含异烟肼、利福平间歇化疗对常规化疗致肝脏毒性的影响
【摘要】 目的 探讨肺结核化疗肝功能损害时不改变化疗药物而延长给药间隔对避免或减轻肝脏毒性维持强化治疗的价值。方法 调查1998年1月～2002年12月确诊肺结核进行抗结核化疗产生肝脏毒性的门诊和住院病人，对间歇化疗和肝脏毒性的改善作卡方检验。结果47例肺结核病人中，浸润性肺结核16例，结核性胸膜炎31例，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇每日用药强化阶段均发生肝脏毒性。HBsAg(+)患者肝损害严重，高龄患者肝功能损害时消化道症状明显，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇剂量不变但1周3次间歇给药，1～3周肝功能损害恢复正常，消化道症状明显改善或消失。联合谷胱甘肽护肝较对照组肝功能损害恢复时间缩短(P<0.01)。结论 常规剂量每周3次间歇抗结核化疗，可以避免或缓解常规化疗的严重肝脏毒性和消化道症状，联合谷胱甘肽可缩短肝功能恢复时间。
关键词 肺结核 肝脏毒性 间歇化疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)01-0017-02
, 百拇医药
Effects of intermittent chemotherapy including isoniazid and
rifampicin onhepatic impairment due to regular chemotherapy
Wu Benquan，Zhang Tiantuo，Zhang Kouxing，et al.
Department of Internal Medicine，the Third Affiliated Hospital of Sun YatsenUniversity，Guangzhou510630.
【Abstract】 Objective To investigate effects of intermittent chemotherapy remaining the dosage of regular chemotherapy on hepatic impairment due to regularchemotherapy.Methods It was investigated that the inpatients and outpatients with confirmed pulmonary tuberculosis with from January1998to December2002developed hepatotoxˉicity during regular chemotherapy containing rifampicin and isoniazid.The therapeutic effect of intermittent chemotherˉapy was tested by Chi-square.Results All of47patients，16with infiltrative pulmonary tuberculosis and31tuberˉculous pleuritis，developed hepatotoxicity during reinforcing stage of daily dosing with drugs rifampicin，isoniazid，pyrazinamide and ethambutol.Those patients with HBsAg positive had more severe hepatic impairment，the aged with hepaticimpairement had obvious symptoms of digestive tract.Hepatic function restored and symptoms of digestive tract were relieved or disappeared within one to three weeks when four drugs above were given three times a week.Intermitˉtent dosing in combination with glutathin can shorten recuperative time of hepatic impairment(P<0.01).Conclusion Intermittent regiment with regular dosage at three times aweek can relieve or avoid severe hepatotoxicity and aliˉmentary upset and glutathin combined may reduce recovery time of hepatic impairment.
, 百拇医药
Key words tuberculosis hepatotoxicity intermittent chemotherapy
抗结核药物均有不同程度的肝脏毒性，尤其利福平对肝毒性最大，异烟肼和利福平是目前抗结核药物短程化疗所必需的。随着结核发病的日益增多，化疗时伴有肝脏疾病的人群也逐渐增加，如老龄和慢性乙肝病人的结核病，其抗结核化疗的维持均存在巨大的困难，因可供选择的有效抗结核药物不多，往往因严重肝功能损害而不能坚持化疗，延误治疗，增加结核病传染和流行的机会。短程间歇化疗病人依从性好，但能否减轻常规化疗对肝脏毒性的作用，笔者进行了调查对比分析。
