阿昔洛韦致急性肾功能衰竭
【摘要】 目的 报告1例大剂量静脉用阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭的病例，分析阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭的危险因素、机制和防治方法。方法 结合1例临床病例，通过医学文献分析和检索联机系统进行分析。结果 患者在静脉使用阿昔洛韦(1.25g/d)2d后出现少尿，血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)分别由用药前的4.8mmol/L和112μmol/L上升至19.3mmol/L和919.0μmol/L;经皮肾穿刺活检病理诊断为急性肾小管坏死伴间质炎性改变;停用阿昔洛韦并给予血液透析治疗1周后患者肾功能恢复正常。结论 阿昔洛韦致肾功能衰竭是可逆性的，及时停药、水化治疗和适当的血液净化治疗可使肾功迅速恢复;根据患者的内生肌酐清除率设定治疗方案，对于降低阿昔洛韦的毒副作用具有重要意义。
关键词 阿昔洛韦 急性肾功能衰竭 病例报告 文献复习
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)15-2288-03
, http://www.100md.com
Acyclovir-induced acute renal failure:
case report and review of the literature
Huang Xiaomei，Li Kailong
Department of Nephrology，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing400042.
【Abstract】 Objective To report a case of acute renal failure following intravenous acyclovir(1.25g/d)and analyse the risk factors，mechanism，preventionand cure methods of acute renal failure caused by acyclovir.Methods Medical record of the patient，case analyzed by MEDLINE.Results After2days of intravenous acyclovir(1.25g/d)，the patient’s blood urea nitrogen(BUN)and serum creatinine increased from4.8mmol/L and112μmol/L to19.3mmol/L and919.0μmol/L respectively，at the same time，oligouria occurrenced;the patient underwent percutaneous renal biopsy revealed tubular necrosis and foci of interstitial inflammation;Renal function returned to normal in less than1week after discontinuation of acyclovir and treatment with hemodialysis.Conclusion Either oral or intravenous acyclovir can possibley cause acute renal failure.High-dose intravenous acyclovir，water restriction，true or effective intravascular volume depletion，old patient andunderlying renal insufficiency are the high risk factors causing acute reˉnal failure;Acute tubular necrosis，interstitial nephritis，intratubular acyclovir crystalluria and obstructive nephropathy，and disorder of glomerular hemodynamics perhaps are the mechanism of acyclovir-induced renal failure in humans;Acute renal failure caused by acyclovir is usually reversible，renal failure may be reversible if the drug is discontinued，and by volume repletion and alkalinization of the urine，or by dialytic support when appropriate;A scheme of acyclovir therapy based on initial values of creatininemia is mandatory.
