溶解度在pH值为4时最低，并且随着pH值的升高而升高，pH值大于8时，可得到10～20mg/ml的临床有效浓度。美洛昔康的化学结构如下所示。
1.2 药代动力学研究 对美洛昔康(商品名:节宗，北京双鹤药业有限公司生产)的药代动力学研究结果显示，人体对美洛昔康(7.5～15mg)有良好的耐受性，服药后对全身各系统无明显不良反应，Tmax为(7.6±2.9)h，Cmax为(3.256±0.521)μg/ml，在体内吸收和消除均较为缓慢。美洛昔康的代谢特点为:(1)7.5mg在体内的半衰期为(25.23±4.72)h。因此，适合临床每日服用1次;(2)吸收完全，绝对生物利用率高达93%;(3)服用3～5天后，血浆浓度达到稳定状态;(4)药物的血管聚集性好，在滑液中的浓度高，可达血浆浓度一半;(5)均衡的排泄途径:约50%经尿排出，50%经粪便排出。
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1.3 作用机制 现已研究证明，体内环氧化酶(COX)可分为COX-1和COX-2，即环氧酶-1(COX-1)-结构型酶和环氧酶-2(COX-2)-PGG 2 诱导型酶。两种COX同功酶的酶活性部位的氨基酸具有高度保守性，其作用相似，可催化AA环氧化为PGG 2 ，并催化PGG 2 还原成PGH 2，通过不同的酶的将PGH 2 转化为各种有生物活性的终末产物如PGD 2 ，PGE 2 ，PGF 2a 和TXA 2 ，介导炎症反应。
COX-1在肝、肾等组织先天存在，在生理刺激下可刺激花生四烯酸产生血栓素A 2 、前列腺素E 2 和前列环素，保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞(因此称为结构酶)。COX-2在炎性刺激(如:发热、机械、化学)下产生，介导花生四烯酸转化为前列腺素，并可促进炎症反应。COX-2对正常的生理刺激无反应(因此称为诱导酶)。COX-1和COX-2的发现是NSAIDs药物研究中的主要进展之一。美洛昔康是第一个全球性倾向性COX-2抑制剂，其抑制作者单位:100044北京大学人民医院风湿免疫科 COX-1/COX-2的比率约为1/8。临床消炎镇痛作用明显，而胃肠道、肝、肾等不良反应与传统NSAIDs相比明显减少。
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2 药理作用
2.1 解热作用 美洛昔康可减轻致热源引起的发热。有实验研究表明，静脉注射5mg/kg美洛昔康，可以减轻由LPS诱导的豚鼠的发热，但对LPS诱导的血浆氢化可的松和IL-6的升高没有作用。这揭示:美洛昔康对前列腺素依赖性炎症引起的发热有显著的治疗作用，但对HPA轴异常或其他途径引起的发热无作用 [1] 。
2.2 抗炎作用 美洛昔康可倾向性地抑制豚鼠和人腹膜巨噬细胞中的COX-2，但对胃肠道和肾脏的抑制作用较弱。在佐剂诱导性关节炎中，美洛昔康不仅能抑制鼠爪的肿胀，还能抑制软骨破坏和全身症状，并抑制白三烯B 4 和C 4 的生成 [2] 。有报道以1.0mg/kg和3.0mg/kg美洛昔康对角叉菜胶诱导的大鼠佐剂性关节炎有明显的抑制作用(P<0.01)，连续用药7天后，抑制率为52.38%。组织病理显示，治疗组关节腔内的炎性渗出物明显减少，关节周围组织充血、水肿、炎性细胞浸润的程度也明显低于对照组[3] 。
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2.3 镇痛作用 应用1.3mg/kg，1.0mg/kg和5.8mg/kg芬诺昔康，吡罗昔康和美洛昔康均可明显减轻痛觉过敏，对疼痛有很强的治疗作用 [4] 。研究证明，美洛昔康对炎症性疼痛、运动性疼痛、坐骨神经痛等多种疼痛均有明显的抑制作用。
2.4 血小板解聚作用 传统非甾体类抗炎药(NSAIDs)具有抗血小板聚集的作用，但此活性主要与COX-1抑制有关，倾向性COX-2抑制剂美洛昔康对血小板聚集的抑制作用较弱。15mg/d美洛昔康可使青年志愿者血栓素形成减少，但对Ⅱ型胶原或花生四烯酸诱导的血小板聚集无抑制作用，仅使凝血时间轻微延长 [5] 。
2.5 其他作用 除以上作用外，美洛昔康还有抗癌、抑制神经病变、预防心脑血管疾病、预防糖尿病神经病变和避孕等药理作用。
3 临床应用
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3.1 适应证
3.1.1 类风湿关节炎 目前，对类风湿关节炎患者需联合应用NSAIDs和改善病情的慢作用抗风湿药治疗，而传统的NSAIDs和慢作用抗风湿药多有严重的不良反应，使很多患者不能坚持服药。倾向性COX-2抑制剂美洛昔康具有较强的抗炎镇痛作用，对胃肠道及肾脏的不良反应低于其他传统的NSAIDs，对类风湿关节炎有良好的应用价值。一项大规模的临床观察对5000多例类风湿关节炎和骨性关节炎患者进行了研究，发现美洛昔康小剂量(7.5mg/d)的治疗效果与较大剂量的NSAIDs相当，如吡罗昔康20mg/d，双氯芬酸(缓释)100mg/d;胃肠道安全性优于对照药物 [5] 。最近的一项研究对419例类风湿关节炎患者口服美洛昔康7.5mg/d或萘普生750mg/d进行6个月的双盲试验，根据关节疼痛和关节肿胀等指标评价疗效，结果显示萘普生的疗效稍优于美洛昔康，但前者的耐受性差 [6] 。
