托泊替康治疗恶性血液病研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)03-0221-03
在过去的10余年里，恶性血液病患者的预后有了较大改善，但总的效果仍很一般，大多数患者仍因复发、耐药等因素而死亡，长期无病生存率较低。因此积极开发具有不同作用机制和抗肿瘤活性的化疗药物也是提高恶性血液病疗效的研究方向之一。托泊替康(Topotecan)是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其临床前活性所显示的新奇作用机制和在实体瘤治疗中的良好效果，激励了研究者们进一步研究托泊替康对恶性血液病的作用。本文就托泊替康治疗恶性血液病的作用机制、临床疗效及其副作用等方面作一综述。
1 托泊替康的背景
托泊替康与喜树碱结构相似，后者是一种植物碱，1965年首次从中国的一种落叶树木中分离出来。虽然喜树碱的抗肿瘤活性是显著的，但其毒性严重，因此进一步的开发暂时中止。1985年当确立了喜树碱抑制拓扑异构酶Ⅰ的作用机制时，它重新燃起了合成该分子衍生物的兴趣 [1，2] 。托泊替康是一种亲水性喜树碱衍生物，因为更高的水溶性与降低的非特异性蛋白结合，可以认为托泊替康在保持抗肿瘤活性的同时，其毒性是可以控制的。
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2 托泊替康的药理学
2.1 化学特性 盐酸托泊替康的分子结构工为C 25 H 25 N 5 O 5 HCl。化学名称为(S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3’，4’:6，7]中氮茚[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮，单盐酸盐;分子量457.9，溶于水，熔点213～218℃。
2.2 药代动力学 [3～5] 托泊替康(内酯A)溶于水很快与开环型羟酸B达稳态，二者在体内存在动态平衡，其稳态比随pH值变化。静脉输注后托泊替康迅速水解为开环型羟酸B，30min后67%为羟酸B，数小时内缓慢增至80%以上，在血浆生理性pH值稳态时，内酯A仅为总量的11%。内酯A型是托泊替康的生物活性形式，完整的内酯结构不仅对其与拓扑异构酶Ⅰ的相互作用十分重要，而且对其进入肿瘤细胞的被动扩散过程也是必须的。
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托泊替康与血浆蛋白结合率较低(30%)，并且其在血细胞和血浆的分布相似。在临床中多采用连续多次给药，以增加肿瘤细胞浆内托泊替康浓度，使肿瘤更加易感，增加疗效。托泊替康血浆清除率高达20～40L/(h·m 2 )，血浆半 衰期为2～3h。内酯A和羟酸B基本上不被代谢，大部分以原形从肾脏排泄，少部分从胆汁排泄。因肾清除率在托泊替康的清除率中起决定作用，所以中度肾损伤的患者应调整剂量。托泊替康可以通过血脑屏障，脑脊液中药物浓度为血浆浓度的30%。
3 托泊替康的作用机制 [6～7]
拓扑异构酶Ⅰ是一种对细胞生长和增殖至关重要的酶，增生细胞中拓扑异构酶Ⅰ的浓度随整个细胞周期保持稳定，在静止期细胞中酶亦被表达。拓扑异构酶Ⅰ通过水解和连接磷酸二酯键，诱导切断和修复DNA单链，并作用于DNA复制、DNA修复和基因表达。托泊替康作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂是通过稳定DNA-酶的复合共价物而不是通过抑制酶活性来发挥细胞毒性。托泊替康与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，使该复合物不能再分离，从而阻碍断裂DNA单链的重新连接，并影响拓扑异构酶Ⅰ的再循环利用，最终导致细胞死亡。托泊替康的细胞毒性作用认为是发生在DNA合成过程中，托泊替康-拓扑异构酶Ⅰ-DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤。哺乳动物细胞无法有效地修复损伤的DNA双链。同样托泊替康也作用于DNA损伤后的修复和基因表达过程。由于靶器官拓扑异构酶Ⅰ的浓度不取决于细胞生长率，因此托泊替康对生长缓慢和生长迅速的肿瘤均有作用。然而，细胞在迅速生长的S期对托泊替康敏感度高于1000倍，作用于DNA的复制过程。在临床中常通过重复给药来延长肿瘤细胞在化疗中的暴露时间，使肿瘤细胞更加易感，从而增加疗效。