, 百拇医药
Key words acyclovir acute renal failure case report review of the literature
阿昔洛韦是一种常用的抗病毒药物，化学名为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤。其主要作用是抑制病毒DNA复制。尽管阿昔洛韦有较高的治疗指数，但其所引起的肾毒性和神经毒性也不少见 [1] ，这种危险性在有效循环血容量不足的患者、老年患者和有肾功能不全的患者中更高 [2，3] 。大剂量注射用药和限制进水使这种危险性明显增加 [4，5] ，有关阿昔洛韦的副作用，国内文献未见报道，我们通过报告1例大剂量静脉使用阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭(ARF)的病例，结合对国外相关文献的复习，全面分析了阿昔洛韦引起ARF的危险因素、机制和防治方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料 患者，男，31岁。因静脉输入阿昔洛韦2天，出现腰痛、尿少伴恶心、呕吐6天入院。患者8天前因受凉感冒，出现咳嗽、发热(最高体温38.6℃)，无明显咳痰，院外静脉给予阿昔洛韦1.25g+5%GNS500ml(约为24.04mg·kg -1 ·d -1 )，1次/日。2天后，患者出现腰痛、恶心、呕吐，尿量明显减少，每天350ml左右。3天后查尿常规:蛋白(++);血常规和肝功正常;肾功:BUN19.3mmol/L，Cr919.0μmol/L。6天后以“急性肾功能衰竭”收入我科。入院时查T36.2℃，P78次/min，R18次/min，BP105/70mmHg;心、肺、腹无阳性体征，双肾区叩痛，眼睑及双下肢无水肿，神经系统正常;尿常规:蛋白(++)，潜血(+);肾功生化:BUN24.2mmol/L，Cr1224.0μmol/L，钠129.0mmol/L，氯92.0mmol/L，余正常;肝功:ALP170IU/L，γ-GT51IU/L，LDH190IU/L，SGOT、SGPT及其它指标正常;血尿酸614μmol/L;双肾B超形态和大小正常。
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1.2 方法 结合该病例的临床诊治经过，通过医学文献分析和检索联机系统，分析阿昔洛韦引起ARF的危险因素、机制和防治方法。
2 结果
患者入院后临床诊断为ARF。入院第二天，给患者急诊行经皮肾穿刺活检术。肾组织HE染色:镜下见15个肾小球呈轻微病变，系膜无增生。间质病变明显，表现为部分肾小管上皮脱落、坏死，另有部分肾小管上皮再生明显;间质有大量炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞和中性粒细胞。PAS、PASM和MASSON染色见部分肾小管基膜增厚。免疫荧光检查:IgA(-)、IgM(-)、IgG(-)、C3(-)。病理诊断:急性肾小管坏死伴间质炎性改变。患者经给予常规血液透析(4h/次、1次/隔日)3次后尿量逐渐增多，5次后日尿量达2500ml左右。停止透析3天后查肾功:BUN5.2mmol/L，Cr108μmol/L;生化、肝功、血常规和尿常规等均正常。出院后1个月随访，上述指标全部正常。
, 百拇医药 3 讨论
3.1 阿昔洛韦使用方法与ARF的发生 阿昔洛韦良好的治疗作用已为大家所接受，其副作用主要表现为血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)升高及蛋白尿、尿沉渣中有红细胞及粘液状物;对血液系统有时出现红细胞、白细胞数及血红蛋白减少;在肝脏可出现谷草转氨酶(SGPT)、谷丙转氨酶(SGOT)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)和总胆红素升高;对神经系统可出现下肢抽搐、手足及舌麻木感、震颤，全身倦怠感;此外还可能出现消化道症状及过敏反应。阿昔洛韦静脉常规用法是:1次5mg/kg，1日3次(8h1次)，每次滴注时间在1h以上，可连续给药7天。本病例在1次大剂量静脉使用阿昔洛韦后2天出现ARF，明显与单次大剂量静脉用药有关。