肿瘤仿血管发生的研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)15-1381-03
肿瘤的侵袭、生长、转移均需要血液的供应，如何切断肿瘤的血供，而达到抑制或彻底根除肿瘤，这是目前国内外研究的热点。长期以来人们主要集中在如何抗血管生成及阻断血管发生的途径。而肿瘤细胞自身能形成血管管腔，并为肿瘤提供血供的仿血管发生(vasculogenic mimicry，VM)概念的提出，丰富了肿瘤血供来源的理论，为阻断侵袭性肿瘤血供的研究提出了新的要求，下面就其作一综述。
1 仿血管发生的研究历史
肿瘤中可能存在非内皮细胞排列成的管道，1979年Radnot就曾对此作过描述。更早在1948年Willis认为少数肿瘤内管道可由裸肿瘤细胞排列，1964年Jense描述了肿瘤细胞能排列成大的窦道。后来Hammersen等研究认为间充质细胞和肿瘤细胞可能参与了肿瘤的血管生成，通过透射电镜或免疫组织化学染色很难精精确的辨认这些细胞。Folberg，Donald，Shubik等人[1～3] 对这些文献进行了一定的总结。早期这些作者认为间充质细胞和肿瘤细胞可能参与了肿瘤的血管管道，但没有对其进行更系统的研究，而且有的观点同仿血管发生有着区别。
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葡萄膜黑色素瘤发生于人体富含毛细血管的组织，眼内无淋巴管，微循环是其血行播散的限速步骤，因此是研究肿瘤血供的良好素材。Folkerg等统计学分析表明7种PAS染色阳性微血管管道中，闭合血管环、网和并联交叉分布的微循环形式与眼葡萄膜黑色素瘤的预后密切相关。相继多个实验室均证实了这项研究，并发现这些管道与表皮黑色素瘤的预后同样有关[4] 。
在组织学和超微结构上重新检查PAS阳性的管道:首先PAS阳性的网络管道能和先前存在的脉络膜正常血管相连，并可直接追踪其到涡静脉(主要的脉络膜内的静脉引流);其次他们对葡萄膜黑色素瘤中Ulex标记的PAS阳性环进行三维重建，进而论证了具有分支并且形成环状相对平坦的管道;再之，管道内可以观察到红细胞，而且管道周围缺少坏死的肿瘤细胞。用同焦点成像系统也能检测到葡萄膜黑色素瘤的环形管道;另外，眼球摘除前应用血管造影检测到同一肿瘤环行管道的相应部位，摘除后能检测到PAS的阳性环行管道。也就是说，PAS的阳性管道能形成功能性的微循环，这些研究及葡萄膜黑色素瘤的本身的特点，构成了仿血管发生的研究基础。
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2 仿血管发生概念的提出
相对于正常组织或伤口的血管形成，肿瘤内的血管系统可能更复杂。人们已经应用各种方法在肿瘤血管局部解剖学结构、大小及血管的通透性等多方面进行研究。Maniˉotis等 [5] 对人眼葡萄膜黑色素瘤进行了深入的研究，首先明确提出了肿瘤细胞自身能形成血管管道并能为肿瘤提供血供。越来越多的研究证据支持了上述观点:(1)侵袭性黑色素瘤细胞在无内皮细胞及纤维母细胞存在时，进行体外的三维培养能形成网络状类血管样的管道，并能引导染料，这和组织学上PAS染色的阳性管道高度相似。(2)应用光学显微镜，透射电镜，内皮标记的免疫组织化学染色(因子8相关抗原，Ules，CD31，CD34和KDR)进行检查，组织学上PAS的阳性管道并不是由内皮细胞，而是肿瘤细胞排列而成;(3)上述两种现象仅存在于高侵袭性肿瘤而非低侵袭性肿瘤;(4)对高侵袭性和低侵袭性肿瘤进行微序列分析，证实存在仿血管发生的高侵袭性黑色素瘤细胞存在一个多潜能类胚胎基因表型的逆转;基因表型对管道的形成有根本的调控作用，敲除相关的基因侵袭性肿瘤细胞则丧失体外在三维培养中形成管道的能力 [5～7] 。
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综上可以看出，和肿瘤的血管生成途径是完全不同的，肿瘤细胞具有了内皮前驱细胞的某些特点，因此作者将其命名为仿血管发生(vasculogenic mimicry);但也有人认为这是对血管管道的一种模拟，而将其译为“血管生成拟态” [8] ，对此我们持不同意见。