1 对象与方法
1.2 对象 1998年1月～2002年12月临床确诊肺结核进行抗结核化疗产生肝脏毒性的门诊和住院病人47例，门诊病人10例，住院病人37例，男38例，女9例，年龄21～82岁，平均年龄(41±16.2)岁;糖尿病合并浸润性肺结核9例，慢性阻塞性肺疾病合并浸润性肺结核4例，结核性胸 膜炎7例。
, 百拇医药
1.2 化疗方案 强化期2个月异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，H0.3g/d;R0.45g/d(<50kg)，0.6g/d(>50kg);Z1.5g/d;E0.75g/d，每周3次;继续期4个月异烟肼和利福平(2HRZE/4HR)，剂量同强化期。其中18例常规化疗出现肝功能损害改间歇化疗同时加用阿拓莫兰1.2g静滴，1次/d。1.3 观察指标 (1)治疗前:检测体重，体温，消化道症状包括恶心、呕吐、肝痛、纳差、腹胀和黄疸等，血尿常规，血沉，肝功能，摄X线胸片，2次痰培养及抗酸染色找抗酸杆菌，胸水常规和生化。(2)治疗期:每个月痰镜检抗酸菌2次，每个月胸透至2个月摄片，每周测定肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)，1个月后每个月查1次肝功能，肝功能正常后2个月检测1次肝功能。(3)随访期:停药后1.5年，每3个月胸透，6个月摄X线胸片及肝功能检查。
2 结果
2.1 抗结核药对不同基础病患者的肝功能损害 乙肝病毒标志物阳性11例，肺结核患者肝功能损害程度(ALT、AST)明显高于糖尿病、慢阻肺和无基础疾病患者，但改为间歇给药后肝功能损害均逐渐恢复正常。HBsAg阳性患者化疗较容易发生肝功能损害，如有活动性肝病则常规化疗要非常审慎，见表1。
, http://www.100md.com
表1 不同基础疾病合并结核时常规化疗肝功能损害情况(U/L，ˉx±s)
2.2 间歇和常规化疗对肝损害时消化系统症状的影响 见表2。常规化疗消化道症状发生率较高，高龄患者消化道症状出现较多;乙肝病毒标志物阳性11例，8例39岁以下，3例45岁以下，仅2例有消化道症状;消化道症状与高龄关系密切，高龄患者适于间歇化疗，否则因消化道症状而化疗的依从性降低。症状以恶心、纳差和腹胀为主，经改间歇给药后缓解至消失。
表2 常规(间歇)化疗对不同年龄患者临床症状的影响
2.3 间歇化疗和联合阿拓莫兰对肝功能损害恢复时间的影响 常规化疗47例肺结核患者均出现程度不等的肝功能损害，所有肝损害患者停止原有的化疗方案改为间歇化疗，1～3周肝功能损害全部恢复正常，继续完成四联强化化疗，其中间歇化疗肝功能损害恢复时间(15.1±5.9)天;联合阿拓莫兰护肝治疗，恢复时间平均(8.9±3.5)天，较间歇化疗时间缩短(P<0.001)。
, 百拇医药
3 讨论
抗结核药物可引起多种毒副作用，尤其肝功能损害，乙肝病毒感染者肝功能损害为50%，而阴性者为2.4% [1] ，异烟肼和利福平联合导致肝功能损害最高可超过10%，为了提高结核化疗的病人依从性，短程化疗较容易被广大患者所接受，异烟肼和利福平两个杀菌药是短程化疗的有效保证而应用较为广泛。同时因链霉素的耳毒性和肾毒性，以及给药途径不便，使四联短程化疗中对肝脏也具有毒性的吡嗪酰胺应用增加，从而加剧肝脏毒性的发生机会，使得乙肝病毒感染者结核治疗具有更大困难。本调查发现乙肝病毒感染者化疗时发生肝功能损害较其他基础病严重，提示乙肝病人抗结核治疗更需要注意肝脏的保护，尤其注意肝脏损害出现时多数并没有明显的临床症状，高龄患者由于耐受性差，除肝功能损害外，与胃肠道局部对药物化学性刺激敏感性高有关，发生消化道症状的机会相对增多，主要为恶心、纳差和腹胀，显性黄疸少见，40岁以下由于消化道症状少，容易忽略肝功能检测，因此在化疗强化阶段应每周监测肝功能。为增加病人的依从性，间歇化疗治愈率与常规化疗无明显差异 [2] ，被医患双方所重视，往往剂量增加 [3] ，这对减少耐药和提高抗结核效果是肯定的，但在已经发生肝脏损害的患者完成化疗十分困难，为减轻肝功能损害及其消化道症状，所有病人予以每周3次间歇给药，并且不增加单次给药剂量，除非肝功能损害严重需要停药护肝治疗，使部分患者度过利福平超敏期 [4，5] ，否则继续间歇化疗，一般不需要停药，停药随访1.5年无肺结核复发，经间歇给药后肝功能损害1～3周逐渐恢复正常，消化道症状消失，其中18例给予阿拓莫兰护肝治疗后，肝功能恢复时间明显缩短，因此间歇化疗同时阿拓莫兰护肝具有积极意义。
, 百拇医药
参考文献
1 韩素霖，蔡斌.抗结核药物对乙肝标志阳性者肝功能影响.中国防痨杂志，1994，16(2):62-64.
2 TE Water Naude JM，Donald PR，Hussey GD，et al.Twice weekly vs.daily chemotherapy for childhood tuberculosis.The Pediatr Infecti Dis J，2000，19(5):405-410.
3 Mwandumba HC，Squire SB.Fully intermittent dosing with drugs for treating tuberculosis in adults.Cochrane Database Syst Rev，2001，(4):CD000970.Review.
