难治性肾病综合征的中西药有机结合治疗体会
【文献标识码】 【文章编号】 1726-6424(2003)12-1098-03
难治性肾病综合征(简称难治性NS)是肾病综合征频繁复发、激素治疗无效,或激素依赖和(或)耐药的综合征,病理类型主要为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、膜性肾病(MN)、膜增生性肾炎(MPGN)。病程缠绵,复发率高,预后不良,临床治疗最为棘手 [1] 。采用中西药有机结合的方法,疗效满意,现总结如下。
1 病因病机的认识
祖国医学文献中没有“难治性肾病综合征”的病名,可归于“水肿”、“肾虚”等范畴。“肾者,胃之关也,关门不利,故聚水而从其类也”。“其本在肾,其末在肺”。外邪袭肺,肺失通调、宣降,水液不能下输膀胱,以致风遏水阻,风水相 搏,流溢于皮肤而为肿;脾为湿困,运化失常,不能升清降浊,精微下泄,水液内停,而为肿;肾虚气化不利,开阖失常,小便不利,当藏不藏,当泄不泄,水湿内停泛于肌肤而为肿。脾虚则精微物质生化无源,肾失封藏,精气外泄,下注膀胱出现大量蛋白尿;蛋白大量丢失,使正气愈虚,出现严重低蛋白血症。故风邪外袭、水湿内侵、湿热疮毒、气滞血瘀和劳倦内伤等,均可致肺脾肾三脏功能失司,水精输布固摄失调,精微外泄,湿停而成水肿。且外因往往通过内因而起作用,其病机特点为本虚标实、虚中挟实之复杂病理过程,且本愈虚则标愈实,二者相互作用,互为因果。
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2 临床证治
2.1 标准激素疗程和中医辨证分阶段论治的有机结合 (1)首始治疗阶段:剂量要足,疗程要够。激素足量6~8周,才能达到诱导其迅速缓解的目的。①强的松口服疗法:剂量为1mg/(kg·d)(儿童为1.5~2.0mg/(kg·d)),总量不宜超过80mg/d,每晨1次顿服。②甲泼尼松龙冲击疗法:剂量为0.5g/次,溶于5%葡萄糖注射液250ml,静脉滴注,每日1次,连续3次为1个疗程,以后按原激素剂量口服,根据病情2周后可重复。此期,由于大剂量激素的应用,患者往往出现面浮肢肿、倦怠乏力、腰膝酸困、咽喉肿痛、舌质暗红、舌苔黄腻等湿热留滞证候;以后逐渐出现亢奋、面部潮红、口干咽燥、五心烦热、失眠、多汗、痤疮、舌红少津、脉细数等阴虚火旺证侯。以清热利湿、祛风活血之法,适当予滋阴泻火之味。常用方剂:白花蛇舌草30g,半枝莲15g,穿山龙15g,泽兰叶15g,牛蒡子15g,青风藤15g,蝉蜕10g,女贞子12g,旱莲草15g,元参15g,车前子15g(包),莪术10g,益母草30g。(2)减量治疗阶段:减量要慢,不可过快。通常大剂量激素应用6~8周后每周递减原每日剂量的10%(成人约5mg),待减至0.5mg/(kg·d)(约30mg/d)时,维持1月,待病情平稳再逐渐减量至维持阶段。此期,由于激素的撤减,患者常由阴虚向气虚、阳虚转化而呈阴阳两虚之症。表现为疲乏、腰膝酸软、头晕耳鸣、易感冒、舌质淡红、脉沉细。治宜益气滋肾、祛风活血,且逐渐减少清热泻火之品,增加滋补肝肾、活血化瘀之味。常用方剂:生黄芪30~60g,太子参15g,生地15g,女贞子15g,旱莲草15g,穿山龙15g,泽兰叶15g,蝉蜕10g,当归12g,丹参15g,地龙10g,怀牛膝10g,益母草15g。(3)维持阶段:维持要长,缓慢撤减。对首始治疗已获得完全缓解者,每2周递减2.5mg,当减至0.25mg/(kg·d)(约15mg/d)时,将2日剂量改为隔日晨顿服,以后每月减量2.5mg直至减量完毕。