3 仿血管发生的特点
仿血管发生中有一层PAS的阳性物质分离血柱和肿瘤细胞，这同早期的相关研究有着不同，研究中显示与血管生成有着以下几方面的区别:(1)血管生成的血管是由内皮细胞排列构成，仿血管发生的血管外面排列的是肿瘤细胞。(2)血管生成的毛细血管具有高通透性，常伴有红细胞的漏出，甚至有些微循环中有微血栓，在具有仿血管发生的特征性基质和管道周围则未发现这种现象。(3)在低侵袭性肿瘤的标本中及构建的动物模型中常伴有中心性坏死、纤维化，而具有仿血管发生的管道周围则没有这些现象。(4)因为没有内皮细胞的屏障作用，仿血管发生的管道可能为肿瘤提供了更良好的灌注。Shirakawa等 [9] 应用时间对照动态MRA分析和血管内大分子MRI对比剂，论证了在WIBC肿瘤中存在VM和血管生成的连接。对VM的血流动力学检查发现:其血流具有两个峰强，并且统计学上明显的时间滞后血管生成的血流。和免疫组织化学分析结果相一致，表达VM的WIBC-9的肿瘤边缘的血管生成程度是不表达VM的MC-5的4倍。
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由于仿血管发生的存在，肿瘤组织血液供应丰富，肿瘤细胞直接构成管壁，无内皮细胞衬附，肿瘤细胞释放蛋白水解酶降解管道内的基膜，就和血循环直接接触，也就是说仿血管发生更有利于肿瘤的生长、侵袭和转移。这在对临床标本进行病例回顾分析并统计学检验的研究中得到了证实。对77例卵巢癌病人进行研究中显示，23个(29.8%)肿瘤中检测到有肿瘤细胞排列的血管，在具有典型的仿血管发生的现象的肿瘤中5%～14%的瘤内血管管腔是由肿瘤细胞排列而成。有仿血管发生的现象的肿瘤具有短的总体生存率，COX比例相关分析表明其和预后独立相关。Shirakawa [10] 对331个手术切除的乳腺癌标本进行病例回顾分析并统计学检验，26个存在VM的病例比305例无VM的病例趋向于更高的血源性转移(肝、肺、骨)的发生率(P=0.059)和更低的5年存活率。对两组间手术时TNM分期进行统计学分析在肿瘤大小、雌激素受体和黄体酮受体及淋巴结转移等方面存在VM的26个病例和不存在VM的305例没有明显的差异，这也说明VM并非淋巴管道，同时VM的发生率在IBC和非IBC的群体间并没有明显的不
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同。
4 仿血管发生的调控因素
类胚胎表型的逆转对侵袭性肿瘤细胞仿血管发生可能起根本的调控作用 [11～13] 。通过cDNA微阵列杂交技术对来源于同一病人低侵袭性和高侵袭性葡萄膜黑色素瘤细胞的5000个基因进行分析，已知210个基因存在差异性表达，又进一步对6000个已知的基因进行检测，差异表达1600个基因序列，这些基因与多种内皮细胞、造血干细胞的表型相关。其中有失控的类胚胎表型，如TIE-1，ut-PA，ECK，角蛋白8中间丝;一系列能产生与形成微血管相关的生物分子基因，如CTGF，细胞外基质相关纤维，胶原I和VI，纤维结合素;而肌球蛋白轻链激酶则在高侵袭性的黑色素瘤细胞中低表达 [5] 。
基因微阵列分析研究显示侵袭性相对于低侵袭性黑色素瘤细胞高表达Ln-5γ2链和MMP-1，-2，-9和MT1-MMP(MMP-14)。应用Ln-5γ2链的反义寡核甘酸，或MMP-2，或MT1-MMP(而不是MMP-9)的抗体，抑制了网络的形成 [14，15] 。网络的免疫荧光分析显示酪氨酸磷酸化活性特异位于管道网络形成区，尤其是EPHA2更为丰富的表达，对EPHA2，VE，应用抗体或瞬时敲除其基因取消了侵袭性黑色素瘤细胞管道网络形成的能力。而取消TIE-1的表达，对管道的形成未显示明显的影响。
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Sood等 [16] 对侵袭能力不同的卵巢癌细胞研究后发现，所有的细胞均表达VEGF，所有形成富于基质网络的细胞均表达Thrombin受体，侵袭能力强的细胞似乎表达更多的血管相关标记。而侵袭能力低的细胞A2780-PAR，HIO-180除表达VEGF外，未表达其他的血管标记。