4 全国肺结核短程化疗协作组.五个月短程化疗及六个月全程间歇化疗方案治疗菌阳性肺结核的临床对照研究.中华结核和呼吸系统病杂志，1998，21(7):388-391.
5 李珍珍，钟婉华.利福平临床毒副反应分析.广东医学，1998，2:45-46.
(收稿日期:2003-11-05)
作者单位:510630广州中山大学附属第三医院内科
(编辑曲 全), 百拇医药(吴本权 张天托 张扣兴 饶宪 毕筱刚 周凤丽)
关键词 肺结核 肝脏毒性 间歇化疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)01-0017-02
, 百拇医药
Effects of intermittent chemotherapy including isoniazid and
rifampicin onhepatic impairment due to regular chemotherapy
Wu Benquan，Zhang Tiantuo，Zhang Kouxing，et al.
Department of Internal Medicine，the Third Affiliated Hospital of Sun YatsenUniversity，Guangzhou510630.
【Abstract】 Objective To investigate effects of intermittent chemotherapy remaining the dosage of regular chemotherapy on hepatic impairment due to regularchemotherapy.Methods It was investigated that the inpatients and outpatients with confirmed pulmonary tuberculosis with from January1998to December2002developed hepatotoxˉicity during regular chemotherapy containing rifampicin and isoniazid.The therapeutic effect of intermittent chemotherˉapy was tested by Chi-square.Results All of47patients，16with infiltrative pulmonary tuberculosis and31tuberˉculous pleuritis，developed hepatotoxicity during reinforcing stage of daily dosing with drugs rifampicin，isoniazid，pyrazinamide and ethambutol.Those patients with HBsAg positive had more severe hepatic impairment，the aged with hepaticimpairement had obvious symptoms of digestive tract.Hepatic function restored and symptoms of digestive tract were relieved or disappeared within one to three weeks when four drugs above were given three times a week.Intermitˉtent dosing in combination with glutathin can shorten recuperative time of hepatic impairment(P<0.01).Conclusion Intermittent regiment with regular dosage at three times aweek can relieve or avoid severe hepatotoxicity and aliˉmentary upset and glutathin combined may reduce recovery time of hepatic impairment.
, 百拇医药
Key words tuberculosis hepatotoxicity intermittent chemotherapy
抗结核药物均有不同程度的肝脏毒性，尤其利福平对肝毒性最大，异烟肼和利福平是目前抗结核药物短程化疗所必需的。随着结核发病的日益增多，化疗时伴有肝脏疾病的人群也逐渐增加，如老龄和慢性乙肝病人的结核病，其抗结核化疗的维持均存在巨大的困难，因可供选择的有效抗结核药物不多，往往因严重肝功能损害而不能坚持化疗，延误治疗，增加结核病传染和流行的机会。短程间歇化疗病人依从性好，但能否减轻常规化疗对肝脏毒性的作用，笔者进行了调查对比分析。
1 对象与方法
1.2 对象 1998年1月～2002年12月临床确诊肺结核进行抗结核化疗产生肝脏毒性的门诊和住院病人47例，门诊病人10例，住院病人37例，男38例，女9例，年龄21～82岁，平均年龄(41±16.2)岁;糖尿病合并浸润性肺结核9例，慢性阻塞性肺疾病合并浸润性肺结核4例，结核性胸 膜炎7例。
, 百拇医药