对于常复发型和激素依赖型,则在强的松减至隔日30mg左右时,做为维持量服用0.5~1年。此时,由于长期外源性激素作用,使人体下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统受抑制,肾上腺皮质腺体萎缩,以致分泌功能减退,表现出免疫功能低下,易反复感冒,大部分患者呈脾肾阳虚型表现,少部分呈气阴两虚证。表现面色白/或无华,畏寒肢冷/或手足心热,神疲倦怠,易感冒,口干咽燥或咽部暗红,遗精阳痿或月经失调,舌嫩淡胖/或偏红,脉沉细/或细数。宜随激素减量逐渐减少滋阴之品,增强补肾健脾之味。常用方剂:生黄芪60g,党参10g,熟地10g,盐锁阳10g,巴戟肉10g,菟丝子15g,仙灵脾12g,茯苓15g,女贞子10g,旱莲草15g,穿山龙15g,泽兰叶15g,蝉蜕10g,丹参15g,益母草15g。
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2.2 免疫抑制剂的应用 适时地有选择的加用免疫抑制剂,有助于增强疗效、缩短病程。(1)环磷酰胺(CTX)冲击治疗:剂量为0.6g,0.4g/次,每2周1次,连用2~4次,以后根据病情逐渐延长用药间歇期,总量8~12g。(2)火把花根片5片/次;雷公藤多甙片20mg/次;黄葵胶囊6粒/次,1日3次。(3)骁悉霉酚酸酯0.5~1.0g/次,1日2~3次。
2.3 兼证治疗 外感风热咽喉肿痛者选加黄芩、山豆根、牛蒡子、虎杖、板蓝根;外感风寒者加紫苏、桂枝;皮肤疖肿疮疡者选加蚤休、银花、蒲公英;脘闷纳呆、苔黄厚腻甚或恶心呕吐,血肌酐、尿素氮升高者选加藿香、佩兰、炒薏仁、姜半夏、大黄;小便涩痛不利者选加车前草、白茅根、蓄、土茯苓;全身水肿明显或伴胸腹水者选加黑白丑、椒目、陈葫芦;如瘀血内阻明显选加莪术、水蛭、地龙。伴血尿者选加白茅根、紫珠草、丹皮、茜草;蛋白尿多、血清白蛋白低者选加桑螵蛸、金樱子、菟丝子。应用免疫抑制剂时当重用益气 温肾之品,选加锁阳、仙灵脾、巴戟天、菟丝子、当归、鸡血藤、黄芪、党参等,以减轻对消化道、性腺和骨髓抑制等副作用。
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2.4 综合措施 (1)避免过劳、预防感冒、控制感染、禁用肾毒性药物;低盐或限盐饮食(严重水肿及高血压者<3g/d);低脂肪、高质量蛋白饮食(如鲜奶、蛋清、瘦肉、鲫鱼等)。肾功能正常者蛋白质摄入量1~1.5mg/(kg·d);肾功能不全者,适当减少,必要时给予必需氨基酸或α-酮酸治疗。(2)常规应用血小板解聚剂:潘生丁150~300mg/d。(3)选择他汀类降脂药物。(4)降压治疗:靶目标值(BP<130/80mmHg)。血压升高明显者,首选血管紧张素转换酶抑制剂(洛汀新10mg)和(或)血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(科素亚50mg)和(或)钙离子拮抗剂(波依定5mg),每日1次。继以中药(夏枯草、怀牛膝、决明子、地龙等)辨证巩固疗效。(5)重用活血化瘀:可静脉滴注川芎嗪、丹参、杏丁注射液等;可选加桃仁、红花、当归、丹参、益母草、怀牛膝、泽兰、莪术、地龙、水蛭、全蝎等。(6)可配合金水宝、百令胶囊、贞芪扶正胶囊等。
3 体会
难治性NS糖皮质激素仍是首选用药,通过非特异性抗炎,调节免疫反应,稳定溶酶体,提高肾小球滤过膜通透性及减少尿蛋白漏出的功能。但激素仅对微小病变肾病疗效确切。难治性NS由于存在严重低蛋白血症、高凝状态、脂质代谢紊乱、易感染等因素,病程长、复发率高,又多为FSGS,MN,MPGN,激素效应差 [2] 。所以,提高难治性NS的临床疗效是研究的重要课题之一。