3.1.2 骨性关节炎 我国骨性关节炎的患病率为9.56%，其中60岁以上者达78.5%，关节疼痛和活动障碍困扰着很多老年人的生活。而老年人的胃肠道耐受性差，多不能耐受传统NSAIDs的治疗。美洛昔康具有较强的抗炎镇痛作用，胃肠道副作用较为轻微且不会引起大量应用吲哚美辛可能导致的软骨破坏，不失为治疗骨性关节炎缓解疼痛和消除炎症的较好的药物 [7] 。一项大规模的临床研究发现，对4320例骨性关节炎患者，应用美洛昔康7.5mg/d同4336例服用吡罗昔康20mg/d的患者相比较，二组间疗效相当，且前者的不良反应率低于后者 [8] 。在另一项研究中，258例髋关节或膝关节炎患者分别用美洛昔康7.5mg/d和双氯芬酸(缓释)100mg/d治疗6个月，二者疗效相同 [9] 。此外，229例X线确诊为腰椎骨关节炎与患者，应用美洛昔康7.5mg/d和双氯芬酸(缓释)100mg/d治疗2周，结果显示二组药物疗效相同，且美洛昔康的耐受性优于双氯芬酸 [10] 。
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3.1.3 神经痛、手术后疼痛、外伤性疼痛和运动性疼痛 同其他NSAIDs一样，美洛昔康主要用于轻、中度慢性钝痛，对上述疼痛均有良好的治疗作用。Auvinet对1021例急性坐骨神经痛患者，分别应用美洛昔康7.5mg/d，15mg/d与双氯芬酸150mg/d及安慰剂治疗7～14天，结果显示美洛昔康和双氯芬酸均能明显缓解坐骨神经痛，两种药物的疗效无明显差别，但均优于安慰剂组 [11] 。24例实行全子宫切除术的患者，术前分别服用美洛昔康和安慰剂。在术后24h内，治疗组的静息、活动、咳嗽时的VAS评分明显低于对照组，二组间的不良反应无差异 [12] 。
3.2 剂型及用药方法 目前应用的美洛昔康具有以下几种剂型。(1)口服制剂:多用以下几个剂:22.5mg/d，15mg/d，7.5mg/d，3.75mg/d。对894例类风湿关节炎患者进行研究的结果表明，美洛昔康在22.5mg/d，15mg/d，7.5mg/d几个剂量下，均对类风湿关节炎的治疗有效，不良反应轻微。对骨性关节炎患者，多用15mg/d和7.5mg/d两个剂量治疗 [13] 。(2)注射制剂:美洛昔康肌肉注射制剂和口服片剂对坐骨神经痛，腰痛患者的疗效相当，其中，肌注制剂起效快，但作用持续时间小于缓释片剂，因此，对急性疼痛，可考虑应用注射制剂治疗，而对类风湿关节炎和骨性关节炎等慢性疾病，多用缓释片剂治疗 [14] 。(3)乳胶剂:主要用于局部。研究表明，美洛昔康(1%w/w gel)对福尔马林诱导的Ⅱ期疼痛具有明显的治疗作用，而对Ⅰ期疼痛的疗效劣于0.5%w/w吡罗昔康及1%w/w双氯芬酸 [15] 。
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倾向性COX-2抑制剂对COX-1呈剂量依赖性，在每日服7.5mg时较少抑制COX-1，超过15mg时就同时抑制COX-2与COX-1，因此安全范围较小，临床应引起注意。
3.3 不良反应
3.3.1 胃肠道反应 Yocum等对774例骨关节炎患者进行双盲、对照研究，患者随机接受美洛昔康片剂3.75mg/d、7.5mg/d、15mg/d，或双氯芬酸50mg每日2次，或口服安慰剂，共服用12周。结果显示美洛昔康组各种剂量的所有不良事件发生率都比双氯芬酸组低，但比安慰剂组高。然而，美洛昔康组胃肠道不良事件发生率及试验退出率，与安慰剂组相当，均低于双氯芬酸组。在所有研究终点上，7.5mg/d 和15mg/d美洛昔康和双氯芬酸50mg每日2次的疗效都比安慰剂显著增高 [16] 。
3.3.2 肾脏不良反应 Furst等对5600例类风湿关节炎的骨性关节炎患者，分别应用美洛昔康7.5mg/d和15mg/d治疗，与其他NSAIDs比较结果显示，美洛昔康和传统NSAIDs引起的肾脏不良反应无明显差别 [17] 。因此，对于传统NSAIDs引起的水钠潴留和肾功能损害等不良反应，在应用美洛昔康时亦应引起重视。
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3.3.3 肝脏副作用 NSAIDs可致肝脏损伤，服用NSAIDs的患者出现肝功能异常的危险性是未服用者的2.3倍。而美洛昔康对肝脏的毒性作用轻微，19087例服用美洛昔康的患者中，仅有1例出现肝功能异常 [18] 。
3.3.4 其他 少数患者可出现皮疹、血小板减少、中枢神经系统功能紊乱和呼吸系统功能紊乱。
4 研究进展倾向性COX-2抑制剂美洛昔康除有解热、镇痛、抗炎作用外，尚有广泛的药理活性，并因其不良反应轻微，而具有广泛的应用前景，可用于以下疾病的治疗。