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4 托泊替康治疗恶性血液病的临床研究
4.1 急性白血病(AL)和慢性粒细胞白血病急变(CML-BC) 临床前研究对托泊替康的活性进行了广泛的评价。已证实在几组从小细胞肺癌提取的细胞中，托泊替康有显著的抗增殖作用，除此之外，托泊替康保留了对抗P388白血病亚系多种耐药的活性，包括阿霉素、米托蒽醌、安吖啶和柔红霉素耐药的亚系 [8] 。Kantarjian等 [9] 以托泊替康单药治疗难治或复发AL27例，其中急性髓性白血病(AML)17例，急性淋巴细胞白血病(ALL)7例，CML-BC3例，托泊替康总量为3.5～18mg/m 2 (5d)，有效率为19%，其中完全缓解(CR)3/27、部分缓解(PR)2/27。该研究认为托泊替康每疗程5天的适宜剂量为10mg/m 2 ，剂量限制性毒性为粘膜炎，无其它严重非血液学毒性。Seiter等 [10] 以TA方案:托泊替康2.5～7.75mg/(m 2 ·d)×5d联合阿糖胞苷1g/(m 2 ·d)×5d，对53例标准化疗方案治疗无效的AL进行治疗，其中AML组CR率10%(4/39)，ALL组CR率50%(3/6)，CML-BC组CR率12%(1/8)。该研究发现，化疗前后S期细胞亚群比例与疗效密切相关。Pagano等 [11] 报道TA方案对5例复发及7例继发性AML的疗效，有效率25%，其中CR2/12，PR1/12。Cortes等 [12] 探讨了CAT三联方案用于25例转化期CML患者的治疗效果。给药方案为:环磷酰胺500mg/m 2 ，2次/d，d 1～3 ;阿糖胞苷2g/(m 2 ·d)，d 2～6 ;托泊替康1.25g/(m 2 ·d)，d 2～6 。虽然这些患者预后很差，但仍然3例CR，8例进入第二慢性期，进步2例，总有效率达52%(13/25)，提示了CAT疗法对此类白血病急救治疗的良好效果。Cortes等 [13] 采用上述CAT方案治疗63例难治性和复发性AL，其中52例AML(难治性12例，复发性40例)，11例ALL(难治性3例，复发性8例)，总CR率17%(11/63)，其中AML CR率19%(10/52)，ALL CR率9%(1/11)。作者认为对难治性AL而言，CAT方案与传统的标准方案相比，疗效相似而毒性反应轻微，一般状况差的患者易于接受。
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Leoni等 [14] 设计了FLAT方案:氟达拉滨15mg/(m 2 ·d)×4d，静推30min;阿糖胞苷2g/(m 2 ·d)×4d，静推4h;托泊替康1.25g/(m 2 ·d)×4d，静推4h。对20例老年(平均年龄70岁)AML患者进行临床研究，1疗程CR率为60%(12/20)。CR后以去甲氧柔红霉素联合足叶乙甙方案巩固治疗，随访8个月，仍有10例处于缓解期。较低的副反应提示该方案耐受性较好，适合老年性AML的诱导治疗。
4.2 骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性粒单核细胞白血病(CMML) MDS和CMML治疗最大的困难在于它们的多相性，缺乏标准的治疗方案，且许多药物的疗效都很差，因此激发了研究者们探索具有新的作用机制药物的热情。Beran等 [15] 单用托泊替康治疗47例MDS(22例)和CMML(25例)患者，其中70%有核型异常;用药方法为托泊替康2mg/(m 2 ·d)×5d，每疗程间隔3～4周。CR率达28%(MDS6/22，CMML7/25)，且大多数CR患者发生在用药一个疗程后，而那些未曾治疗的患者CR率则可达40%。Beran等 [16] 对59例晚期MDS(38例)和CMML(21例)患者采用TA方案[托泊替康1.25g/(m 2 ·d)×5d，阿糖胞苷1g/(m 2 ·d)×5d]，进行疗效观察。