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临床药理研究激素有:①抑制炎症作用,包括抑制炎症细胞在炎症区的浸润;减低血管通透性;抑制炎症反应介质;抑制炎症晚期的毛细血管以及成纤维细胞的增生。②抑制免疫作用,使血循环内T淋巴细胞和单核-巨噬细胞减少;干扰单核-巨噬细胞,阻碍T辅助细胞的活化,致T、B淋巴细胞增殖障碍;使免疫球蛋白合成下降而分解增多;降低补体水平。③抑制醛固酮及抗利尿激素作用,包括增加肾小球滤过率,促进细胞排水而抑制摄水;抑制抗利尿激素的分泌。在水潴留时,具有排水作用 [3] 。冲击治疗能使激素在短期内起到强大的抗炎及免疫抑制效应,减轻急性炎症时的渗出,清除沉积在肾小球基底膜上的抗原抗体复合物,稳定溶酶体膜,减少纤维蛋白的沉着,降低肾小球基底膜通透性,从而减少尿蛋白漏出。对于难治性NS,尤其伴有肝、肾功能损害者,积极采取冲击治疗。
现代医学研究证实,滋阴降火和温补脾肾药物有拮抗外源性激素对垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制作用,使皮质萎缩程度明显减轻,防止激素单独使用所致的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能紊乱,使其处于动态平衡。两者还有增强细胞免疫和增加抗体形成以提高机体免疫力,促进免疫调节,调整肾综免疫紊乱的作用。养阴药如女贞子、元参等还有促进淋巴细胞转化功能的作用,又可延长抗体存在时间,且对某些细菌还有抑制作用。温补脾肾药物如冬虫夏草、盐锁阳、巴戟肉、菟丝子、仙灵脾具有类激素样作用,有效保护和调节肾上腺皮质系统功能,防止皮质功能衰竭,减轻皮质受外源性激素抑制的程度,从而减少机体对激素的依赖,减少撤减综合征的发生。活血化瘀之当归、丹参、益母草、怀牛膝、泽兰、莪术、地龙、水蛭、全蝎等药物不仅能改善微循环,抑制血小板聚集,改善毛细血管通透性,抗凝血、抗血栓形成,还可改善纤溶障碍,降低血液的高粘滞状态,可使部分顽固病例的蛋白尿减少或消失,当贯彻治疗始终 [4]
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。难治性NS由于久病入络,必有瘀血内停,多呈高凝、高粘状态,又长期大剂量应用激素和免疫抑制剂,易致机体免疫功能低下、合并感染和加重机体的高粘滞状态。我们根据不同阶段、不同证型的孰轻孰重,如在应用大剂量激素时,由于激素为阳刚之品,故常出现气阴两虚证与湿热证并存,当清热利湿、祛风活血,佐以滋阴泻火来对抗医源性皮质激素功能亢进的副作用,减少抗原-抗体复合物形成,减轻肾脏损害,协同和增强激素的疗效;当激素减量时,又常表现气阴两虚证或肺肾气虚证,而采用益气滋肾、祛风活血之剂;在激素撤减时,又多表现脾肾阳虚证,以益气温肾、祛风活血之法,并以此巩固疗效,方能减少机体对激素的依赖,提高疗效,防止反弹及撤减综合征的发生。如此应用,能优势互补。谨记将清热利湿、活血化瘀贯穿治疗始终,达清除免疫复合物、抗血小板聚集、扩张肾小动脉、改善血液 流变学状态的作用。应用虫草制剂和贞芪扶正胶囊等,在于提高机体免疫力,增强网状内皮系统功能,促进机体产生干扰素。
总之,中西药有机结合治疗难治性肾病综合征扬长避短,其优化选择的重点是激素的合理应用与中医辨证分阶段论治的有机结合,是中西医结合的精髓所在,值得进一步研究推广应用。
, 百拇医药
参考文献
1 王海燕.肾脏病学,第2版.北京:人民卫生出版社,1997,631-681.
