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编号:10400141
胰高血糖素样肽-1与胰岛β细胞功能
http://www.100md.com 《中华中西医杂志》 2003年第13期
     【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)13-1976-03

    胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由30个氨基酸组成的激素样多肽,主要由肠道L细胞产生,它来源于胰高血糖素 原(proglucagen)裂解后的修饰片段。目前已知,体内GLP-1具有两种活性形式,即GLP-1(7-36)和GLP-1(7-37),它们能促进胰岛素分泌,抑制胰高糖素释放,改善糖耐量 [1~4] 。新近研究显示,GLP-1能在多环节上影响胰岛β细胞功能 [3,4] 。随着人们对GLP-1认识的不断深入,有效利用这一因子将有助于糖尿病(DM)治疗策略的更新和发展。本文综述此领域的研究内容。

    1 GLP-1对胰岛β细胞生长的影响

    具有内分泌功能的胰岛β细胞在体内的生存周期为30~40天,随着衰老细胞程序性死亡,新生细胞逐渐生长,这种处于动态平衡的更新过程约占β细胞总量的2%~3% [4] 。现已发现,GLP-1能增强胰腺转录因子IDX-1基因的表达,后者对胰腺形成与发育和胰岛β细胞生长具有重要作用 [4,5] 。有人证实,GLP-1及其长效类似物Exendin-4能显著加速胰岛前体细胞向β细胞转化,促进β细胞再生与修复 [5] 。使用Exendin-4可使β细胞数量增加40%,而IDX-1即是GLP-1发挥这一效应的关键中介因子 [5] 。此外,GLP-1还能通过GLP-1受体介导,刺激第二信使环磷酸腺苷(cAMP)形成,并通过激活蛋白激酶A(PKA)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),诱导胰岛素瘤细胞株的生长 [6] 。晚近研究发现,p38MAPK、磷脂酰肌醇激酶(P13K)以及糖代谢信号等又可加强IDX-1反应性,使GLP-1促增殖作用进一步增强 [6] 。不仅如此,GLP-1作为潜在促生长因子,其对胰管和腺泡的生长也起着十分重要的作用 [3] 。2 GLP-1对胰岛β细胞分化的影响
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    GLP-1可诱导胰岛和胰管内前体细胞或干细胞分化为胰岛β细胞。通常情况下,该干细胞还能向胰腺α或δ细胞转化,使之成为内分泌细胞,分泌胰岛素、胰高血糖素或生长抑素等[3] 。有实验发现,在GLP-1作用下,干细胞向β细胞转化显著增多,体外培养细胞上清液中胰岛素含量明显升高 [4] 。GLP-1还可上调PDX-1基因和蛋白质表达,增强PDX-1活性,而后者在胰腺发育过程中扮演重要角色。PDX-1缺陷的人或动物,可引起胰腺功能全面衰竭[7,8] 。目前认为,PDX-1能调节与胰腺细胞分化成熟相关的多种基因,包括胰岛素、葡萄糖激酶(GK)、葡萄糖转运体(GLUT2)以及胰淀素前体蛋白基因等 [3,4,8] 。在2型糖尿病老龄动物模型中,PDX-1基因表达降低,β细胞数目减少,而长期使用GLP-1后,可逆转上述病理变化,糖代谢异常状态得以改善 [8]

    Ling等提出,GLP-1信号转导途径对β细胞分化至关重要。对比GLP-1受体正常(GLP-1R+ )或缺失(GLP-1R - )的动物模型发现,虽然二者β细胞总数未见明显差异,但GLP-1R- 鼠单个β细胞体积显著缩小,细胞内容物减少,且其胰岛周围α细胞数量较对照组增长2~3倍 [9]
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    3 GLP-1对胰岛素合成与分泌的影响

    在β细胞内,GLP-1可通过刺激胰岛素基因转录因子而提高前胰岛素原mRNA含量 [3] 。此外,它还能促进胰岛素基因表达,使胞内胰岛素生成明显增多 [4] 。Skoglund等研究发现,GLP-1可剂量依赖性地活化胰岛素基因启动子1(insulinotropic promotor1,IRP1)上cAMP反应元件(CRE),通过cAMP介导,增强胰岛素基因转录因子活性。应用Exˉendin-4处理细胞亦出现同样效应。而GLP-1受体拮抗剂Exendin-9(9-39)则不能增加CRE或IRP1反应性 [6]

    Tour等在刺激干细胞向β细胞分化研究中发现,PDX-1、细胞-细胞之间接触以及GLP-1受体在活化胰岛素基因转录因子、生成有功能β细胞等方面发挥重要作用。体外实验证实,此三大要素出现,可成功诱导β细胞合成胰岛素,并在葡萄糖刺激条件下,促使胰岛素分泌 [10]
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    业已证实,葡萄糖依赖性胰岛素分泌与三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道(K ATP )表达和功能密切相关。这一通道由磺脲类受体1(SUR1)和调节单位K ir6.2 组成。此二亚单位单独作用均可影响K ATP 活性,进而改变钙离子等内流而调节胰岛素分泌功能。Moritz等发现,GLP-1能增强K ir6.2 基因启动子和转录子活性,使K ir6.2 表达水平上调。与此同时,GLP-1又可使胰岛素、GLUT1、GLUT2、己糖激酶Ⅰ以及葡萄糖激酶等基因表达增加,机体对葡萄糖敏感性亦随之增强 [11]