上世纪80年代中期，国外已陆续有文献报道阿昔洛韦引起的ARF和神经系统损害 [6] ，即使是使用低剂量的阿昔洛韦，也同样可引起ARF的发生 [7] 。早期人们发现的只是静脉用阿昔洛韦引起ARF，如Sawyer等 [8] 报道:4例慢性疲乏综合征患者使用阿昔洛韦共发生5次ARF。阿昔洛韦剂量500mg/m 2 、静脉内1h用药。在最严重的1例患者，其SCr升高至8.6mg/dl。1例患者改为小剂量静脉用药后再次出现ARF，4例患者改为口服用药后均未再出现副作用。似乎口服用药不至于引起ARF。事实上，口服阿昔洛韦同样可导致ARF。Johnson [3] 、Hernandez [9] 、Eck [10] 和Ahmad [11] 等相继报道了口服阿昔洛韦引起ARF的病例。大家一致的观点是口服和静脉用阿昔洛韦，尤其是大剂量使用均可导致ARF，只是口服用药危险性相对静脉用药要小。
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3.2 阿昔洛韦致ARF的危险因素 阿昔洛韦引起ARF的危险因素较多，如限制进水、血容量不足、老年患者或有轻度SCr升高等。Bianchetti [5] 等报道了19例病毒性脑炎患儿经静脉大剂量使用阿昔洛韦，其中7例同时进行了限水治疗，1周后，在这7例中3例发生了ARF，肌酐分别由用药前的正常升至176、250和351μmol/L，停药1周后肾功能恢复正常;4例患者未发生ARF。12例患者未行限水治疗均未发生ARF。Firat等 [4] 报道，1例14岁男性患者，因疱疹病毒感染引起病毒性脑炎，静脉给予阿昔洛韦24mg/kg，3次/天，同时限制患者进水(30ml·kg -1 ·d -1 )。48h后患者SCr由70μmol/L上升至200μmol/L，5天后升至426μmol/L。在患者阿昔洛韦使用剂量降至6mg·kg -1 ·d -1 ，进水量增至80ml·kg -1 ·d -1 后数天，其SCr值迅速降低。另1例17岁女 性患者，因双肾先天性发育不全引起慢性肾功能衰竭，合并有高血压(肌酐清除率40ml/min/1.73m 2 )，静脉阿昔洛韦用量20mg·kg -1 ·d -1 治疗急性病毒性脑膜脑炎(疑为疱疹病毒感染)，进水量限制为30ml·kg -1 ·d -1 。用药8天后，患者SCr由200μmol/L升至450μmol/L，停止用药和限水后5天，患者SCr恢复到用药前水平。他们认为这2例患者为静脉使用阿昔洛韦引起ARF的高危患者，大剂量注射用药使这种危险性明显增加，限制进水和有效循环血容量不足 [2] 是另一个危险因素。Johnson [3] 等报道，1例69岁的女性带状疱疹患者，其社区内科医师给予处方口服阿昔洛韦。大约2天后，因急性精神障碍和ARF被送往社区医院的急诊科。处理方法包括:给予扑热息痛、阿普唑仑、普拉西泮和地高辛;相关实验室检查:血清地高辛浓度4.1μmol/L，血白细胞计数17.6×10 9 /L，血尿素氮(BUN)24mmol/L，血清肌酐305μmol/L。尽管作了全面的系统检查，仍无发现引起患者精神状态改变和ARF的器质性疾病。而在停用阿昔洛韦4天后，在没有给予任何特殊药物干扰的情况下，患者的精神状态得到明显改善，BUN和Cr也分别下降至21mmol/L和190.6μmol/L，第5天，患者明显清醒，能够说出自己的姓名、所在的位置、以及当时的年月日。到第9天，患者精神和肾功能完全恢复正常并出院。提示:老年患者，在有轻度Cr升高时，使用阿昔洛韦带来ARF和神经毒性的危险性大大增加。当然，在我们报道的这例患者并不存在上述危险因素，但仍需及时作相关临床症状和体征的监测。
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3.3 阿昔洛韦致ARF的发生机制 对阿昔洛韦引起ARF机制的认识有不同的观点。有人利用偏振显微术检查患者尿沉渣，发现其白细胞内可见双(光)折射的针型结晶体，活检肾组织显示为间质性肾炎，而无肾小管坏死。血、尿和肾组织阿昔洛韦浓度升高 [8，12] 。因而认为是药物结晶在肾集合小管内的聚积造成了肾小管阻塞导致急性肾功能衰竭 [2，5，8，12] 。而Becker等 [13] 同时对这类患者进行肾活检，病理观察显示:近端小管扩张、刷状缘丧失，远端小管内皮细胞变平、并有局灶性细胞核丧失，没有发现结晶体，这些变化类似急性肾小管坏死的恢复期。提示:阿昔洛韦引起的ARF是阿昔洛韦介导的中毒性肾损害所致，病理表现为急性肾小管坏死，并没有发现药物引起的结晶尿或肾小管内出现结晶沉积。Dos [14] 等则通过动物实验发现，阿昔洛韦通过增加肾血管阻力(TRVR)和小动脉阻力(RT)、降低肾小球滤过率(GFR)和单个肾单位肾小球血浆流量(SNGFR)引起ARF。观点比较集中的是，阿昔洛韦引起的ARF，其肾脏病理变化以肾小管坏死和肾间质炎性改变为主，除Becker等 [13] 的研究外。Rashed等 [15] 对阿昔洛韦引起的ARF的研究也发现，急性期肾脏病理主要表现为肾间质水肿、嗜酸性粒细胞增多、并见细胞聚集物。他们认为阿昔洛韦引起了过敏性间质性肾炎;Ahmad等 [11] 进行的肾活检也显示为药物引起的肾毒性。我们这例患者的肾脏病理变化表现为急性肾小管坏死伴间质炎性改变，和大多数学者报告一致。综合来看，阿昔洛韦引起ARF的机制与其引起急性肾小管坏死、间质性肾炎、阿昔洛韦结晶致肾小管阻塞以及肾脏血流动力学异常改变等诸因素有关。
