胃癌D 2 根治术中腹腔内温热化疗的临床利弊
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中华实用医药杂志 第3卷 第6期
【摘要】 目的 探讨术中腹腔内温热化疗(IPHC)治疗胃癌的临床利弊。方法 78例进展期胃癌病例行胃癌D 2 根治术，30例接受IPHC，另48例作为对照组。比较两组间1年生存率和各种并发症的发生率。结果 IPHC组1年生存率86.67%，显著高于对照组的66.67%。但浆膜可疑侵犯的病例，两组1年生存率分别为100%和95.45%，差异无显著性;浆膜确定侵犯和腹腔内游离癌细胞阳性的病例，两组1年生存率分别为78.95%和42.31%，IPHC组显著优于对照组。IPHC组术后30天内未发生死亡，对照组有1例死亡。两组术后并发症率分别为23.33%和10.31%，差异无显著性。IPHC组的肾功能不全发生率16.67%，显著高于对照组;吻合口漏和术后肠功能恢复延缓的发生率两组差异无显著性。结论 IPHC能改善有浆膜侵犯的较晚期胃癌病例的预后，但有一定的并发症。浆膜侵犯不明显的胃癌病例施行IPHC需慎重考虑。
关键词 胃癌高温 诱导 药物治疗 预后 并发症
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)06-0481-03
, http://www.100md.com
Clinical value of intraoperative peritoneal
hyperthermia-chemotherapy following radical D2gastrectomy
Li Shufa，Yang Qiumeng，Zhu Zhenggang，et al.
Department of Surgery，Shanghai Second Medical University Affiliated Ruijin
Hospital，Shanghai Institute of Digestive Surgery，Shanghai，200025.
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical value of intraoperative peritoneal hyperthermia-chemotherapy(IPHC)following radical D 2 gastrectomy.Methods Amongst78advanced gastric cancer patients undergoing radical D 2 gastrectomy，30has accepted IPHC thereafter，while the other48served as controls.1-year postoperative survival rate and morbidity were compared between the two groups.Results 1-year survival rate of IPHC group was86.67%，significantly higher than66.67%of control group.But for ss patients，the survival rates of the two groups were100%and95.45%，respectively，without significant difference.For se and FCC(+)patients，the survival rates were78.95%and42.31%，respectively，IPHC group was significantly better than the control.IPHC group had no patient died within30days，while the control group had one.The morbidity of the two groups were23.33%and10.31%，reˉspectively，without significant difference.But the rate of renal function insufficience of IPHC group was16.67%，sigˉnificantly higher than2.08%of control.The rate of anastomotic leakage and intestinal paralysis were not significantly different between the two groups.Conclusion IPHC may improve the prognosis of advanced gastric cancer with serosa invasion，but may bring more complications.For the patients without serosa invasion，whether to do IPHC or not should be considered carefully.