Hendrix及Shirakawa等 [10，17] 进一步对8个典型的VM的标本和8个非VM的标本进行比较，所有标本均阳性表达VEGF(100%)，Ang-1(100%)，Ang-2(100%);8个典型的VM的标本Flt-1(50%)，Tie-2(63%)。典型VM的标本中Ang-2，VEGF的表达水平更高，Ang-1的表达水平在两者间大致相等。
而Seftor等人 [15] 的研究显示，在形成可视性的网络管道之前去除在Ⅰ型培养基种的高侵袭性黑色素瘤细胞，可以看到无细胞的基质上存在一个清楚的Ⅰ型胶原上形成层粘连蛋白阳性网络。接种并不表达Ln-5γ2链的低侵袭性的黑色素瘤细胞，能在Ⅰ型胶原上形成管道结构，细胞外微环境的存在可能导致了肿瘤的持续和复发。
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5 针对仿血管发生的治疗侵袭性的黑色素瘤细胞分子(支持迁移)的信号能沉积于基质。Hendrix等 [18] 的研究发现，四环素的衍生物，合成的MMP抑制剂COL-3不仅能抑制Ln-5γ2链的支持迁移的片断的产生在侵袭性细胞预先处理的基质中，而且也抑制了Ln-5γ2链基因表达的诱导。
某些构成管腔的肿瘤细胞表面高表达特异性的受体和 抗原，如能针对这些受体或联合其他治疗将是一个非常有前景的治疗措施。PSMA在前列腺癌细胞和相关微血管排列的细胞中呈现高表达，Liu等 [19] 运用PASMA靶向的选择性的肿瘤血管凝血酶原STVT和低剂量的阿霉素产生了深远的杀癌细胞的效果。导致了完全根除某些肿瘤。
HER-2是一个与乳腺癌预后相关的膜受体，herceptin是美国食物药品管理局赞成的重组人抗HER-2临床应用的单克隆抗体。Kobayashi等 [20] 的研究中发现，应用小分子MRI和大分子对比剂G6(IB4M-GD)256用来评价大分子的灌注，发现herceptin能快速的聚集于异种移植的WIBC-9的肿瘤，因为没有内皮细胞的屏障作用，仿血管发生的管道可能是一种理想的靶对于发展带放射性的金属标记或结合毒素的herceptin抗体为基础的治疗。
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仿血管发生仅发生于侵袭性肿瘤，参与血行转移并与该肿瘤的预后明显相关。我们有必要针对其治疗。仿血管发生不仅在黑色素瘤细胞中，而且卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌中均有报道，目前仿血管发生治疗的研究上处于初始阶段，主要集中在肿瘤细胞本身所具有的遗传学特点、血管结构的自身特点，及其微环境等进行治疗。如果能寻找到针对到各种侵袭性肿瘤仿血管发生特异的或共同的途径，并联合其他的治疗方式将有可能彻底的根除侵袭性肿瘤血供。
6 仿血管发生的相关争论
含糊的结果，黑色素肿瘤细胞和内皮细胞的区别不仅在形态学上，而且在他们的免疫表型的表达也很重要，是否有明确的标记区分肿瘤细胞和内皮细胞。其次，PAS的网络可能并不反映微血管的结构，从几何学上考虑，血管造影中观察到的血管模型不可能与薄组织切片管道完的两维投影;三维吻合的管道或窦道网络，在两维空间可能表现为为不连续的管道部分，在不同的平面切割时将有不同的表现，如环状、椭圆状、柱体的纵向部分等。再之，Maniotis没有描述黑色素瘤细胞中肿瘤细胞排列的血管管道具体的比例，如果它能提供血运容量的重要性，除了McDonald，后来Lee等人也认为大多数PAS阳性的环和网络超微结构上可能代表着肿瘤内微出血，肿瘤细胞排列的血管可能比例很少 [21] 。如果肿瘤细胞排列的血管存在，那么它同内皮细胞的血管必定存在连接，它们是怎样连接的?沟通方式是什么?这对仿血管发生的概念也是非常重要的。而且，Maniˉotis在这篇文章中认为内皮细胞在黑色素瘤的内部根本不存在。血流紧邻基质膜和肿瘤细胞，这和以前的文章认为黑色素瘤中存在内皮细胞又有所冲突。