    诸多资料显示,GLP-1是肠道产生的作用最强的促进餐后胰岛素分泌的激素。2型糖尿病患者予以GLP-1治疗,可使餐后血糖得以良好控制 [12] 。GLP-1对空腹血糖也同样具有调节作用,无论是磺脲类药物治疗继发失效的2型DM抑或使用胰岛素治疗1型DM,GLP-1均可使空腹血糖降低,胰岛素用量减少,机体对胰岛素敏感性增加 [12,13] 。经予GLP-1受体基因敲除鼠,可引起糖耐量异常。而GLP-1降解抑制物,如二肽酶Ⅳ抑制剂则能增加胰岛素分泌。这一激素在糖代谢过程中的重要性由此可见一斑 [12]
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    有学者指出,β细胞功能缺陷尚存在胰岛素原向胰岛素转化障碍。事实上,一项针对IGT调查发现,葡萄糖可诱导这类患者体内胰岛素原/胰岛素比率升高,予以GLP-1及Exendin-4干预治疗后,病人胰岛素分泌明显增加,而胰岛素原/胰岛素比值显著下降 [14]

    此外,一项有意义的研究发现,经链脲佐菌素(STZ)诱导的DM大鼠,体内PC1(pancreatic processing enzyme1)和PC2(pancreatic processing enzyme2)mRNA表达和酶活性均代偿性增强。正常情况下,这二种酶能促使胰高血糖素原向GLP-1转化,并使胰岛素原裂解为胰岛素。大鼠注射STZ后,随PC1和PC2活力增强,胰外和血中GLP-1(7-36)分别增加2.5和3倍,胰内GLP-1(7-37)也升高2倍,而胰岛素原向胰岛素转化未发生明显变化。但是,在GLP-1作用下,残存β细胞内胰岛素含量和分泌率却显著增加 [15]
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    最近有研究表明,GLP-1对胰岛素促分泌作用还受其他因素的影响。IGF-1是其重要调节因子之一。事实上,IGF-1,GLP-1与胰岛素之间存在着新的反馈途径,该途径能够对胰岛素分泌起着精细调节功能。在胰岛β细胞膜上存在大量IGF-1受体(IGF-1R)。通常,GLP-1促使胰岛素分泌入血,其结果是刺激肝脏合成IGF-1增加,IGF-1与β细胞上IGF-1R结合,激活磷酸二脂酶3B(PDE3B),反馈抑制胰岛素分泌。另外,IGF-1还能降低cAMP水平进而减少胰岛素释放 [16] 。由此可见,此机制有利于抑制高胰岛素血症的发生。

    4 GLP-1对胰高血糖素分泌的影响

    GLP-1在促进胰岛素合成和分泌同时,还能抑制胰腺α细胞功能,减少胰高血糖素分泌,降低α细胞内胰高血糖素含量。有研究证实,GLP-1并不改变胰高血糖素原mRˉNA表达,而在转录后水平影响胰高血糖素合成与释放 [3] 。此效应可进一步阻止肝糖输出及糖原降解,直接和/或间接促进糖原合成。利用这一特点,可使1型和2型DM血糖调节向良性方向发展 [17]
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    5 GLP-1对胰岛β细胞脂解作用的影响

    脂肪分解对胰岛β细胞具有重要意义。胰岛储藏着大量甘油三酯(TG),此现象在DM发生时更为明显。最新研究表明,GLP-1可以通过cAMP介导的蛋白激酶A(PKA)途径,刺激激素敏感性脂酶(HSL)的活性,进而促进TG向游离脂肪酸(FFA)转化,而后者可迅速氧化,或间接合成其他脂质形式,如长链脂肪酸(LC-CoA)、甘油二酯(DAG)和磷脂酸(Phosphatidic acid,PA)等,这些效应物质对调节胰岛素分泌起着重要作用。Gordon等证实,GLP-1可以降低胰岛β细胞内pH值,促进FFA由胞内向胞外释放,FFA氧化也明显增加,从而使胰岛素分泌升高 [18]

    6 GLP-1对糖尿病治疗策略的影响及意义

    目前正在使用的多数降糖药物并不能从根本上抑制胰岛素抵抗,改善胰岛素分泌缺陷,阻止胰岛β细胞功能渐进性衰竭。GLP-1的发现,为解决上述问题提供了新的思路。这一因子不仅可以促进胰岛素合成与分泌,加速β细胞更新和代谢,而且其胰外降糖效应也使之具备独特的药用价值。GLP-1及其受体可以在下丘脑、骨骼肌、脂肪等组织中表达,通过中枢系统,GLP-1可以抑制食欲 [19] 。此外,GLP-1还能抑制胃动力,使胃排空延迟 [19] 。不仅如此,GLP-1尚能促进肝脏和外周组织糖原生成从而增强胰岛素敏感性 [17] 。然而,由于GLP-1半衰期较短,缺乏便利口服剂型,因此,其临床推广应用尚受到限制。研制GLP-1长效类似物,开发可抑制GLP-1降解或促进其生成的相关生物制品,将为有效利用GLP-1治疗DM提供确切保障。
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    作者单位:210029南京医科大学第一附属医院内分泌科

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