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Key words stomach cancer hyperthermia induced drug therapy prognosis complication
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，长期以来发病率和死亡率一直居高不下 [1]。胃癌属于化疗中度敏感的肿瘤，传统认为化疗效果并不理想。但自上世纪80年代以来，陆续有报道称，术中腹腔内温热化疗(Intraoperative Periˉtoneal Hyperthermia Chemotherapy，IPHC)有改善胃癌预后，减少术后腹膜种植的作用。我们也开展了IPHC的临床研究以探讨该疗法的临床应用利弊。
1 对象与方法
1.1 病例资料
1.1.1 病例入选标准 年龄≤70岁，无严重的伴随疾病，可耐受手术和化疗。胃癌可被切除，且肉眼观察肿瘤侵及浆膜或腹腔内找到游离癌细胞。
, http://www.100md.com
1.1.2 病例分组 1998年2月～2000年12月，共有78例经我院胃癌专业组行标准D2 根治术的病例符合上述入选标准。其中30例自愿接受了IPHC，作为IPHC组;另48例仅接受胃癌根治术的病例作为对照组。
1.2 操作方法
1.2.1 腹腔内游离癌细胞查找方法 按过去曾报道的方法 [2] 查找腹腔内游离癌细胞。游离癌细胞阳性者记为CY1 [3] 。
1.2.2 IPHC方法 首先按胃癌标准D 2 根治术操作至完成胃肠吻合口，然后应用自行研制的IPHC治疗仪行IPHC，腹腔内温度保持43±1℃，维持循环1h。所用化疗药物为MMC(丝裂霉素)5mg/L和CDDP(顺铂)50mg/L。IPHC结束后吸净灌注液，按常规方法关腹。
1.3 评价指标
, http://www.100md.com 1.3.1 近期生存率分析 两组均随访1年以上，比较两组术后近期生存率。并进一步根据浆膜侵犯的程度分析IPHC的预后。
1.3.2 并发症分析 记录两组在术后30天内出现的各种并发症和病例死亡的情况。
1.4 统计处理
1.4.1 生存率计算方法 采用实际生存率公式，即(到期存活例数/总例数)×100%。
1.4.2 统计分析 采用卡方检验和Fisher P精确概率法，以P<0.05作为显著性标准。
2 结果
2.1 可比性检验 IPHC组中男22例，女8例，平均年龄56.1±2.0岁;对照组中男25例，女23例，平均年龄59.6±1.3岁。两组的性别构成和平均年龄间差异无显著性，P均>0.05。
, 百拇医药
IPHC组中浆膜可疑侵犯(SS)病例11例(36.67%)，浆膜确定侵犯(SE)和腹腔内游离癌细胞阳性(CY1)病例19例(63.33%);对照组随访中浆膜可疑侵犯(SS)病例22例(45.83%)，浆膜确定侵犯(SE)和腹腔内游离癌细胞阳性(CY1)病例26例(54.17%)。两组病理分期构成比较差异无显著性(P=0.1572)。
2.2 近期生存率比较 IPHC组1年生存率为86.67%(26/30)，对照组1年生存率为66.67%(32/48)，差异具显著性(P=0.0312)。
2.3 浆膜侵犯与生存率关系 SS期病例，IPHC组1年生存率为100%(11/11)，对照组为95.45%(21/22)，差异无显著性(P=0.6667)。
SE和CY1期:IPHC组1年生存率为78.95%(15/19)，对照组为42.31%(11/26)，差异具显著性(P=0.0123)
, 百拇医药
2.4 死亡率和并发症比较 IPHC组在术后30天内没有发生死亡;对照组48例中1例因突发心功能衰竭于术后1周死亡。两组间手术死亡率差异无显著性(P=0.6154)。
IPHC组共计发生各种并发症7例，占23.33%;对照组有5例并发症，占10.41%，差异无显著性(P=0.0803)。IPHC组最常见的术后并发症为肾功能不全，高达16.67%(5/30)，显著高于对照组的2.08%(1/48)(P=0.0266)。表现为少尿、血尿素氮和肌酐升高，经药物治疗后可在术后2～3个月内完全恢复正常，无1例需要血液透析治疗。