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马赛克样肿瘤血管“mosaic tumor vessel”是以内皮细胞和肿瘤细胞共同参与形成内部排列的血管，以异种移植到裸鼠的人克隆癌研究发现，马赛克样肿瘤血管与克隆癌的生长位置没有明显的关系:在存在灌注的血管中，它占了大约15%;大约构成了总血管表面的4%。它们可能不同于仿血管发生的管道，因为这些肿瘤细胞紧邻管腔，肿瘤细胞排列的血管腔并不表达内皮细胞的表型，并不为内皮细胞的标记染色 [22，23] 。尽管这些血管在人类肿瘤的动物模型中是丰富的，它们的形成机制及其与仿血管发生、血管发生以至血管生成的关系仍需进一步的研究。7 展望这种现象的病理学意义仍需进一步的研究。对其有利的支持和反驳的研究都将促进它的研究和发展。仿血管发生发生于侵袭性肿瘤，与肿瘤的侵袭、转移以及预后有关，并可能以自身的特点为肿瘤提供良好的血供。其概念的提出对传统的内皮细胞构成血管管道提出了挑战，对常规的抗血管生成治疗的某些方式提出了质疑。这也说明不同的肿瘤中可能存在不同的机制获得血供，是否所有的高侵袭性肿瘤中都存在仿血管发生?仿血管发生同血管生成及血管发生之间是否存在转化?这些问题有待进一步的研究。从基因的研究学基础看，仿血管发生在不同的肿瘤中的调控机制可能并不完全相同，进一步明确其遗传学的调控机制，微环境的影响因素，寻找出与血管生成(内皮细胞形成管道)以及血管发生异同，进而进行有效的抗肿瘤血管的治疗，这将会为更好的切断肿瘤的血供、根除肿瘤提供有力的依据。
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参考文献
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23 Chang YS，di Tomaso E，McDonald DM，et al.Mosaic blood vessels in tumors:requency of cancer cells in contact with flowing blood.Proc Natl Acad Sci USA，2000，97:14608-14613.
作者单位:200065上海同济大学附属同济医院骨科
(编辑黄 杰), 百拇医药(张立智)
肿瘤的侵袭、生长、转移均需要血液的供应，如何切断肿瘤的血供，而达到抑制或彻底根除肿瘤，这是目前国内外研究的热点。长期以来人们主要集中在如何抗血管生成及阻断血管发生的途径。而肿瘤细胞自身能形成血管管腔，并为肿瘤提供血供的仿血管发生(vasculogenic mimicry，VM)概念的提出，丰富了肿瘤血供来源的理论，为阻断侵袭性肿瘤血供的研究提出了新的要求，下面就其作一综述。
1 仿血管发生的研究历史
肿瘤中可能存在非内皮细胞排列成的管道，1979年Radnot就曾对此作过描述。更早在1948年Willis认为少数肿瘤内管道可由裸肿瘤细胞排列，1964年Jense描述了肿瘤细胞能排列成大的窦道。后来Hammersen等研究认为间充质细胞和肿瘤细胞可能参与了肿瘤的血管生成，通过透射电镜或免疫组织化学染色很难精精确的辨认这些细胞。Folberg，Donald，Shubik等人[1～3] 对这些文献进行了一定的总结。早期这些作者认为间充质细胞和肿瘤细胞可能参与了肿瘤的血管管道，但没有对其进行更系统的研究，而且有的观点同仿血管发生有着区别。
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葡萄膜黑色素瘤发生于人体富含毛细血管的组织，眼内无淋巴管，微循环是其血行播散的限速步骤，因此是研究肿瘤血供的良好素材。Folkerg等统计学分析表明7种PAS染色阳性微血管管道中，闭合血管环、网和并联交叉分布的微循环形式与眼葡萄膜黑色素瘤的预后密切相关。相继多个实验室均证实了这项研究，并发现这些管道与表皮黑色素瘤的预后同样有关[4] 。