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3.4 阿昔洛韦致ARF的防治 阿昔洛韦引起ARF的防治主要集中在合适的治疗方案、及时停药、水化治疗和适当的血液净化治疗等四个方面。合适的治疗方案必须根据患者的内生肌酐清除率设定 [4] 。同时在用药过程中，必需及时作相关临床症状和体征的监测 [3] ，诊断和治疗过程中强调对患者血浆和脑脊液中阿昔洛韦浓度的检测 [1] 。由于静脉用阿昔洛韦的生物利用度高达54%，口服阿昔洛韦的生物利用度大约为20% [16] ，相比之下，口服用药比静脉用药相对安全，应尽量以口服用药为主。只要注意药物的用量，充分扩容保证患者有足够的尿量，其危险性是可以化解的 [2] 。由于阿昔洛韦引起ARF是可逆性的 [13，17] ，一旦出现肾功能不全，应及时停止用药、积极扩容、适当利尿 [18] 、避免进一步的肾毒性药物的使用，必要时采用血液净化治疗 [1，2，19] 。大量的临床报告显示，血液净化对于阿昔洛韦引起的ARF的恢复具有积极意义。Krieble等 [19] 报告1例确诊为AIDS的患者，在静脉使用大剂量的阿昔洛韦治疗播散性带状疱疹后引起了神经毒性和肾毒性。通过血液透析(HD)，患者的精神症状很快得到纠正，血浆阿昔洛韦的浓度也迅速降低，肾功能迅速恢复。我们报告的这例患者经5次血液透析后肾功完全恢复正常。Da Conceicao [1] 则认为连续性血液滤过治疗是快速有效的治疗阿昔洛韦中毒的方法。Khaˉjehdehi P等 [20] 观察了1例严重的无尿性肾功能衰竭患者在不同阶段分别使用HD、CVVHD和CVVHDF时对阿昔洛韦的清除效应，透析器是常用的两种高通量透析器(F-8和CA-210)，清除阿昔洛韦采用静脉给予。结果发现，24h内，CVVHD(透析器为F-8)对阿昔洛韦的日清除量为18%;CVVHDF(透析器为CA-210)对阿昔洛韦的日清除量为65%，这一效果均优于先前报道的采用HD行46h对阿昔洛韦的清除效果。CVVHD(透析器为F-8)和CVVHDF(透析器为CA-210)对阿昔洛韦的清除率分别为14ml/min和17ml/min。显示CVVHD或CVVHDF联合高通量透析器(如F-8和CA-210)对于治疗阿昔洛韦引起的急性肾功能衰竭较HD具有明显的优越性，但由于技术和经济条件的限制，基层医疗单位很难开展，所以HD应该更适合中国国情。
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综上所述，通过对1例大剂量静脉用阿昔洛韦引起ARF病例的报道，结合文献复习，我们认为:口服和静脉使用阿昔洛韦均有可能引起ARF。大剂量、静脉用药、限制进水、血容量不足、老年患者或有轻度SCr升高患者使用阿昔洛韦引起ARF的危险性大大增加;这可能与阿昔洛韦引起急性肾小管坏死、间质性肾炎、阿昔洛韦结晶致肾小管阻塞以及肾脏血流动力学异常改变等因素有关;阿昔洛韦致ARF是可逆性的，及时停药、水化治疗和适当的血液净化治疗可使肾功迅速恢复;根据患者的内生肌酐清除率设定治疗方案，对于降低阿昔洛韦的毒副作用具有重要意义。
参考文献
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作者1400800重庆市万盛区人民医院内二科
400042重庆第三军医大学大坪医院野战外科研究所肾内科
(编辑曲 全), 百拇医药(黄晓梅)
关键词 阿昔洛韦 急性肾功能衰竭 病例报告 文献复习
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)15-2288-03
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Acyclovir-induced acute renal failure:
case report and review of the literature
Huang Xiaomei，Li Kailong
Department of Nephrology，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing400042.