2 董得长.实用肾脏病学,上海:上海科学技术出版社,1999,457-469.
3 管薪,叶任高.激素在肾病综合征中的合理应用.中国中西医结合肾病杂志,2002,3(7):432-433.
4 沈庆法.中医临床肾脏病学,上海:上海科学技术出版社,1998,168-185.
(收稿日期:2003-11-05)
作者单位:1 730046甘肃省兰州市第二人民医院
2 甘肃省兰州市中西医结合肾病治疗中心
(编辑贝 子), 百拇医药(许筠)
难治性肾病综合征(简称难治性NS)是肾病综合征频繁复发、激素治疗无效,或激素依赖和(或)耐药的综合征,病理类型主要为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、膜性肾病(MN)、膜增生性肾炎(MPGN)。病程缠绵,复发率高,预后不良,临床治疗最为棘手 [1] 。采用中西药有机结合的方法,疗效满意,现总结如下。
1 病因病机的认识
祖国医学文献中没有“难治性肾病综合征”的病名,可归于“水肿”、“肾虚”等范畴。“肾者,胃之关也,关门不利,故聚水而从其类也”。“其本在肾,其末在肺”。外邪袭肺,肺失通调、宣降,水液不能下输膀胱,以致风遏水阻,风水相 搏,流溢于皮肤而为肿;脾为湿困,运化失常,不能升清降浊,精微下泄,水液内停,而为肿;肾虚气化不利,开阖失常,小便不利,当藏不藏,当泄不泄,水湿内停泛于肌肤而为肿。脾虚则精微物质生化无源,肾失封藏,精气外泄,下注膀胱出现大量蛋白尿;蛋白大量丢失,使正气愈虚,出现严重低蛋白血症。故风邪外袭、水湿内侵、湿热疮毒、气滞血瘀和劳倦内伤等,均可致肺脾肾三脏功能失司,水精输布固摄失调,精微外泄,湿停而成水肿。且外因往往通过内因而起作用,其病机特点为本虚标实、虚中挟实之复杂病理过程,且本愈虚则标愈实,二者相互作用,互为因果。
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2 临床证治
2.1 标准激素疗程和中医辨证分阶段论治的有机结合 (1)首始治疗阶段:剂量要足,疗程要够。激素足量6~8周,才能达到诱导其迅速缓解的目的。①强的松口服疗法:剂量为1mg/(kg·d)(儿童为1.5~2.0mg/(kg·d)),总量不宜超过80mg/d,每晨1次顿服。②甲泼尼松龙冲击疗法:剂量为0.5g/次,溶于5%葡萄糖注射液250ml,静脉滴注,每日1次,连续3次为1个疗程,以后按原激素剂量口服,根据病情2周后可重复。此期,由于大剂量激素的应用,患者往往出现面浮肢肿、倦怠乏力、腰膝酸困、咽喉肿痛、舌质暗红、舌苔黄腻等湿热留滞证候;以后逐渐出现亢奋、面部潮红、口干咽燥、五心烦热、失眠、多汗、痤疮、舌红少津、脉细数等阴虚火旺证侯。以清热利湿、祛风活血之法,适当予滋阴泻火之味。常用方剂:白花蛇舌草30g,半枝莲15g,穿山龙15g,泽兰叶15g,牛蒡子15g,青风藤15g,蝉蜕10g,女贞子12g,旱莲草15g,元参15g,车前子15g(包),莪术10g,益母草30g。(2)减量治疗阶段:减量要慢,不可过快。通常大剂量激素应用6~8周后每周递减原每日剂量的10%(成人约5mg),待减至0.5mg/(kg·d)(约30mg/d)时,维持1月,待病情平稳再逐渐减量至维持阶段。此期,由于激素的撤减,患者常由阴虚向气虚、阳虚转化而呈阴阳两虚之症。表现为疲乏、腰膝酸软、头晕耳鸣、易感冒、舌质淡红、脉沉细。治宜益气滋肾、祛风活血,且逐渐减少清热泻火之品,增加滋补肝肾、活血化瘀之味。常用方剂:生黄芪30~60g,太子参15g,生地15g,女贞子15g,旱莲草15g,穿山龙15g,泽兰叶15g,蝉蜕10g,当归12g,丹参15g,地龙10g,怀牛膝10g,益母草15g。