IPHC组吻合口漏发生率3.33%(1/30)，低于对照组的8.33%(4/48)，但差异无显著性(P=0.2765)。表现为恢复饮食后发热，经口服水溶性造影剂或碘油后证实吻合口漏。均给予禁食和全肠外高能营养支持，无1例需要再次手术。
IPHC组尚有1例(3.33%)术后肠功能恢复延缓，术后2周才恢复排气，对照组无类似情况(P=0.3846)(见表1)。
, 百拇医药
表1 两组并发症比较 例( 略)
3 讨论
IPHC的机理在于应用温热与区域性化疗的共同效应， 尽可能杀灭各种原因造成的腹腔内游离癌细胞，以达到减少胃癌术后腹膜复发率，提高术后生存率的作用。
我们的研究结果 [2] 显示，胃癌浆膜侵犯为腹腔内游离癌细胞阳性率的唯一独立影响因素。肿瘤一旦侵及浆膜层，术后发生腹膜种植的机会显著上升。日本胃癌研究会(JGCA) [3] 甚至将腹腔内游离癌细胞(CY)单列为预后指标，认为阳性者即可认为属晚期胃癌，其预后与肝转移、远处淋巴结转移及腹膜转移相仿。
本研究中两组病例的年龄、性别和病理分期等均具有可比性。IPHC组的生存率显著高于对照组。但如根据浆膜侵犯的程度做进一步分析，则可明显地发现SS期的病人，其近期生存率并不受是否行IPHC之影响;反之，SE期及CY1的病人，IPHC组的1年生存率显著高于对照组。这一现象证明了IPHC的主要作用效应即在于消灭腹腔内可能存在的腹膜微小转移灶和腹腔内游离癌细胞。由于SS期病人肿瘤仅浸润至浆膜下，脏层腹膜尚未受累，因此引起腹膜转移的可能性较小，因此IPHC并不一定能改善生存率。但肿瘤一旦突破脏层腹膜，则极易向腹腔内脱落，形成微小转移灶;且由于手术创伤，腹膜表面往往形成毛燥面，有利于肿瘤细胞的着床、生长;腹膜-血浆屏障又阻碍了静脉化疗药物对肿瘤细胞的攻击，腹膜转移的发生率显著上升，因此IPHC就显示出明显的疗效。至于腹腔内找到游离癌细胞的病人，虽然并不一定能发展为腹膜种植，但IPHC能够消灭潜在的转移灶，对改善预后无疑是有益的。
, http://www.100md.com
IPHC还会引起一定的并发症。本研究的结果显示，IPHC组的肾功能不全发生率显著高于对照组，这一结果与我们过去动物实验 [4] 的结果并不相符。分析其原因，除病人可能存在隐匿性的肾脏疾病或重金属接触史外，CDDP的肾毒性作用应是主要原因。根据药代动力学研究的结果 [5] ，腹腔内化疗药物的浓度可以达到血浆药物浓度的20倍以上，按IPHC中CDDP的用量，似不足以造成很高的血浆药物浓度。但是，腹腔内大量灌注液体造成较高的静水压，会造成腹腔内化疗药物向血浆中转移增加;长时间灌注以及术后腹膜的持续吸收可造成血浆中CDDP较高的蓄积浓度，可能在术后几天表现出肾毒性;温热效应增强了化疗药物对组织的通透性，还可造成外周毛细血管网扩张，体液滞留于外周，回心血量减少，肾脏灌注不足;腹内压升高对肾脏的后负荷也有影响。在上述多种因素的综合作用下，术前肾功能处于临界状态的病人就有可能在术后发生肾功能不全。本研究中所有肾功能不全的病例均不需接受血液透析治疗，术后2～3月肾功能均可逐渐恢复，可见IPHC对肾功能的影响是可逆的。
至于IPHC对胃肠道的影响，研究表明其并不影响吻合口愈合。吻合口漏发生率与对照组差异无显著性，且漏口较小，无需手术治疗。有1例发生术后肠麻痹，可能与湿热刺激造成小肠粘膜绒毛脱落有关。
, 百拇医药
4 结论由此可见，对于较晚期、侵及浆膜面或腹腔内找到游离癌细胞的胃癌病人，IPHC确有改善预后的功效，应予提倡;但对于浆膜侵犯不甚明显的胃癌病人，IPHC疗效并不确定，考虑到其具有一定的并发症率，应结合病人具体情况慎重选择。当然，有关IPHC的长期疗效尚待进一步研究总结。
参考文献
1 郑莹，李德录，徐耀昌.上海市胃癌发病率和死亡率的变化与预测.外科理论与实践，2000，5(3):152.
2 杨秋蒙，朱正纲，金晓龙，等.腹腔内游离癌细胞检测的临床意义.第四届全国普外科中青年医师学术交流会暨第七届全国普外科学术交流会资料汇编，1998，45.