随访时间平均7个月，MDS的CR率明显高于CMML，分别为66%和48%(P≤0.05);MDS高危者与低危者的CR率分别为79%和58%(P>0.05)，特别是对预后差的核型和继发性MDS有较好疗效，CR率分别为63%和69%。持续缓解期平均为32周(MDS41周，CMML33周;中位生存期MDS为60周，CMML为41周)。以上可以看出，TA联合方案疗效明显优于单用托泊替康，MDS CR率由27%提高至66%，CMML CR率由28%提高至48%;而且TA方案中托泊替康剂量由2.0mg/(m 2 ·d)减至1.25mg/(m 2 ·d)，使该疗法耐受性好，死亡率降低。
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在TA方案对MDS/CMML患者所取得的良好疗效的基础上，Estey等 [17] 评价了CAT方案[环磷酰胺300mg/m 2 ，每日2次，d 1～3 ;阿糖胞苷1g/(m 2 ·d)，d 2～6 ;托泊替康1.5mg/(m 2 ·d)，d 2～6 ;G-CSF200μg/(m 2 ·d)应用至粒细胞恢复正常]对39例具有不良染色体异常或MDR表达的初治AML和MDS患者的疗效。虽然39例患者预后均很差，但1疗程 后CR率达67%，与标准方案[去甲氧柔红霉素12g/(m 2 ·d)×3d，阿糖胞苷1.5g/(m 2 ·d)×4d]的疗效(CR率69%)相比，差异无显著性;而CAT组早期死亡率(5%)低于标准方案组(10%)。
4.3 非何杰金氏淋巴瘤(NHL) [18] NHL是一类异质性的造血系统恶性肿瘤，根据疾病所处的不同阶段，一线化疗和(或)放疗可使30%～75%的患者得以缓解，但尚有50%的晚期NHL患者无法实现临床上的初步缓解，或缓解后很快复发。在一项单独应用托泊替康的临床研究中，69例可评价的NHL患者，其中46%以前曾接受过至少三种或三种以上的化疗药物的治疗，9%为原发性难治性患者，36%首次化疗无效，55%的患者肿瘤易复发。39例患者接受了托泊替康2.0mg/(m 2 ·d)×5d合并使用G-CSF的治疗方案，因需减量的患者比例较高(49%)，随后的35例患者托泊替康用量降低为1.5mg/(m 2 ·d)×5d。该方案总缓解率为25%;中位维持时间为6个月。侵袭性NHL患者的疗效(缓解率30%)优于静息患者的疗效(缓解率17%)。那些只使用过一种药物治疗的晚期患者的缓解率(43%)明显高于使用过一种以上药物治疗的患者的缓解率(12%)。Ⅱ期临床试验表明，托泊替康与紫杉醇联合治疗的疗效更好，原发性难治性NHL患者的总缓解率为27%，复发性NHL患者的缓解率为72%，且耐受性良好。
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5 托泊替康的毒副反应
5.1 血液学毒副反应 对452例晚期卵巢癌患者进行的四项试验总结表明:出现过4级中性粒细胞减少(<0.5×10 9 /L)的为81%，出现过4级血小板减少(<25×10 9 /L)的为26%，出现过4级贫血(<80g/L)的为40%。26%的患者出现过发热和(或)感染或伴有4级中性粒细胞减少的败血症，托泊替康引起的严重中性粒细胞减少中位发生时间为第11天，中位持续时间为1周;血小板及血红蛋白的最低值中位发生时间为第15天。血液系统毒性(骨髓抑制)是非积蓄性的，虽然有时导致严重并发症，但他们是可预测和可控制的。托泊替康经肝和肾清除，伴有肝损害的患者耐受托泊替康剂量可达1.5mg/m 2 ，这是早先建立的最大耐受剂量。因此，对多数伴肝功能异常而肾功能正常的患者不必行剂量调整。与伴有肝损害患者相反，给予最大耐受剂量的托泊替康时，对伴有明显肾损害的患者存在严重血液学毒性的危险，因此，对有肾损害的患者应进行剂量调整，但不会显著改变托泊替康的疗效 [19，20] 。
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5.2 非血液系统毒副反应 托泊替康的非血液系统毒性大部分是轻微的，主要出现在胃肠道系统，包括恶心(63.5%，严重者8%)、呕吐(45.4%，严重者5%)、腹泻(32%，严重者4%)、便秘(29%，严重者3%)、腹痛(22%，严重者4%)、疲劳(29%)、粒细胞减少性发热(28%)、皮疹及肝肾功能损害等。