(3)维持阶段:维持要长,缓慢撤减。对首始治疗已获得完全缓解者,每2周递减2.5mg,当减至0.25mg/(kg·d)(约15mg/d)时,将2日剂量改为隔日晨顿服,以后每月减量2.5mg直至减量完毕。对于常复发型和激素依赖型,则在强的松减至隔日30mg左右时,做为维持量服用0.5~1年。此时,由于长期外源性激素作用,使人体下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统受抑制,肾上腺皮质腺体萎缩,以致分泌功能减退,表现出免疫功能低下,易反复感冒,大部分患者呈脾肾阳虚型表现,少部分呈气阴两虚证。表现面色白/或无华,畏寒肢冷/或手足心热,神疲倦怠,易感冒,口干咽燥或咽部暗红,遗精阳痿或月经失调,舌嫩淡胖/或偏红,脉沉细/或细数。宜随激素减量逐渐减少滋阴之品,增强补肾健脾之味。常用方剂:生黄芪60g,党参10g,熟地10g,盐锁阳10g,巴戟肉10g,菟丝子15g,仙灵脾12g,茯苓15g,女贞子10g,旱莲草15g,穿山龙15g,泽兰叶15g,蝉蜕10g,丹参15g,益母草15g。
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2.2 免疫抑制剂的应用 适时地有选择的加用免疫抑制剂,有助于增强疗效、缩短病程。(1)环磷酰胺(CTX)冲击治疗:剂量为0.6g,0.4g/次,每2周1次,连用2~4次,以后根据病情逐渐延长用药间歇期,总量8~12g。(2)火把花根片5片/次;雷公藤多甙片20mg/次;黄葵胶囊6粒/次,1日3次。(3)骁悉霉酚酸酯0.5~1.0g/次,1日2~3次。
2.3 兼证治疗 外感风热咽喉肿痛者选加黄芩、山豆根、牛蒡子、虎杖、板蓝根;外感风寒者加紫苏、桂枝;皮肤疖肿疮疡者选加蚤休、银花、蒲公英;脘闷纳呆、苔黄厚腻甚或恶心呕吐,血肌酐、尿素氮升高者选加藿香、佩兰、炒薏仁、姜半夏、大黄;小便涩痛不利者选加车前草、白茅根、蓄、土茯苓;全身水肿明显或伴胸腹水者选加黑白丑、椒目、陈葫芦;如瘀血内阻明显选加莪术、水蛭、地龙。伴血尿者选加白茅根、紫珠草、丹皮、茜草;蛋白尿多、血清白蛋白低者选加桑螵蛸、金樱子、菟丝子。应用免疫抑制剂时当重用益气 温肾之品,选加锁阳、仙灵脾、巴戟天、菟丝子、当归、鸡血藤、黄芪、党参等,以减轻对消化道、性腺和骨髓抑制等副作用。
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2.4 综合措施 (1)避免过劳、预防感冒、控制感染、禁用肾毒性药物;低盐或限盐饮食(严重水肿及高血压者<3g/d);低脂肪、高质量蛋白饮食(如鲜奶、蛋清、瘦肉、鲫鱼等)。肾功能正常者蛋白质摄入量1~1.5mg/(kg·d);肾功能不全者,适当减少,必要时给予必需氨基酸或α-酮酸治疗。(2)常规应用血小板解聚剂:潘生丁150~300mg/d。(3)选择他汀类降脂药物。(4)降压治疗:靶目标值(BP<130/80mmHg)。血压升高明显者,首选血管紧张素转换酶抑制剂(洛汀新10mg)和(或)血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(科素亚50mg)和(或)钙离子拮抗剂(波依定5mg),每日1次。继以中药(夏枯草、怀牛膝、决明子、地龙等)辨证巩固疗效。(5)重用活血化瘀:可静脉滴注川芎嗪、丹参、杏丁注射液等;可选加桃仁、红花、当归、丹参、益母草、怀牛膝、泽兰、莪术、地龙、水蛭、全蝎等。(6)可配合金水宝、百令胶囊、贞芪扶正胶囊等。
3 体会