3 日本胃癌研究会.胃癌取极ぃ规约(13版).东京:金原，1999，48.
4 李琛，朱正纲，杨秋蒙，等.术中腹腔内温热化疗对机体肝肾功能影响的实验研究.中国肿瘤临床，1999，26(增刊):136.
5 Sugarbaker PH.Management of peritoneal surface malignancy using inˉtraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery:a manual for physicians and nurses.3rd Edition.Ludann Company，Grand Rapids，Michigan，1998，5.
(收稿日期:2003-03-13) (编辑 纪永健), http://www.100md.com(李树发)
关键词 胃癌高温 诱导 药物治疗 预后 并发症
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)06-0481-03
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Clinical value of intraoperative peritoneal
hyperthermia-chemotherapy following radical D2gastrectomy
Li Shufa，Yang Qiumeng，Zhu Zhenggang，et al.
Department of Surgery，Shanghai Second Medical University Affiliated Ruijin
Hospital，Shanghai Institute of Digestive Surgery，Shanghai，200025.
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical value of intraoperative peritoneal hyperthermia-chemotherapy(IPHC)following radical D 2 gastrectomy.Methods Amongst78advanced gastric cancer patients undergoing radical D 2 gastrectomy，30has accepted IPHC thereafter，while the other48served as controls.1-year postoperative survival rate and morbidity were compared between the two groups.Results 1-year survival rate of IPHC group was86.67%，significantly higher than66.67%of control group.But for ss patients，the survival rates of the two groups were100%and95.45%，respectively，without significant difference.For se and FCC(+)patients，the survival rates were78.95%and42.31%，respectively，IPHC group was significantly better than the control.IPHC group had no patient died within30days，while the control group had one.The morbidity of the two groups were23.33%and10.31%，reˉspectively，without significant difference.But the rate of renal function insufficience of IPHC group was16.67%，sigˉnificantly higher than2.08%of control.The rate of anastomotic leakage and intestinal paralysis were not significantly different between the two groups.Conclusion IPHC may improve the prognosis of advanced gastric cancer with serosa invasion，but may bring more complications.For the patients without serosa invasion，whether to do IPHC or not should be considered carefully.