4.1 抗肿瘤作用 COX-2在肿瘤的发生过程中起着重要作用，很多癌组织中都可检测到COX-2的过度表达，COX-2倾向性抑制剂美洛昔康可以抑制COX-2阳性、且COX-1阴性的结肠直肠癌细胞的生长;并可以明显减少鼠乳腺癌组织中全血管数量，抑制乳腺癌的生长 [19] 。
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此外，美洛昔康可通过诱导二甲肼诱导的SD大鼠coleteral肿瘤细胞凋亡而抑制coleteral肿瘤细胞的生长，提示美洛昔康具有广泛的抗肿瘤活性 [20] 。
值得注意的是，美洛昔康在化疗抵抗的治疗中也起着重要作用。研究表明，COX-2的过度表达可以上调肝细胞癌内生性多药抵抗基因(mdrl)的表达，后者可促进机体表达mdrl-型糖蛋白P，引起原发性化疗抵抗。COX-2倾向性抑制剂美洛昔康可下调mdrl基因的表达，在化疗抵抗的治疗中起着重要作用 [21] 。
4.2 在神经系统疾病中的应用 已知MPTP可以诱导帕金森氏病，使帕金森氏病患者肌肉运动活性下降，而COX-2抑制剂美洛昔康具有很明显的抗MPTP毒性作用，可以保护神经，改善帕金森氏病的症状 [22] 。
另有研究显示，美洛昔康可明显减低临床大鼠的实验性变应性神经炎(EAN)的评分，减轻坐骨神经的组织病理损伤，且引起消化道和肝肾功能异常的严重性和机率明显低于消炎痛，提示美洛昔康在慢性炎症脱髓鞘疾病的治疗方面可能有一定的临床意义 [23] 。
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4.3 在内分泌代谢中所起的作用 业已明确，COX-2和TNF-α在糖尿病视网膜早期病变中起作用。美洛昔康可以降低视网膜TNF-α的水平，抑制视网膜eNOS和DNA结合，减少CD11a、CD11b、CD18和白细胞粘附分子的表达，从而抑制糖尿病视网膜病变的发生，在糖尿病并发症的预防中可能有一定的应用前景 [24] 。
4.4 避孕作用 研究表明，对受孕成年雌兔应用不同剂量的美洛昔康后，雌兔的卵巢净重量，血浆黄体酮水平均明显下降。另有研究显示，美洛昔康对妊娠和非妊娠的子宫均有良好的松弛活性，可以作为潜在性非激素类避孕药用于临床 [25，26] 。
最近的研究发现，COX-1不仅是结构酶还是诱导酶，COX-2不单是诱导酶也是结构酶。而且，后者在抗炎及在胃和肾发挥的生理保护功能比前者更为重要。相应的临床资料也说明，对COX-2具有独特的抑制作用，而对COX-1无抑制作用的SCOX-2，其疗效并未提高，不能不考虑与COX-1未受到应有的抑制有关，而毒性未降低的原因不能不考虑与COX-2的过度抑制有关。因此，目前，对NSAIDs从理论到临床都要重新认识，即COX-2特异性抑制药物不一定优于COX-2倾向性抑制药物。临床研究的切入点，应着重于寻找合适的方案，找到对COX-2和COX-1抑制作用的最佳比例，以得到最大的治疗作用和最小的不良反应。总之，任何理论和新疗法总是在不断的探索和实践中得到完善。医学实践也是新兴药物得以发展的驱动力。对美洛昔康的认识和应用，也将随着实践的深入而逐渐深入。
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参考文献
1 Roth J，Hubschle T.Influence of systemic treatment with cyclooxygenase inhibitiors on lipopolysaccharide-induced fever and circulating levels of cytokines and cortisol in guinea-pigs.Pflugers，2002，443(3):411-417.
2 Engelhardt G.Pharmacology of Meloxicam，a new non-steroidal anti-inflammatory drug with an improved safety profile through preferential inhibition of COX-2.Br J Rheumatol，1996，35Suppl1:4-12.
, 百拇医药
3 Engelhardt G，Hommat.Anti-inflammatory，analgesia，antipyretic and relatedproperties of meloxicam，anewnon-steroidal anti-inflammatoˉry agent with favourable gastrointestinal tolerance.Inflamm-Res，1995，44(10):423-433.
4 Bianchi M，Panerai AE.Effects of lornoxicam，piroxicam，and meloxicam in amodel of thermal hindpaw hyperalgesia induced by formalin injecˉtion in rat tail.Pharmacol Res，2002，45(2):101-105.