在组织学和超微结构上重新检查PAS阳性的管道:首先PAS阳性的网络管道能和先前存在的脉络膜正常血管相连，并可直接追踪其到涡静脉(主要的脉络膜内的静脉引流);其次他们对葡萄膜黑色素瘤中Ulex标记的PAS阳性环进行三维重建，进而论证了具有分支并且形成环状相对平坦的管道;再之，管道内可以观察到红细胞，而且管道周围缺少坏死的肿瘤细胞。用同焦点成像系统也能检测到葡萄膜黑色素瘤的环形管道;另外，眼球摘除前应用血管造影检测到同一肿瘤环行管道的相应部位，摘除后能检测到PAS的阳性环行管道。也就是说，PAS的阳性管道能形成功能性的微循环，这些研究及葡萄膜黑色素瘤的本身的特点，构成了仿血管发生的研究基础。
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2 仿血管发生概念的提出
相对于正常组织或伤口的血管形成，肿瘤内的血管系统可能更复杂。人们已经应用各种方法在肿瘤血管局部解剖学结构、大小及血管的通透性等多方面进行研究。Maniˉotis等 [5] 对人眼葡萄膜黑色素瘤进行了深入的研究，首先明确提出了肿瘤细胞自身能形成血管管道并能为肿瘤提供血供。越来越多的研究证据支持了上述观点:(1)侵袭性黑色素瘤细胞在无内皮细胞及纤维母细胞存在时，进行体外的三维培养能形成网络状类血管样的管道，并能引导染料，这和组织学上PAS染色的阳性管道高度相似。(2)应用光学显微镜，透射电镜，内皮标记的免疫组织化学染色(因子8相关抗原，Ules，CD31，CD34和KDR)进行检查，组织学上PAS的阳性管道并不是由内皮细胞，而是肿瘤细胞排列而成;(3)上述两种现象仅存在于高侵袭性肿瘤而非低侵袭性肿瘤;(4)对高侵袭性和低侵袭性肿瘤进行微序列分析，证实存在仿血管发生的高侵袭性黑色素瘤细胞存在一个多潜能类胚胎基因表型的逆转;基因表型对管道的形成有根本的调控作用，敲除相关的基因侵袭性肿瘤细胞则丧失体外在三维培养中形成管道的能力 [5～7] 。
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综上可以看出，和肿瘤的血管生成途径是完全不同的，肿瘤细胞具有了内皮前驱细胞的某些特点，因此作者将其命名为仿血管发生(vasculogenic mimicry);但也有人认为这是对血管管道的一种模拟，而将其译为“血管生成拟态” [8] ，对此我们持不同意见。
3 仿血管发生的特点
仿血管发生中有一层PAS的阳性物质分离血柱和肿瘤细胞，这同早期的相关研究有着不同，研究中显示与血管生成有着以下几方面的区别:(1)血管生成的血管是由内皮细胞排列构成，仿血管发生的血管外面排列的是肿瘤细胞。(2)血管生成的毛细血管具有高通透性，常伴有红细胞的漏出，甚至有些微循环中有微血栓，在具有仿血管发生的特征性基质和管道周围则未发现这种现象。(3)在低侵袭性肿瘤的标本中及构建的动物模型中常伴有中心性坏死、纤维化，而具有仿血管发生的管道周围则没有这些现象。(4)因为没有内皮细胞的屏障作用，仿血管发生的管道可能为肿瘤提供了更良好的灌注。Shirakawa等 [9] 应用时间对照动态MRA分析和血管内大分子MRI对比剂，论证了在WIBC肿瘤中存在VM和血管生成的连接。对VM的血流动力学检查发现:其血流具有两个峰强，并且统计学上明显的时间滞后血管生成的血流。和免疫组织化学分析结果相一致，表达VM的WIBC-9的肿瘤边缘的血管生成程度是不表达VM的MC-5的4倍。
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由于仿血管发生的存在，肿瘤组织血液供应丰富，肿瘤细胞直接构成管壁，无内皮细胞衬附，肿瘤细胞释放蛋白水解酶降解管道内的基膜，就和血循环直接接触，也就是说仿血管发生更有利于肿瘤的生长、侵袭和转移。这在对临床标本进行病例回顾分析并统计学检验的研究中得到了证实。对77例卵巢癌病人进行研究中显示，23个(29.8%)肿瘤中检测到有肿瘤细胞排列的血管，在具有典型的仿血管发生的现象的肿瘤中5%～14%的瘤内血管管腔是由肿瘤细胞排列而成。有仿血管发生的现象的肿瘤具有短的总体生存率，COX比例相关分析表明其和预后独立相关。Shirakawa [10] 对331个手术切除的乳腺癌标本进行病例回顾分析并统计学检验，26个存在VM的病例比305例无VM的病例趋向于更高的血源性转移(肝、肺、骨)的发生率(P=0.059)和更低的5年存活率。对两组间手术时TNM分期进行统计学分析在肿瘤大小、雌激素受体和黄体酮受体及淋巴结转移等方面存在VM的26个病例和不存在VM的305例没有明显的差异，这也说明VM并非淋巴管道，同时VM的发生率在IBC和非IBC的群体间并没有明显的不