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Key words stomach cancer hyperthermia induced drug therapy prognosis complication
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，长期以来发病率和死亡率一直居高不下 [1]。胃癌属于化疗中度敏感的肿瘤，传统认为化疗效果并不理想。但自上世纪80年代以来，陆续有报道称，术中腹腔内温热化疗(Intraoperative Periˉtoneal Hyperthermia Chemotherapy，IPHC)有改善胃癌预后，减少术后腹膜种植的作用。我们也开展了IPHC的临床研究以探讨该疗法的临床应用利弊。
1 对象与方法
1.1 病例资料
1.1.1 病例入选标准 年龄≤70岁，无严重的伴随疾病，可耐受手术和化疗。胃癌可被切除，且肉眼观察肿瘤侵及浆膜或腹腔内找到游离癌细胞。
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1.1.2 病例分组 1998年2月～2000年12月，共有78例经我院胃癌专业组行标准D2 根治术的病例符合上述入选标准。其中30例自愿接受了IPHC，作为IPHC组;另48例仅接受胃癌根治术的病例作为对照组。
1.2 操作方法
1.2.1 腹腔内游离癌细胞查找方法 按过去曾报道的方法 [2] 查找腹腔内游离癌细胞。游离癌细胞阳性者记为CY1 [3] 。
1.2.2 IPHC方法 首先按胃癌标准D 2 根治术操作至完成胃肠吻合口，然后应用自行研制的IPHC治疗仪行IPHC，腹腔内温度保持43±1℃，维持循环1h。所用化疗药物为MMC(丝裂霉素)5mg/L和CDDP(顺铂)50mg/L。IPHC结束后吸净灌注液，按常规方法关腹。
1.3 评价指标
, http://www.100md.com 1.3.1 近期生存率分析 两组均随访1年以上，比较两组术后近期生存率。并进一步根据浆膜侵犯的程度分析IPHC的预后。
1.3.2 并发症分析 记录两组在术后30天内出现的各种并发症和病例死亡的情况。
1.4 统计处理
1.4.1 生存率计算方法 采用实际生存率公式，即(到期存活例数/总例数)×100%。
1.4.2 统计分析 采用卡方检验和Fisher P精确概率法，以P<0.05作为显著性标准。
2 结果
2.1 可比性检验 IPHC组中男22例，女8例，平均年龄56.1±2.0岁;对照组中男25例，女23例，平均年龄59.6±1.3岁。两组的性别构成和平均年龄间差异无显著性，P均>0.05。
, 百拇医药
IPHC组中浆膜可疑侵犯(SS)病例11例(36.67%)，浆膜确定侵犯(SE)和腹腔内游离癌细胞阳性(CY1)病例19例(63.33%);对照组随访中浆膜可疑侵犯(SS)病例22例(45.83%)，浆膜确定侵犯(SE)和腹腔内游离癌细胞阳性(CY1)病例26例(54.17%)。两组病理分期构成比较差异无显著性(P=0.1572)。
2.2 近期生存率比较 IPHC组1年生存率为86.67%(26/30)，对照组1年生存率为66.67%(32/48)，差异具显著性(P=0.0312)。
2.3 浆膜侵犯与生存率关系 SS期病例，IPHC组1年生存率为100%(11/11)，对照组为95.45%(21/22)，差异无显著性(P=0.6667)。
SE和CY1期:IPHC组1年生存率为78.95%(15/19)，对照组为42.31%(11/26)，差异具显著性(P=0.0123)
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2.4 死亡率和并发症比较 IPHC组在术后30天内没有发生死亡;对照组48例中1例因突发心功能衰竭于术后1周死亡。两组间手术死亡率差异无显著性(P=0.6154)。
IPHC组共计发生各种并发症7例，占23.33%;对照组有5例并发症，占10.41%，差异无显著性(P=0.0803)。IPHC组最常见的术后并发症为肾功能不全，高达16.67%(5/30)，显著高于对照组的2.08%(1/48)(P=0.0266)。表现为少尿、血尿素氮和肌酐升高，经药物治疗后可在术后2～3个月内完全恢复正常，无1例需要血液透析治疗。
IPHC组吻合口漏发生率3.33%(1/30)，低于对照组的8.33%(4/48)，但差异无显著性(P=0.2765)。表现为恢复饮食后发热，经口服水溶性造影剂或碘油后证实吻合口漏。均给予禁食和全肠外高能营养支持，无1例需要再次手术。