5 De Meijer A，Vollaard H，de Metz M，et al.Meloxicam，15mg/day，spares platelet function in healthy volunteers.Clin Pharmacol Ther，1999，66(4):425-430.
, 百拇医药
6 Distel-M，Mueller-c.Safety of meloxicam:a global analysis of clinical trial.Br-J-Rheumatol.1996，35Suppl1:68-71.
7 Wojtulewski JA，Schattenkirchner M.A six-month double-blind trial to compare the efficacy and safety of meloxicam7.5mg daily and naproxen750mg daily in patients with rheumatoid arthritis.Br J Rheumatol，1996，35Suppl1:22-28.
8 Dequeker J，Hawkey C.Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase(COX)-2inhibitor，meloxicam，compared with piroxicam:results of the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies(SELECT)trial in ostoarthritis.Br J Rheumatol，1998，37(9):946-951.
, 百拇医药
9 Goei The HS，Lund B.A double-blind，randomized trial to compare meloxicam15mg with diclofenac100mg in the treatment of osteoarthriˉtis of the knee.Osteoarthritis Cartilage，1997，5(4):283-288.
10 Valat JP，Accardo S，Reginster JY，et al.A comparison of the efficacy andtolerability of meloxicam and diclofenac in the treatment of patientswith osteoarthritis of the lumbar spine.Inflamm Res，2001，50Suppl1: S30-34.
11 Auvinet-B，Ziller-R.Comparison of the onset and intensity of action of intramuscular meloxicam and oral meloxicam in patients with acute sciatica.Clin-Ther，1995，17(6):1078-1098.
, 百拇医药
12 Thompson JP，Sharpe P，Kiani S，et al.Effect of meloxicam on postopˉerative pain after abdominal hysterectomy.Br J Anaesth，2000，84(2):151-154.
13 Furst DE，Kolba KS.Dose response and safety study of meloxicam up to22.5mg daily in Rheumatoid arthritis:a12week multicenter，double blind，dose responsestudy versus placebo and diclofenac.J Rheumatol，2002，29.
14 Euller-Ziegler L，Velicitat P.Meloxicam:a review of its pharmacokiˉnetics，efficacy and tolerability following intramuscular administration.Inflamm Res，2001，50Suppl1:5-9.
, 百拇医药
15 Gupta SK，Bansal P.Comparison of analgesic and anti-inflammatory activityof meloxicam gel with diclofenac and piroxicam gels in animal models:pharmacokinetic parameters after topical application.Skin Pharmacol Appl Skin Physiol，2002，15(2):105-111.
16 Yocum D，Fleischmann R，Dalgin P.Safety and efficacy of meloxican in treatment of osteoarthritis:a12-week，double-blind，multiple-dose，placebo-controlled trial.The Meloxicam Osteoarthritis Investigaˉtors.Arch Intern Med，2000，160(19):2947-2954.
, 百拇医药
17 Furst DE.Meloxicam:selective COX-2inhibition in clinical practice.Semin Arthritis Rheum，1997，26(6Suppl1):21-27.
18 Martin RM，Biswas P.The incidence of adverse events and risk factors for upper gastrointestinal disorders associated with meloxicam use aˉmongst19，087patients in general1practice in England:cohort study.Br J Clin Pharmacol，2000，50(1):35-42.
19 Tsubouchi Y，Mukai J.Meloxicam inhibits the growth of non-small cell lung.Sano H.Anticancer Res，2000，20(5A):2567-2572.
, 百拇医药
20 Brown WA，Skinner SA，Non-steroidal anti-inflammatory drug with activity against either cycloxygenase I or cyclogenase2inhibit colorecˉtal cancer in a PMA rodent model by inducing apoptosis and inhibit cell proliferation.GUT，2001，4895:660-666.
21 Ziemannc，Schafer D.The cycloxygenase system participate in fuctional mdrlb overpression in primary rat hepatocyte culture.Heptology，2002，35(3):579-588.
22 Tesimann P，Ferger B.Inhibition of the cyclooxygenase isoenzymes COX-1andCOX-2provide necroprotection in the MPTP-Mouse mode of Parkinson’s disease.Synapse，2001，39(2):167-174.
, 百拇医药
23 Miyamoto K，Oka N.New cycloxygenase-2inhibitors for treatment of experimental autoimmune neuritis.Muscle Nerve，2002，25(2):280-282.
24 Joussen AM，Doulaki V.Nonsterial anti-inflammatory drugs prevent early Diabetic retinopathy via TNF-alpha suppression.Fase BJ，2002，16(3)438-440.