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同。
4 仿血管发生的调控因素
类胚胎表型的逆转对侵袭性肿瘤细胞仿血管发生可能起根本的调控作用 [11～13] 。通过cDNA微阵列杂交技术对来源于同一病人低侵袭性和高侵袭性葡萄膜黑色素瘤细胞的5000个基因进行分析，已知210个基因存在差异性表达，又进一步对6000个已知的基因进行检测，差异表达1600个基因序列，这些基因与多种内皮细胞、造血干细胞的表型相关。其中有失控的类胚胎表型，如TIE-1，ut-PA，ECK，角蛋白8中间丝;一系列能产生与形成微血管相关的生物分子基因，如CTGF，细胞外基质相关纤维，胶原I和VI，纤维结合素;而肌球蛋白轻链激酶则在高侵袭性的黑色素瘤细胞中低表达 [5] 。
基因微阵列分析研究显示侵袭性相对于低侵袭性黑色素瘤细胞高表达Ln-5γ2链和MMP-1，-2，-9和MT1-MMP(MMP-14)。应用Ln-5γ2链的反义寡核甘酸，或MMP-2，或MT1-MMP(而不是MMP-9)的抗体，抑制了网络的形成 [14，15] 。网络的免疫荧光分析显示酪氨酸磷酸化活性特异位于管道网络形成区，尤其是EPHA2更为丰富的表达，对EPHA2，VE，应用抗体或瞬时敲除其基因取消了侵袭性黑色素瘤细胞管道网络形成的能力。而取消TIE-1的表达，对管道的形成未显示明显的影响。
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Sood等 [16] 对侵袭能力不同的卵巢癌细胞研究后发现，所有的细胞均表达VEGF，所有形成富于基质网络的细胞均表达Thrombin受体，侵袭能力强的细胞似乎表达更多的血管相关标记。而侵袭能力低的细胞A2780-PAR，HIO-180除表达VEGF外，未表达其他的血管标记。
Hendrix及Shirakawa等 [10，17] 进一步对8个典型的VM的标本和8个非VM的标本进行比较，所有标本均阳性表达VEGF(100%)，Ang-1(100%)，Ang-2(100%);8个典型的VM的标本Flt-1(50%)，Tie-2(63%)。典型VM的标本中Ang-2，VEGF的表达水平更高，Ang-1的表达水平在两者间大致相等。
而Seftor等人 [15] 的研究显示，在形成可视性的网络管道之前去除在Ⅰ型培养基种的高侵袭性黑色素瘤细胞，可以看到无细胞的基质上存在一个清楚的Ⅰ型胶原上形成层粘连蛋白阳性网络。接种并不表达Ln-5γ2链的低侵袭性的黑色素瘤细胞，能在Ⅰ型胶原上形成管道结构，细胞外微环境的存在可能导致了肿瘤的持续和复发。
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5 针对仿血管发生的治疗侵袭性的黑色素瘤细胞分子(支持迁移)的信号能沉积于基质。Hendrix等 [18] 的研究发现，四环素的衍生物，合成的MMP抑制剂COL-3不仅能抑制Ln-5γ2链的支持迁移的片断的产生在侵袭性细胞预先处理的基质中，而且也抑制了Ln-5γ2链基因表达的诱导。
某些构成管腔的肿瘤细胞表面高表达特异性的受体和 抗原，如能针对这些受体或联合其他治疗将是一个非常有前景的治疗措施。PSMA在前列腺癌细胞和相关微血管排列的细胞中呈现高表达，Liu等 [19] 运用PASMA靶向的选择性的肿瘤血管凝血酶原STVT和低剂量的阿霉素产生了深远的杀癌细胞的效果。导致了完全根除某些肿瘤。