IPHC组尚有1例(3.33%)术后肠功能恢复延缓，术后2周才恢复排气，对照组无类似情况(P=0.3846)(见表1)。
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表1 两组并发症比较 例( 略)
3 讨论
IPHC的机理在于应用温热与区域性化疗的共同效应， 尽可能杀灭各种原因造成的腹腔内游离癌细胞，以达到减少胃癌术后腹膜复发率，提高术后生存率的作用。
我们的研究结果 [2] 显示，胃癌浆膜侵犯为腹腔内游离癌细胞阳性率的唯一独立影响因素。肿瘤一旦侵及浆膜层，术后发生腹膜种植的机会显著上升。日本胃癌研究会(JGCA) [3] 甚至将腹腔内游离癌细胞(CY)单列为预后指标，认为阳性者即可认为属晚期胃癌，其预后与肝转移、远处淋巴结转移及腹膜转移相仿。
本研究中两组病例的年龄、性别和病理分期等均具有可比性。IPHC组的生存率显著高于对照组。但如根据浆膜侵犯的程度做进一步分析，则可明显地发现SS期的病人，其近期生存率并不受是否行IPHC之影响;反之，SE期及CY1的病人，IPHC组的1年生存率显著高于对照组。这一现象证明了IPHC的主要作用效应即在于消灭腹腔内可能存在的腹膜微小转移灶和腹腔内游离癌细胞。由于SS期病人肿瘤仅浸润至浆膜下，脏层腹膜尚未受累，因此引起腹膜转移的可能性较小，因此IPHC并不一定能改善生存率。但肿瘤一旦突破脏层腹膜，则极易向腹腔内脱落，形成微小转移灶;且由于手术创伤，腹膜表面往往形成毛燥面，有利于肿瘤细胞的着床、生长;腹膜-血浆屏障又阻碍了静脉化疗药物对肿瘤细胞的攻击，腹膜转移的发生率显著上升，因此IPHC就显示出明显的疗效。至于腹腔内找到游离癌细胞的病人，虽然并不一定能发展为腹膜种植，但IPHC能够消灭潜在的转移灶，对改善预后无疑是有益的。
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IPHC还会引起一定的并发症。本研究的结果显示，IPHC组的肾功能不全发生率显著高于对照组，这一结果与我们过去动物实验 [4] 的结果并不相符。分析其原因，除病人可能存在隐匿性的肾脏疾病或重金属接触史外，CDDP的肾毒性作用应是主要原因。根据药代动力学研究的结果 [5] ，腹腔内化疗药物的浓度可以达到血浆药物浓度的20倍以上，按IPHC中CDDP的用量，似不足以造成很高的血浆药物浓度。但是，腹腔内大量灌注液体造成较高的静水压，会造成腹腔内化疗药物向血浆中转移增加;长时间灌注以及术后腹膜的持续吸收可造成血浆中CDDP较高的蓄积浓度，可能在术后几天表现出肾毒性;温热效应增强了化疗药物对组织的通透性，还可造成外周毛细血管网扩张，体液滞留于外周，回心血量减少，肾脏灌注不足;腹内压升高对肾脏的后负荷也有影响。在上述多种因素的综合作用下，术前肾功能处于临界状态的病人就有可能在术后发生肾功能不全。本研究中所有肾功能不全的病例均不需接受血液透析治疗，术后2～3月肾功能均可逐渐恢复，可见IPHC对肾功能的影响是可逆的。
至于IPHC对胃肠道的影响，研究表明其并不影响吻合口愈合。吻合口漏发生率与对照组差异无显著性，且漏口较小，无需手术治疗。有1例发生术后肠麻痹，可能与湿热刺激造成小肠粘膜绒毛脱落有关。
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4 结论由此可见，对于较晚期、侵及浆膜面或腹腔内找到游离癌细胞的胃癌病人，IPHC确有改善预后的功效，应予提倡;但对于浆膜侵犯不甚明显的胃癌病人，IPHC疗效并不确定，考虑到其具有一定的并发症率，应结合病人具体情况慎重选择。当然，有关IPHC的长期疗效尚待进一步研究总结。
参考文献
1 郑莹，李德录，徐耀昌.上海市胃癌发病率和死亡率的变化与预测.外科理论与实践，2000，5(3):152.
2 杨秋蒙，朱正纲，金晓龙，等.腹腔内游离癌细胞检测的临床意义.第四届全国普外科中青年医师学术交流会暨第七届全国普外科学术交流会资料汇编，1998，45.
3 日本胃癌研究会.胃癌取极ぃ规约(13版).东京:金原，1999，48.
4 李琛，朱正纲，杨秋蒙，等.术中腹腔内温热化疗对机体肝肾功能影响的实验研究.中国肿瘤临床，1999，26(增刊):136.
5 Sugarbaker PH.Management of peritoneal surface malignancy using inˉtraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery:a manual for physicians and nurses.3rd Edition.Ludann Company，Grand Rapids，Michigan，1998，5.
(收稿日期:2003-03-13) (编辑 纪永健), http://www.100md.com(李树发)