25 SalhabAS，GharaibehMN.Meloxicam inhibits rabbit ovulation.Contraˉception，2001，63(6):329-333.
26 Slattery MM，Friel AM.Uterine relaxant effect of cyclooxygenase-2.Obstet Gynecol，2001，98(4):563-569.
(收稿日期:2002-07-19)
(编辑晓 亮), 百拇医药(程永静)
美洛昔康是一种新型倾向性环氧酶(COX-2)抑制剂，对治疗类风湿关节炎和骨性关节炎及多种疼痛有较好疗效且不良反应轻微。近年来，该药的应用日趋广泛，对其药理作用及临床应用等有了进一步认识，本文就国内外对于美洛昔康的临床应用及研究进展综述如下。
1 美洛昔康的基础研究
1.1 化学结构 美洛昔康的化学名为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2噻唑)-2氢-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰胺-1，1二氧化物。分子量351.41，化学性质稳定，光稳定性好。美洛昔康不易溶于水，溶解度与pH值有关，其溶解度在pH值为4时最低，并且随着pH值的升高而升高，pH值大于8时，可得到10～20mg/ml的临床有效浓度。美洛昔康的化学结构如下所示。
1.2 药代动力学研究 对美洛昔康(商品名:节宗，北京双鹤药业有限公司生产)的药代动力学研究结果显示，人体对美洛昔康(7.5～15mg)有良好的耐受性，服药后对全身各系统无明显不良反应，Tmax为(7.6±2.9)h，Cmax为(3.256±0.521)μg/ml，在体内吸收和消除均较为缓慢。美洛昔康的代谢特点为:(1)7.5mg在体内的半衰期为(25.23±4.72)h。因此，适合临床每日服用1次;(2)吸收完全，绝对生物利用率高达93%;(3)服用3～5天后，血浆浓度达到稳定状态;(4)药物的血管聚集性好，在滑液中的浓度高，可达血浆浓度一半;(5)均衡的排泄途径:约50%经尿排出，50%经粪便排出。
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1.3 作用机制 现已研究证明，体内环氧化酶(COX)可分为COX-1和COX-2，即环氧酶-1(COX-1)-结构型酶和环氧酶-2(COX-2)-PGG 2 诱导型酶。两种COX同功酶的酶活性部位的氨基酸具有高度保守性，其作用相似，可催化AA环氧化为PGG 2 ，并催化PGG 2 还原成PGH 2，通过不同的酶的将PGH 2 转化为各种有生物活性的终末产物如PGD 2 ，PGE 2 ，PGF 2a 和TXA 2 ，介导炎症反应。
COX-1在肝、肾等组织先天存在，在生理刺激下可刺激花生四烯酸产生血栓素A 2 、前列腺素E 2 和前列环素，保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞(因此称为结构酶)。COX-2在炎性刺激(如:发热、机械、化学)下产生，介导花生四烯酸转化为前列腺素，并可促进炎症反应。COX-2对正常的生理刺激无反应(因此称为诱导酶)。COX-1和COX-2的发现是NSAIDs药物研究中的主要进展之一。美洛昔康是第一个全球性倾向性COX-2抑制剂，其抑制作者单位:100044北京大学人民医院风湿免疫科 COX-1/COX-2的比率约为1/8。临床消炎镇痛作用明显，而胃肠道、肝、肾等不良反应与传统NSAIDs相比明显减少。
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2 药理作用
2.1 解热作用 美洛昔康可减轻致热源引起的发热。有实验研究表明，静脉注射5mg/kg美洛昔康，可以减轻由LPS诱导的豚鼠的发热，但对LPS诱导的血浆氢化可的松和IL-6的升高没有作用。这揭示:美洛昔康对前列腺素依赖性炎症引起的发热有显著的治疗作用，但对HPA轴异常或其他途径引起的发热无作用 [1] 。
2.2 抗炎作用 美洛昔康可倾向性地抑制豚鼠和人腹膜巨噬细胞中的COX-2，但对胃肠道和肾脏的抑制作用较弱。在佐剂诱导性关节炎中，美洛昔康不仅能抑制鼠爪的肿胀，还能抑制软骨破坏和全身症状，并抑制白三烯B 4 和C 4 的生成 [2] 。有报道以1.0mg/kg和3.0mg/kg美洛昔康对角叉菜胶诱导的大鼠佐剂性关节炎有明显的抑制作用(P<0.01)，连续用药7天后，抑制率为52.38%。组织病理显示，治疗组关节腔内的炎性渗出物明显减少，关节周围组织充血、水肿、炎性细胞浸润的程度也明显低于对照组[3] 。
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2.3 镇痛作用 应用1.3mg/kg，1.0mg/kg和5.8mg/kg芬诺昔康，吡罗昔康和美洛昔康均可明显减轻痛觉过敏，对疼痛有很强的治疗作用 [4] 。研究证明，美洛昔康对炎症性疼痛、运动性疼痛、坐骨神经痛等多种疼痛均有明显的抑制作用。
2.4 血小板解聚作用 传统非甾体类抗炎药(NSAIDs)具有抗血小板聚集的作用，但此活性主要与COX-1抑制有关，倾向性COX-2抑制剂美洛昔康对血小板聚集的抑制作用较弱。15mg/d美洛昔康可使青年志愿者血栓素形成减少，但对Ⅱ型胶原或花生四烯酸诱导的血小板聚集无抑制作用，仅使凝血时间轻微延长 [5] 。