【Abstract】 Objective To report a case of acute renal failure following intravenous acyclovir(1.25g/d)and analyse the risk factors，mechanism，preventionand cure methods of acute renal failure caused by acyclovir.Methods Medical record of the patient，case analyzed by MEDLINE.Results After2days of intravenous acyclovir(1.25g/d)，the patient’s blood urea nitrogen(BUN)and serum creatinine increased from4.8mmol/L and112μmol/L to19.3mmol/L and919.0μmol/L respectively，at the same time，oligouria occurrenced;the patient underwent percutaneous renal biopsy revealed tubular necrosis and foci of interstitial inflammation;Renal function returned to normal in less than1week after discontinuation of acyclovir and treatment with hemodialysis.Conclusion Either oral or intravenous acyclovir can possibley cause acute renal failure.High-dose intravenous acyclovir，water restriction，true or effective intravascular volume depletion，old patient andunderlying renal insufficiency are the high risk factors causing acute reˉnal failure;Acute tubular necrosis，interstitial nephritis，intratubular acyclovir crystalluria and obstructive nephropathy，and disorder of glomerular hemodynamics perhaps are the mechanism of acyclovir-induced renal failure in humans;Acute renal failure caused by acyclovir is usually reversible，renal failure may be reversible if the drug is discontinued，and by volume repletion and alkalinization of the urine，or by dialytic support when appropriate;A scheme of acyclovir therapy based on initial values of creatininemia is mandatory.
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Key words acyclovir acute renal failure case report review of the literature