HER-2是一个与乳腺癌预后相关的膜受体，herceptin是美国食物药品管理局赞成的重组人抗HER-2临床应用的单克隆抗体。Kobayashi等 [20] 的研究中发现，应用小分子MRI和大分子对比剂G6(IB4M-GD)256用来评价大分子的灌注，发现herceptin能快速的聚集于异种移植的WIBC-9的肿瘤，因为没有内皮细胞的屏障作用，仿血管发生的管道可能是一种理想的靶对于发展带放射性的金属标记或结合毒素的herceptin抗体为基础的治疗。
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仿血管发生仅发生于侵袭性肿瘤，参与血行转移并与该肿瘤的预后明显相关。我们有必要针对其治疗。仿血管发生不仅在黑色素瘤细胞中，而且卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌中均有报道，目前仿血管发生治疗的研究上处于初始阶段，主要集中在肿瘤细胞本身所具有的遗传学特点、血管结构的自身特点，及其微环境等进行治疗。如果能寻找到针对到各种侵袭性肿瘤仿血管发生特异的或共同的途径，并联合其他的治疗方式将有可能彻底的根除侵袭性肿瘤血供。
6 仿血管发生的相关争论
含糊的结果，黑色素肿瘤细胞和内皮细胞的区别不仅在形态学上，而且在他们的免疫表型的表达也很重要，是否有明确的标记区分肿瘤细胞和内皮细胞。其次，PAS的网络可能并不反映微血管的结构，从几何学上考虑，血管造影中观察到的血管模型不可能与薄组织切片管道完的两维投影;三维吻合的管道或窦道网络，在两维空间可能表现为为不连续的管道部分，在不同的平面切割时将有不同的表现，如环状、椭圆状、柱体的纵向部分等。再之，Maniotis没有描述黑色素瘤细胞中肿瘤细胞排列的血管管道具体的比例，如果它能提供血运容量的重要性，除了McDonald，后来Lee等人也认为大多数PAS阳性的环和网络超微结构上可能代表着肿瘤内微出血，肿瘤细胞排列的血管可能比例很少 [21] 。如果肿瘤细胞排列的血管存在，那么它同内皮细胞的血管必定存在连接，它们是怎样连接的?沟通方式是什么?这对仿血管发生的概念也是非常重要的。而且，Maniˉotis在这篇文章中认为内皮细胞在黑色素瘤的内部根本不存在。血流紧邻基质膜和肿瘤细胞，这和以前的文章认为黑色素瘤中存在内皮细胞又有所冲突。
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马赛克样肿瘤血管“mosaic tumor vessel”是以内皮细胞和肿瘤细胞共同参与形成内部排列的血管，以异种移植到裸鼠的人克隆癌研究发现，马赛克样肿瘤血管与克隆癌的生长位置没有明显的关系:在存在灌注的血管中，它占了大约15%;大约构成了总血管表面的4%。它们可能不同于仿血管发生的管道，因为这些肿瘤细胞紧邻管腔，肿瘤细胞排列的血管腔并不表达内皮细胞的表型，并不为内皮细胞的标记染色 [22，23] 。尽管这些血管在人类肿瘤的动物模型中是丰富的，它们的形成机制及其与仿血管发生、血管发生以至血管生成的关系仍需进一步的研究。7 展望这种现象的病理学意义仍需进一步的研究。对其有利的支持和反驳的研究都将促进它的研究和发展。仿血管发生发生于侵袭性肿瘤，与肿瘤的侵袭、转移以及预后有关，并可能以自身的特点为肿瘤提供良好的血供。其概念的提出对传统的内皮细胞构成血管管道提出了挑战，对常规的抗血管生成治疗的某些方式提出了质疑。这也说明不同的肿瘤中可能存在不同的机制获得血供，是否所有的高侵袭性肿瘤中都存在仿血管发生?仿血管发生同血管生成及血管发生之间是否存在转化?这些问题有待进一步的研究。从基因的研究学基础看，仿血管发生在不同的肿瘤中的调控机制可能并不完全相同，进一步明确其遗传学的调控机制，微环境的影响因素，寻找出与血管生成(内皮细胞形成管道)以及血管发生异同，进而进行有效的抗肿瘤血管的治疗，这将会为更好的切断肿瘤的血供、根除肿瘤提供有力的依据。
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作者单位:200065上海同济大学附属同济医院骨科
(编辑黄 杰), 百拇医药(张立智)