2.5 其他作用 除以上作用外，美洛昔康还有抗癌、抑制神经病变、预防心脑血管疾病、预防糖尿病神经病变和避孕等药理作用。
3 临床应用
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3.1 适应证
3.1.1 类风湿关节炎 目前，对类风湿关节炎患者需联合应用NSAIDs和改善病情的慢作用抗风湿药治疗，而传统的NSAIDs和慢作用抗风湿药多有严重的不良反应，使很多患者不能坚持服药。倾向性COX-2抑制剂美洛昔康具有较强的抗炎镇痛作用，对胃肠道及肾脏的不良反应低于其他传统的NSAIDs，对类风湿关节炎有良好的应用价值。一项大规模的临床观察对5000多例类风湿关节炎和骨性关节炎患者进行了研究，发现美洛昔康小剂量(7.5mg/d)的治疗效果与较大剂量的NSAIDs相当，如吡罗昔康20mg/d，双氯芬酸(缓释)100mg/d;胃肠道安全性优于对照药物 [5] 。最近的一项研究对419例类风湿关节炎患者口服美洛昔康7.5mg/d或萘普生750mg/d进行6个月的双盲试验，根据关节疼痛和关节肿胀等指标评价疗效，结果显示萘普生的疗效稍优于美洛昔康，但前者的耐受性差 [6] 。
3.1.2 骨性关节炎 我国骨性关节炎的患病率为9.56%，其中60岁以上者达78.5%，关节疼痛和活动障碍困扰着很多老年人的生活。而老年人的胃肠道耐受性差，多不能耐受传统NSAIDs的治疗。美洛昔康具有较强的抗炎镇痛作用，胃肠道副作用较为轻微且不会引起大量应用吲哚美辛可能导致的软骨破坏，不失为治疗骨性关节炎缓解疼痛和消除炎症的较好的药物 [7] 。一项大规模的临床研究发现，对4320例骨性关节炎患者，应用美洛昔康7.5mg/d同4336例服用吡罗昔康20mg/d的患者相比较，二组间疗效相当，且前者的不良反应率低于后者 [8] 。在另一项研究中，258例髋关节或膝关节炎患者分别用美洛昔康7.5mg/d和双氯芬酸(缓释)100mg/d治疗6个月，二者疗效相同 [9] 。此外，229例X线确诊为腰椎骨关节炎与患者，应用美洛昔康7.5mg/d和双氯芬酸(缓释)100mg/d治疗2周，结果显示二组药物疗效相同，且美洛昔康的耐受性优于双氯芬酸 [10] 。
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3.1.3 神经痛、手术后疼痛、外伤性疼痛和运动性疼痛 同其他NSAIDs一样，美洛昔康主要用于轻、中度慢性钝痛，对上述疼痛均有良好的治疗作用。Auvinet对1021例急性坐骨神经痛患者，分别应用美洛昔康7.5mg/d，15mg/d与双氯芬酸150mg/d及安慰剂治疗7～14天，结果显示美洛昔康和双氯芬酸均能明显缓解坐骨神经痛，两种药物的疗效无明显差别，但均优于安慰剂组 [11] 。24例实行全子宫切除术的患者，术前分别服用美洛昔康和安慰剂。在术后24h内，治疗组的静息、活动、咳嗽时的VAS评分明显低于对照组，二组间的不良反应无差异 [12] 。
3.2 剂型及用药方法 目前应用的美洛昔康具有以下几种剂型。(1)口服制剂:多用以下几个剂:22.5mg/d，15mg/d，7.5mg/d，3.75mg/d。对894例类风湿关节炎患者进行研究的结果表明，美洛昔康在22.5mg/d，15mg/d，7.5mg/d几个剂量下，均对类风湿关节炎的治疗有效，不良反应轻微。对骨性关节炎患者，多用15mg/d和7.5mg/d两个剂量治疗 [13] 。(2)注射制剂:美洛昔康肌肉注射制剂和口服片剂对坐骨神经痛，腰痛患者的疗效相当，其中，肌注制剂起效快，但作用持续时间小于缓释片剂，因此，对急性疼痛，可考虑应用注射制剂治疗，而对类风湿关节炎和骨性关节炎等慢性疾病，多用缓释片剂治疗 [14] 。(3)乳胶剂:主要用于局部。研究表明，美洛昔康(1%w/w gel)对福尔马林诱导的Ⅱ期疼痛具有明显的治疗作用，而对Ⅰ期疼痛的疗效劣于0.5%w/w吡罗昔康及1%w/w双氯芬酸 [15] 。
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倾向性COX-2抑制剂对COX-1呈剂量依赖性，在每日服7.5mg时较少抑制COX-1，超过15mg时就同时抑制COX-2与COX-1，因此安全范围较小，临床应引起注意。
3.3 不良反应
3.3.1 胃肠道反应 Yocum等对774例骨关节炎患者进行双盲、对照研究，患者随机接受美洛昔康片剂3.75mg/d、7.5mg/d、15mg/d，或双氯芬酸50mg每日2次，或口服安慰剂，共服用12周。结果显示美洛昔康组各种剂量的所有不良事件发生率都比双氯芬酸组低，但比安慰剂组高。然而，美洛昔康组胃肠道不良事件发生率及试验退出率，与安慰剂组相当，均低于双氯芬酸组。在所有研究终点上，7.5mg/d 和15mg/d美洛昔康和双氯芬酸50mg每日2次的疗效都比安慰剂显著增高 [16] 。
3.3.2 肾脏不良反应 Furst等对5600例类风湿关节炎的骨性关节炎患者，分别应用美洛昔康7.5mg/d和15mg/d治疗，与其他NSAIDs比较结果显示，美洛昔康和传统NSAIDs引起的肾脏不良反应无明显差别 [17] 。因此，对于传统NSAIDs引起的水钠潴留和肾功能损害等不良反应，在应用美洛昔康时亦应引起重视。