阿昔洛韦是一种常用的抗病毒药物，化学名为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤。其主要作用是抑制病毒DNA复制。尽管阿昔洛韦有较高的治疗指数，但其所引起的肾毒性和神经毒性也不少见 [1] ，这种危险性在有效循环血容量不足的患者、老年患者和有肾功能不全的患者中更高 [2，3] 。大剂量注射用药和限制进水使这种危险性明显增加 [4，5] ，有关阿昔洛韦的副作用，国内文献未见报道，我们通过报告1例大剂量静脉使用阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭(ARF)的病例，结合对国外相关文献的复习，全面分析了阿昔洛韦引起ARF的危险因素、机制和防治方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料 患者，男，31岁。因静脉输入阿昔洛韦2天，出现腰痛、尿少伴恶心、呕吐6天入院。患者8天前因受凉感冒，出现咳嗽、发热(最高体温38.6℃)，无明显咳痰，院外静脉给予阿昔洛韦1.25g+5%GNS500ml(约为24.04mg·kg -1 ·d -1 )，1次/日。2天后，患者出现腰痛、恶心、呕吐，尿量明显减少，每天350ml左右。3天后查尿常规:蛋白(++);血常规和肝功正常;肾功:BUN19.3mmol/L，Cr919.0μmol/L。6天后以“急性肾功能衰竭”收入我科。入院时查T36.2℃，P78次/min，R18次/min，BP105/70mmHg;心、肺、腹无阳性体征，双肾区叩痛，眼睑及双下肢无水肿，神经系统正常;尿常规:蛋白(++)，潜血(+);肾功生化:BUN24.2mmol/L，Cr1224.0μmol/L，钠129.0mmol/L，氯92.0mmol/L，余正常;肝功:ALP170IU/L，γ-GT51IU/L，LDH190IU/L，SGOT、SGPT及其它指标正常;血尿酸614μmol/L;双肾B超形态和大小正常。
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1.2 方法 结合该病例的临床诊治经过，通过医学文献分析和检索联机系统，分析阿昔洛韦引起ARF的危险因素、机制和防治方法。
2 结果
患者入院后临床诊断为ARF。入院第二天，给患者急诊行经皮肾穿刺活检术。肾组织HE染色:镜下见15个肾小球呈轻微病变，系膜无增生。间质病变明显，表现为部分肾小管上皮脱落、坏死，另有部分肾小管上皮再生明显;间质有大量炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞和中性粒细胞。PAS、PASM和MASSON染色见部分肾小管基膜增厚。免疫荧光检查:IgA(-)、IgM(-)、IgG(-)、C3(-)。病理诊断:急性肾小管坏死伴间质炎性改变。患者经给予常规血液透析(4h/次、1次/隔日)3次后尿量逐渐增多，5次后日尿量达2500ml左右。停止透析3天后查肾功:BUN5.2mmol/L，Cr108μmol/L;生化、肝功、血常规和尿常规等均正常。出院后1个月随访，上述指标全部正常。
, 百拇医药 3 讨论
3.1 阿昔洛韦使用方法与ARF的发生 阿昔洛韦良好的治疗作用已为大家所接受，其副作用主要表现为血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)升高及蛋白尿、尿沉渣中有红细胞及粘液状物;对血液系统有时出现红细胞、白细胞数及血红蛋白减少;在肝脏可出现谷草转氨酶(SGPT)、谷丙转氨酶(SGOT)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)和总胆红素升高;对神经系统可出现下肢抽搐、手足及舌麻木感、震颤，全身倦怠感;此外还可能出现消化道症状及过敏反应。阿昔洛韦静脉常规用法是:1次5mg/kg，1日3次(8h1次)，每次滴注时间在1h以上，可连续给药7天。本病例在1次大剂量静脉使用阿昔洛韦后2天出现ARF，明显与单次大剂量静脉用药有关。上世纪80年代中期，国外已陆续有文献报道阿昔洛韦引起的ARF和神经系统损害 [6] ，即使是使用低剂量的阿昔洛韦，也同样可引起ARF的发生 [7] 。早期人们发现的只是静脉用阿昔洛韦引起ARF，如Sawyer等 [8] 报道:4例慢性疲乏综合征患者使用阿昔洛韦共发生5次ARF。阿昔洛韦剂量500mg/m 2 、静脉内1h用药。在最严重的1例患者，其SCr升高至8.6mg/dl。1例患者改为小剂量静脉用药后再次出现ARF，4例患者改为口服用药后均未再出现副作用。似乎口服用药不至于引起ARF。事实上，口服阿昔洛韦同样可导致ARF。Johnson [3] 、Hernandez [9] 、Eck [10] 和Ahmad [11] 等相继报道了口服阿昔洛韦引起ARF的病例。大家一致的观点是口服和静脉用阿昔洛韦，尤其是大剂量使用均可导致ARF，只是口服用药危险性相对静脉用药要小。