1.2 化疗方案 强化期2个月异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，H0.3g/d;R0.45g/d(<50kg)，0.6g/d(>50kg);Z1.5g/d;E0.75g/d，每周3次;继续期4个月异烟肼和利福平(2HRZE/4HR)，剂量同强化期。其中18例常规化疗出现肝功能损害改间歇化疗同时加用阿拓莫兰1.2g静滴，1次/d。1.3 观察指标 (1)治疗前:检测体重，体温，消化道症状包括恶心、呕吐、肝痛、纳差、腹胀和黄疸等，血尿常规，血沉，肝功能，摄X线胸片，2次痰培养及抗酸染色找抗酸杆菌，胸水常规和生化。(2)治疗期:每个月痰镜检抗酸菌2次，每个月胸透至2个月摄片，每周测定肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)，1个月后每个月查1次肝功能，肝功能正常后2个月检测1次肝功能。(3)随访期:停药后1.5年，每3个月胸透，6个月摄X线胸片及肝功能检查。
2 结果
2.1 抗结核药对不同基础病患者的肝功能损害 乙肝病毒标志物阳性11例，肺结核患者肝功能损害程度(ALT、AST)明显高于糖尿病、慢阻肺和无基础疾病患者，但改为间歇给药后肝功能损害均逐渐恢复正常。HBsAg阳性患者化疗较容易发生肝功能损害，如有活动性肝病则常规化疗要非常审慎，见表1。
, http://www.100md.com
表1 不同基础疾病合并结核时常规化疗肝功能损害情况(U/L，ˉx±s)
2.2 间歇和常规化疗对肝损害时消化系统症状的影响 见表2。常规化疗消化道症状发生率较高，高龄患者消化道症状出现较多;乙肝病毒标志物阳性11例，8例39岁以下，3例45岁以下，仅2例有消化道症状;消化道症状与高龄关系密切，高龄患者适于间歇化疗，否则因消化道症状而化疗的依从性降低。症状以恶心、纳差和腹胀为主，经改间歇给药后缓解至消失。
表2 常规(间歇)化疗对不同年龄患者临床症状的影响
2.3 间歇化疗和联合阿拓莫兰对肝功能损害恢复时间的影响 常规化疗47例肺结核患者均出现程度不等的肝功能损害，所有肝损害患者停止原有的化疗方案改为间歇化疗，1～3周肝功能损害全部恢复正常，继续完成四联强化化疗，其中间歇化疗肝功能损害恢复时间(15.1±5.9)天;联合阿拓莫兰护肝治疗，恢复时间平均(8.9±3.5)天，较间歇化疗时间缩短(P<0.001)。
, 百拇医药
3 讨论
抗结核药物可引起多种毒副作用，尤其肝功能损害，乙肝病毒感染者肝功能损害为50%，而阴性者为2.4% [1] ，异烟肼和利福平联合导致肝功能损害最高可超过10%，为了提高结核化疗的病人依从性，短程化疗较容易被广大患者所接受，异烟肼和利福平两个杀菌药是短程化疗的有效保证而应用较为广泛。同时因链霉素的耳毒性和肾毒性，以及给药途径不便，使四联短程化疗中对肝脏也具有毒性的吡嗪酰胺应用增加，从而加剧肝脏毒性的发生机会，使得乙肝病毒感染者结核治疗具有更大困难。本调查发现乙肝病毒感染者化疗时发生肝功能损害较其他基础病严重，提示乙肝病人抗结核治疗更需要注意肝脏的保护，尤其注意肝脏损害出现时多数并没有明显的临床症状，高龄患者由于耐受性差，除肝功能损害外，与胃肠道局部对药物化学性刺激敏感性高有关，发生消化道症状的机会相对增多，主要为恶心、纳差和腹胀，显性黄疸少见，40岁以下由于消化道症状少，容易忽略肝功能检测，因此在化疗强化阶段应每周监测肝功能。为增加病人的依从性，间歇化疗治愈率与常规化疗无明显差异 [2] ，被医患双方所重视，往往剂量增加 [3] ，这对减少耐药和提高抗结核效果是肯定的，但在已经发生肝脏损害的患者完成化疗十分困难，为减轻肝功能损害及其消化道症状，所有病人予以每周3次间歇给药，并且不增加单次给药剂量，除非肝功能损害严重需要停药护肝治疗，使部分患者度过利福平超敏期 [4，5] ，否则继续间歇化疗，一般不需要停药，停药随访1.5年无肺结核复发，经间歇给药后肝功能损害1～3周逐渐恢复正常，消化道症状消失，其中18例给予阿拓莫兰护肝治疗后，肝功能恢复时间明显缩短，因此间歇化疗同时阿拓莫兰护肝具有积极意义。
, 百拇医药
参考文献
1 韩素霖，蔡斌.抗结核药物对乙肝标志阳性者肝功能影响.中国防痨杂志，1994，16(2):62-64.
2 TE Water Naude JM，Donald PR，Hussey GD，et al.Twice weekly vs.daily chemotherapy for childhood tuberculosis.The Pediatr Infecti Dis J，2000，19(5):405-410.
3 Mwandumba HC，Squire SB.Fully intermittent dosing with drugs for treating tuberculosis in adults.Cochrane Database Syst Rev，2001，(4):CD000970.Review.
4 全国肺结核短程化疗协作组.五个月短程化疗及六个月全程间歇化疗方案治疗菌阳性肺结核的临床对照研究.中华结核和呼吸系统病杂志，1998，21(7):388-391.
5 李珍珍，钟婉华.利福平临床毒副反应分析.广东医学，1998，2:45-46.
(收稿日期:2003-11-05)
作者单位:510630广州中山大学附属第三医院内科
(编辑曲 全), 百拇医药(吴本权 张天托 张扣兴 饶宪 毕筱刚 周凤丽)