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3.3.3 肝脏副作用 NSAIDs可致肝脏损伤，服用NSAIDs的患者出现肝功能异常的危险性是未服用者的2.3倍。而美洛昔康对肝脏的毒性作用轻微，19087例服用美洛昔康的患者中，仅有1例出现肝功能异常 [18] 。
3.3.4 其他 少数患者可出现皮疹、血小板减少、中枢神经系统功能紊乱和呼吸系统功能紊乱。
4 研究进展倾向性COX-2抑制剂美洛昔康除有解热、镇痛、抗炎作用外，尚有广泛的药理活性，并因其不良反应轻微，而具有广泛的应用前景，可用于以下疾病的治疗。
4.1 抗肿瘤作用 COX-2在肿瘤的发生过程中起着重要作用，很多癌组织中都可检测到COX-2的过度表达，COX-2倾向性抑制剂美洛昔康可以抑制COX-2阳性、且COX-1阴性的结肠直肠癌细胞的生长;并可以明显减少鼠乳腺癌组织中全血管数量，抑制乳腺癌的生长 [19] 。
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此外，美洛昔康可通过诱导二甲肼诱导的SD大鼠coleteral肿瘤细胞凋亡而抑制coleteral肿瘤细胞的生长，提示美洛昔康具有广泛的抗肿瘤活性 [20] 。
值得注意的是，美洛昔康在化疗抵抗的治疗中也起着重要作用。研究表明，COX-2的过度表达可以上调肝细胞癌内生性多药抵抗基因(mdrl)的表达，后者可促进机体表达mdrl-型糖蛋白P，引起原发性化疗抵抗。COX-2倾向性抑制剂美洛昔康可下调mdrl基因的表达，在化疗抵抗的治疗中起着重要作用 [21] 。
4.2 在神经系统疾病中的应用 已知MPTP可以诱导帕金森氏病，使帕金森氏病患者肌肉运动活性下降，而COX-2抑制剂美洛昔康具有很明显的抗MPTP毒性作用，可以保护神经，改善帕金森氏病的症状 [22] 。
另有研究显示，美洛昔康可明显减低临床大鼠的实验性变应性神经炎(EAN)的评分，减轻坐骨神经的组织病理损伤，且引起消化道和肝肾功能异常的严重性和机率明显低于消炎痛，提示美洛昔康在慢性炎症脱髓鞘疾病的治疗方面可能有一定的临床意义 [23] 。
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4.3 在内分泌代谢中所起的作用 业已明确，COX-2和TNF-α在糖尿病视网膜早期病变中起作用。美洛昔康可以降低视网膜TNF-α的水平，抑制视网膜eNOS和DNA结合，减少CD11a、CD11b、CD18和白细胞粘附分子的表达，从而抑制糖尿病视网膜病变的发生，在糖尿病并发症的预防中可能有一定的应用前景 [24] 。
4.4 避孕作用 研究表明，对受孕成年雌兔应用不同剂量的美洛昔康后，雌兔的卵巢净重量，血浆黄体酮水平均明显下降。另有研究显示，美洛昔康对妊娠和非妊娠的子宫均有良好的松弛活性，可以作为潜在性非激素类避孕药用于临床 [25，26] 。
最近的研究发现，COX-1不仅是结构酶还是诱导酶，COX-2不单是诱导酶也是结构酶。而且，后者在抗炎及在胃和肾发挥的生理保护功能比前者更为重要。相应的临床资料也说明，对COX-2具有独特的抑制作用，而对COX-1无抑制作用的SCOX-2，其疗效并未提高，不能不考虑与COX-1未受到应有的抑制有关，而毒性未降低的原因不能不考虑与COX-2的过度抑制有关。因此，目前，对NSAIDs从理论到临床都要重新认识，即COX-2特异性抑制药物不一定优于COX-2倾向性抑制药物。临床研究的切入点，应着重于寻找合适的方案，找到对COX-2和COX-1抑制作用的最佳比例，以得到最大的治疗作用和最小的不良反应。总之，任何理论和新疗法总是在不断的探索和实践中得到完善。医学实践也是新兴药物得以发展的驱动力。对美洛昔康的认识和应用，也将随着实践的深入而逐渐深入。
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参考文献
1 Roth J，Hubschle T.Influence of systemic treatment with cyclooxygenase inhibitiors on lipopolysaccharide-induced fever and circulating levels of cytokines and cortisol in guinea-pigs.Pflugers，2002，443(3):411-417.
2 Engelhardt G.Pharmacology of Meloxicam，a new non-steroidal anti-inflammatory drug with an improved safety profile through preferential inhibition of COX-2.Br J Rheumatol，1996，35Suppl1:4-12.
, 百拇医药
3 Engelhardt G，Hommat.Anti-inflammatory，analgesia，antipyretic and relatedproperties of meloxicam，anewnon-steroidal anti-inflammatoˉry agent with favourable gastrointestinal tolerance.Inflamm-Res，1995，44(10):423-433.