难治性NS糖皮质激素仍是首选用药,通过非特异性抗炎,调节免疫反应,稳定溶酶体,提高肾小球滤过膜通透性及减少尿蛋白漏出的功能。但激素仅对微小病变肾病疗效确切。难治性NS由于存在严重低蛋白血症、高凝状态、脂质代谢紊乱、易感染等因素,病程长、复发率高,又多为FSGS,MN,MPGN,激素效应差 [2] 。所以,提高难治性NS的临床疗效是研究的重要课题之一。
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临床药理研究激素有:①抑制炎症作用,包括抑制炎症细胞在炎症区的浸润;减低血管通透性;抑制炎症反应介质;抑制炎症晚期的毛细血管以及成纤维细胞的增生。②抑制免疫作用,使血循环内T淋巴细胞和单核-巨噬细胞减少;干扰单核-巨噬细胞,阻碍T辅助细胞的活化,致T、B淋巴细胞增殖障碍;使免疫球蛋白合成下降而分解增多;降低补体水平。③抑制醛固酮及抗利尿激素作用,包括增加肾小球滤过率,促进细胞排水而抑制摄水;抑制抗利尿激素的分泌。在水潴留时,具有排水作用 [3] 。冲击治疗能使激素在短期内起到强大的抗炎及免疫抑制效应,减轻急性炎症时的渗出,清除沉积在肾小球基底膜上的抗原抗体复合物,稳定溶酶体膜,减少纤维蛋白的沉着,降低肾小球基底膜通透性,从而减少尿蛋白漏出。对于难治性NS,尤其伴有肝、肾功能损害者,积极采取冲击治疗。
现代医学研究证实,滋阴降火和温补脾肾药物有拮抗外源性激素对垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制作用,使皮质萎缩程度明显减轻,防止激素单独使用所致的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能紊乱,使其处于动态平衡。两者还有增强细胞免疫和增加抗体形成以提高机体免疫力,促进免疫调节,调整肾综免疫紊乱的作用。养阴药如女贞子、元参等还有促进淋巴细胞转化功能的作用,又可延长抗体存在时间,且对某些细菌还有抑制作用。温补脾肾药物如冬虫夏草、盐锁阳、巴戟肉、菟丝子、仙灵脾具有类激素样作用,有效保护和调节肾上腺皮质系统功能,防止皮质功能衰竭,减轻皮质受外源性激素抑制的程度,从而减少机体对激素的依赖,减少撤减综合征的发生。活血化瘀之当归、丹参、益母草、怀牛膝、泽兰、莪术、地龙、水蛭、全蝎等药物不仅能改善微循环,抑制血小板聚集,改善毛细血管通透性,抗凝血、抗血栓形成,还可改善纤溶障碍,降低血液的高粘滞状态,可使部分顽固病例的蛋白尿减少或消失,当贯彻治疗始终 [4]
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总之,中西药有机结合治疗难治性肾病综合征扬长避短,其优化选择的重点是激素的合理应用与中医辨证分阶段论治的有机结合,是中西医结合的精髓所在,值得进一步研究推广应用。
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1 王海燕.肾脏病学,第2版.北京:人民卫生出版社,1997,631-681.
2 董得长.实用肾脏病学,上海:上海科学技术出版社,1999,457-469.
3 管薪,叶任高.激素在肾病综合征中的合理应用.中国中西医结合肾病杂志,2002,3(7):432-433.
4 沈庆法.中医临床肾脏病学,上海:上海科学技术出版社,1998,168-185.
(收稿日期:2003-11-05)
作者单位:1 730046甘肃省兰州市第二人民医院
2 甘肃省兰州市中西医结合肾病治疗中心
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