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3.2 阿昔洛韦致ARF的危险因素 阿昔洛韦引起ARF的危险因素较多，如限制进水、血容量不足、老年患者或有轻度SCr升高等。Bianchetti [5] 等报道了19例病毒性脑炎患儿经静脉大剂量使用阿昔洛韦，其中7例同时进行了限水治疗，1周后，在这7例中3例发生了ARF，肌酐分别由用药前的正常升至176、250和351μmol/L，停药1周后肾功能恢复正常;4例患者未发生ARF。12例患者未行限水治疗均未发生ARF。Firat等 [4] 报道，1例14岁男性患者，因疱疹病毒感染引起病毒性脑炎，静脉给予阿昔洛韦24mg/kg，3次/天，同时限制患者进水(30ml·kg -1 ·d -1 )。48h后患者SCr由70μmol/L上升至200μmol/L，5天后升至426μmol/L。在患者阿昔洛韦使用剂量降至6mg·kg -1 ·d -1 ，进水量增至80ml·kg -1 ·d -1 后数天，其SCr值迅速降低。另1例17岁女 性患者，因双肾先天性发育不全引起慢性肾功能衰竭，合并有高血压(肌酐清除率40ml/min/1.73m 2 )，静脉阿昔洛韦用量20mg·kg -1 ·d -1 治疗急性病毒性脑膜脑炎(疑为疱疹病毒感染)，进水量限制为30ml·kg -1 ·d -1 。用药8天后，患者SCr由200μmol/L升至450μmol/L，停止用药和限水后5天，患者SCr恢复到用药前水平。他们认为这2例患者为静脉使用阿昔洛韦引起ARF的高危患者，大剂量注射用药使这种危险性明显增加，限制进水和有效循环血容量不足 [2] 是另一个危险因素。Johnson [3] 等报道，1例69岁的女性带状疱疹患者，其社区内科医师给予处方口服阿昔洛韦。大约2天后，因急性精神障碍和ARF被送往社区医院的急诊科。处理方法包括:给予扑热息痛、阿普唑仑、普拉西泮和地高辛;相关实验室检查:血清地高辛浓度4.1μmol/L，血白细胞计数17.6×10 9 /L，血尿素氮(BUN)24mmol/L，血清肌酐305μmol/L。尽管作了全面的系统检查，仍无发现引起患者精神状态改变和ARF的器质性疾病。而在停用阿昔洛韦4天后，在没有给予任何特殊药物干扰的情况下，患者的精神状态得到明显改善，BUN和Cr也分别下降至21mmol/L和190.6μmol/L，第5天，患者明显清醒，能够说出自己的姓名、所在的位置、以及当时的年月日。到第9天，患者精神和肾功能完全恢复正常并出院。提示:老年患者，在有轻度Cr升高时，使用阿昔洛韦带来ARF和神经毒性的危险性大大增加。当然，在我们报道的这例患者并不存在上述危险因素，但仍需及时作相关临床症状和体征的监测。
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3.3 阿昔洛韦致ARF的发生机制 对阿昔洛韦引起ARF机制的认识有不同的观点。有人利用偏振显微术检查患者尿沉渣，发现其白细胞内可见双(光)折射的针型结晶体，活检肾组织显示为间质性肾炎，而无肾小管坏死。血、尿和肾组织阿昔洛韦浓度升高 [8，12] 。因而认为是药物结晶在肾集合小管内的聚积造成了肾小管阻塞导致急性肾功能衰竭 [2，5，8，12] 。而Becker等 [13] 同时对这类患者进行肾活检，病理观察显示:近端小管扩张、刷状缘丧失，远端小管内皮细胞变平、并有局灶性细胞核丧失，没有发现结晶体，这些变化类似急性肾小管坏死的恢复期。提示:阿昔洛韦引起的ARF是阿昔洛韦介导的中毒性肾损害所致，病理表现为急性肾小管坏死，并没有发现药物引起的结晶尿或肾小管内出现结晶沉积。