4 Bianchi M，Panerai AE.Effects of lornoxicam，piroxicam，and meloxicam in amodel of thermal hindpaw hyperalgesia induced by formalin injecˉtion in rat tail.Pharmacol Res，2002，45(2):101-105.
5 De Meijer A，Vollaard H，de Metz M，et al.Meloxicam，15mg/day，spares platelet function in healthy volunteers.Clin Pharmacol Ther，1999，66(4):425-430.
, 百拇医药
6 Distel-M，Mueller-c.Safety of meloxicam:a global analysis of clinical trial.Br-J-Rheumatol.1996，35Suppl1:68-71.
7 Wojtulewski JA，Schattenkirchner M.A six-month double-blind trial to compare the efficacy and safety of meloxicam7.5mg daily and naproxen750mg daily in patients with rheumatoid arthritis.Br J Rheumatol，1996，35Suppl1:22-28.
8 Dequeker J，Hawkey C.Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase(COX)-2inhibitor，meloxicam，compared with piroxicam:results of the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies(SELECT)trial in ostoarthritis.Br J Rheumatol，1998，37(9):946-951.
, 百拇医药
9 Goei The HS，Lund B.A double-blind，randomized trial to compare meloxicam15mg with diclofenac100mg in the treatment of osteoarthriˉtis of the knee.Osteoarthritis Cartilage，1997，5(4):283-288.
10 Valat JP，Accardo S，Reginster JY，et al.A comparison of the efficacy andtolerability of meloxicam and diclofenac in the treatment of patientswith osteoarthritis of the lumbar spine.Inflamm Res，2001，50Suppl1: S30-34.
11 Auvinet-B，Ziller-R.Comparison of the onset and intensity of action of intramuscular meloxicam and oral meloxicam in patients with acute sciatica.Clin-Ther，1995，17(6):1078-1098.
, 百拇医药
12 Thompson JP，Sharpe P，Kiani S，et al.Effect of meloxicam on postopˉerative pain after abdominal hysterectomy.Br J Anaesth，2000，84(2):151-154.
13 Furst DE，Kolba KS.Dose response and safety study of meloxicam up to22.5mg daily in Rheumatoid arthritis:a12week multicenter，double blind，dose responsestudy versus placebo and diclofenac.J Rheumatol，2002，29.
14 Euller-Ziegler L，Velicitat P.Meloxicam:a review of its pharmacokiˉnetics，efficacy and tolerability following intramuscular administration.Inflamm Res，2001，50Suppl1:5-9.
, 百拇医药
15 Gupta SK，Bansal P.Comparison of analgesic and anti-inflammatory activityof meloxicam gel with diclofenac and piroxicam gels in animal models:pharmacokinetic parameters after topical application.Skin Pharmacol Appl Skin Physiol，2002，15(2):105-111.
16 Yocum D，Fleischmann R，Dalgin P.Safety and efficacy of meloxican in treatment of osteoarthritis:a12-week，double-blind，multiple-dose，placebo-controlled trial.The Meloxicam Osteoarthritis Investigaˉtors.Arch Intern Med，2000，160(19):2947-2954.
, 百拇医药
17 Furst DE.Meloxicam:selective COX-2inhibition in clinical practice.Semin Arthritis Rheum，1997，26(6Suppl1):21-27.
18 Martin RM，Biswas P.The incidence of adverse events and risk factors for upper gastrointestinal disorders associated with meloxicam use aˉmongst19，087patients in general1practice in England:cohort study.Br J Clin Pharmacol，2000，50(1):35-42.
19 Tsubouchi Y，Mukai J.Meloxicam inhibits the growth of non-small cell lung.Sano H.Anticancer Res，2000，20(5A):2567-2572.
, 百拇医药
20 Brown WA，Skinner SA，Non-steroidal anti-inflammatory drug with activity against either cycloxygenase I or cyclogenase2inhibit colorecˉtal cancer in a PMA rodent model by inducing apoptosis and inhibit cell proliferation.GUT，2001，4895:660-666.
21 Ziemannc，Schafer D.The cycloxygenase system participate in fuctional mdrlb overpression in primary rat hepatocyte culture.Heptology，2002，35(3):579-588.
22 Tesimann P，Ferger B.Inhibition of the cyclooxygenase isoenzymes COX-1andCOX-2provide necroprotection in the MPTP-Mouse mode of Parkinson’s disease.Synapse，2001，39(2):167-174.
, 百拇医药
23 Miyamoto K，Oka N.New cycloxygenase-2inhibitors for treatment of experimental autoimmune neuritis.Muscle Nerve，2002，25(2):280-282.
24 Joussen AM，Doulaki V.Nonsterial anti-inflammatory drugs prevent early Diabetic retinopathy via TNF-alpha suppression.Fase BJ，2002，16(3)438-440.
25 SalhabAS，GharaibehMN.Meloxicam inhibits rabbit ovulation.Contraˉception，2001，63(6):329-333.
26 Slattery MM，Friel AM.Uterine relaxant effect of cyclooxygenase-2.Obstet Gynecol，2001，98(4):563-569.
(收稿日期:2002-07-19)
(编辑晓 亮), 百拇医药(程永静)