6 结语及展望
托泊替康以其新的作用机制区别于早先的化疗药物，在AL、MDS、CMML及NHL等恶性血液病的治疗中取得了初步疗效。托泊替康是否将成为恶性血液病治疗的重要药物，目前尚不清楚，但TA及CAL等方案对预后不良MDS等患者的疗效和托泊替康与紫杉醇联合疗法对复发性及侵袭性NHL的疗效均令人鼓舞。由于在这些研究中样本较小，入选病例标准不同及治疗方案不统一等问题，因此有许多工作需要深入，如应充分考虑各类恶性血液病之间不同的生物学特性，甚至MDS各亚型间异质性的影响，按统一的分型、疗效判断及预后分析标准进行前瞻性的、大规模的多中心研究，进一步明确安全有效的联合治疗方案及最佳治疗对象。相信随着研究的进展，托泊替康在恶性血液病治疗中的确切作用将被肯定，与其它药物间独特的协同作用机制将被阐明。
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参考文献
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(收稿日期:2003-01-17)
作者单位:215007江苏苏州解放军第100医院血液科
(编辑晓 勇), 百拇医药(吴天勤)
在过去的10余年里，恶性血液病患者的预后有了较大改善，但总的效果仍很一般，大多数患者仍因复发、耐药等因素而死亡，长期无病生存率较低。因此积极开发具有不同作用机制和抗肿瘤活性的化疗药物也是提高恶性血液病疗效的研究方向之一。托泊替康(Topotecan)是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其临床前活性所显示的新奇作用机制和在实体瘤治疗中的良好效果，激励了研究者们进一步研究托泊替康对恶性血液病的作用。本文就托泊替康治疗恶性血液病的作用机制、临床疗效及其副作用等方面作一综述。
1 托泊替康的背景
托泊替康与喜树碱结构相似，后者是一种植物碱，1965年首次从中国的一种落叶树木中分离出来。虽然喜树碱的抗肿瘤活性是显著的，但其毒性严重，因此进一步的开发暂时中止。1985年当确立了喜树碱抑制拓扑异构酶Ⅰ的作用机制时，它重新燃起了合成该分子衍生物的兴趣 [1，2] 。托泊替康是一种亲水性喜树碱衍生物，因为更高的水溶性与降低的非特异性蛋白结合，可以认为托泊替康在保持抗肿瘤活性的同时，其毒性是可以控制的。
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2 托泊替康的药理学
2.1 化学特性 盐酸托泊替康的分子结构工为C 25 H 25 N 5 O 5 HCl。化学名称为(S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3’，4’:6，7]中氮茚[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮，单盐酸盐;分子量457.9，溶于水，熔点213～218℃。
2.2 药代动力学 [3～5] 托泊替康(内酯A)溶于水很快与开环型羟酸B达稳态，二者在体内存在动态平衡，其稳态比随pH值变化。静脉输注后托泊替康迅速水解为开环型羟酸B，30min后67%为羟酸B，数小时内缓慢增至80%以上，在血浆生理性pH值稳态时，内酯A仅为总量的11%。内酯A型是托泊替康的生物活性形式，完整的内酯结构不仅对其与拓扑异构酶Ⅰ的相互作用十分重要，而且对其进入肿瘤细胞的被动扩散过程也是必须的。
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托泊替康与血浆蛋白结合率较低(30%)，并且其在血细胞和血浆的分布相似。在临床中多采用连续多次给药，以增加肿瘤细胞浆内托泊替康浓度，使肿瘤更加易感，增加疗效。托泊替康血浆清除率高达20～40L/(h·m 2 )，血浆半 衰期为2～3h。内酯A和羟酸B基本上不被代谢，大部分以原形从肾脏排泄，少部分从胆汁排泄。因肾清除率在托泊替康的清除率中起决定作用，所以中度肾损伤的患者应调整剂量。托泊替康可以通过血脑屏障，脑脊液中药物浓度为血浆浓度的30%。
3 托泊替康的作用机制 [6～7]