Dos [14] 等则通过动物实验发现，阿昔洛韦通过增加肾血管阻力(TRVR)和小动脉阻力(RT)、降低肾小球滤过率(GFR)和单个肾单位肾小球血浆流量(SNGFR)引起ARF。观点比较集中的是，阿昔洛韦引起的ARF，其肾脏病理变化以肾小管坏死和肾间质炎性改变为主，除Becker等 [13] 的研究外。Rashed等 [15] 对阿昔洛韦引起的ARF的研究也发现，急性期肾脏病理主要表现为肾间质水肿、嗜酸性粒细胞增多、并见细胞聚集物。他们认为阿昔洛韦引起了过敏性间质性肾炎;Ahmad等 [11] 进行的肾活检也显示为药物引起的肾毒性。我们这例患者的肾脏病理变化表现为急性肾小管坏死伴间质炎性改变，和大多数学者报告一致。综合来看，阿昔洛韦引起ARF的机制与其引起急性肾小管坏死、间质性肾炎、阿昔洛韦结晶致肾小管阻塞以及肾脏血流动力学异常改变等诸因素有关。
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3.4 阿昔洛韦致ARF的防治 阿昔洛韦引起ARF的防治主要集中在合适的治疗方案、及时停药、水化治疗和适当的血液净化治疗等四个方面。合适的治疗方案必须根据患者的内生肌酐清除率设定 [4] 。同时在用药过程中，必需及时作相关临床症状和体征的监测 [3] ，诊断和治疗过程中强调对患者血浆和脑脊液中阿昔洛韦浓度的检测 [1] 。由于静脉用阿昔洛韦的生物利用度高达54%，口服阿昔洛韦的生物利用度大约为20% [16] ，相比之下，口服用药比静脉用药相对安全，应尽量以口服用药为主。只要注意药物的用量，充分扩容保证患者有足够的尿量，其危险性是可以化解的 [2] 。由于阿昔洛韦引起ARF是可逆性的 [13，17] ，一旦出现肾功能不全，应及时停止用药、积极扩容、适当利尿 [18] 、避免进一步的肾毒性药物的使用，必要时采用血液净化治疗 [1，2，19] 。大量的临床报告显示，血液净化对于阿昔洛韦引起的ARF的恢复具有积极意义。Krieble等 [19] 报告1例确诊为AIDS的患者，在静脉使用大剂量的阿昔洛韦治疗播散性带状疱疹后引起了神经毒性和肾毒性。通过血液透析(HD)，患者的精神症状很快得到纠正，血浆阿昔洛韦的浓度也迅速降低，肾功能迅速恢复。我们报告的这例患者经5次血液透析后肾功完全恢复正常。Da Conceicao [1] 则认为连续性血液滤过治疗是快速有效的治疗阿昔洛韦中毒的方法。Khaˉjehdehi P等 [20] 观察了1例严重的无尿性肾功能衰竭患者在不同阶段分别使用HD、CVVHD和CVVHDF时对阿昔洛韦的清除效应，透析器是常用的两种高通量透析器(F-8和CA-210)，清除阿昔洛韦采用静脉给予。结果发现，24h内，CVVHD(透析器为F-8)对阿昔洛韦的日清除量为18%;CVVHDF(透析器为CA-210)对阿昔洛韦的日清除量为65%，这一效果均优于先前报道的采用HD行46h对阿昔洛韦的清除效果。CVVHD(透析器为F-8)和CVVHDF(透析器为CA-210)对阿昔洛韦的清除率分别为14ml/min和17ml/min。显示CVVHD或CVVHDF联合高通量透析器(如F-8和CA-210)对于治疗阿昔洛韦引起的急性肾功能衰竭较HD具有明显的优越性，但由于技术和经济条件的限制，基层医疗单位很难开展，所以HD应该更适合中国国情。
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综上所述，通过对1例大剂量静脉用阿昔洛韦引起ARF病例的报道，结合文献复习，我们认为:口服和静脉使用阿昔洛韦均有可能引起ARF。大剂量、静脉用药、限制进水、血容量不足、老年患者或有轻度SCr升高患者使用阿昔洛韦引起ARF的危险性大大增加;这可能与阿昔洛韦引起急性肾小管坏死、间质性肾炎、阿昔洛韦结晶致肾小管阻塞以及肾脏血流动力学异常改变等因素有关;阿昔洛韦致ARF是可逆性的，及时停药、水化治疗和适当的血液净化治疗可使肾功迅速恢复;根据患者的内生肌酐清除率设定治疗方案，对于降低阿昔洛韦的毒副作用具有重要意义。
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作者1400800重庆市万盛区人民医院内二科
400042重庆第三军医大学大坪医院野战外科研究所肾内科
(编辑曲 全), 百拇医药(黄晓梅)