拓扑异构酶Ⅰ是一种对细胞生长和增殖至关重要的酶，增生细胞中拓扑异构酶Ⅰ的浓度随整个细胞周期保持稳定，在静止期细胞中酶亦被表达。拓扑异构酶Ⅰ通过水解和连接磷酸二酯键，诱导切断和修复DNA单链，并作用于DNA复制、DNA修复和基因表达。托泊替康作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂是通过稳定DNA-酶的复合共价物而不是通过抑制酶活性来发挥细胞毒性。托泊替康与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，使该复合物不能再分离，从而阻碍断裂DNA单链的重新连接，并影响拓扑异构酶Ⅰ的再循环利用，最终导致细胞死亡。托泊替康的细胞毒性作用认为是发生在DNA合成过程中，托泊替康-拓扑异构酶Ⅰ-DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤。哺乳动物细胞无法有效地修复损伤的DNA双链。同样托泊替康也作用于DNA损伤后的修复和基因表达过程。由于靶器官拓扑异构酶Ⅰ的浓度不取决于细胞生长率，因此托泊替康对生长缓慢和生长迅速的肿瘤均有作用。然而，细胞在迅速生长的S期对托泊替康敏感度高于1000倍，作用于DNA的复制过程。在临床中常通过重复给药来延长肿瘤细胞在化疗中的暴露时间，使肿瘤细胞更加易感，从而增加疗效。
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4 托泊替康治疗恶性血液病的临床研究
4.1 急性白血病(AL)和慢性粒细胞白血病急变(CML-BC) 临床前研究对托泊替康的活性进行了广泛的评价。已证实在几组从小细胞肺癌提取的细胞中，托泊替康有显著的抗增殖作用，除此之外，托泊替康保留了对抗P388白血病亚系多种耐药的活性，包括阿霉素、米托蒽醌、安吖啶和柔红霉素耐药的亚系 [8] 。Kantarjian等 [9] 以托泊替康单药治疗难治或复发AL27例，其中急性髓性白血病(AML)17例，急性淋巴细胞白血病(ALL)7例，CML-BC3例，托泊替康总量为3.5～18mg/m 2 (5d)，有效率为19%，其中完全缓解(CR)3/27、部分缓解(PR)2/27。该研究认为托泊替康每疗程5天的适宜剂量为10mg/m 2 ，剂量限制性毒性为粘膜炎，无其它严重非血液学毒性。Seiter等 [10] 以TA方案:托泊替康2.5～7.75mg/(m 2 ·d)×5d联合阿糖胞苷1g/(m 2 ·d)×5d，对53例标准化疗方案治疗无效的AL进行治疗，其中AML组CR率10%(4/39)，ALL组CR率50%(3/6)，CML-BC组CR率12%(1/8)。该研究发现，化疗前后S期细胞亚群比例与疗效密切相关。Pagano等 [11] 报道TA方案对5例复发及7例继发性AML的疗效，有效率25%，其中CR2/12，PR1/12。Cortes等 [12] 探讨了CAT三联方案用于25例转化期CML患者的治疗效果。给药方案为:环磷酰胺500mg/m 2 ，2次/d，d 1～3 ;阿糖胞苷2g/(m 2 ·d)，d 2～6 ;托泊替康1.25g/(m 2 ·d)，d 2～6 。虽然这些患者预后很差，但仍然3例CR，8例进入第二慢性期，进步2例，总有效率达52%(13/25)，提示了CAT疗法对此类白血病急救治疗的良好效果。Cortes等 [13] 采用上述CAT方案治疗63例难治性和复发性AL，其中52例AML(难治性12例，复发性40例)，11例ALL(难治性3例，复发性8例)，总CR率17%(11/63)，其中AML CR率19%(10/52)，ALL CR率9%(1/11)。作者认为对难治性AL而言，CAT方案与传统的标准方案相比，疗效相似而毒性反应轻微，一般状况差的患者易于接受。
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Leoni等 [14] 设计了FLAT方案:氟达拉滨15mg/(m 2 ·d)×4d，静推30min;阿糖胞苷2g/(m 2 ·d)×4d，静推4h;托泊替康1.25g/(m 2 ·d)×4d，静推4h。对20例老年(平均年龄70岁)AML患者进行临床研究，1疗程CR率为60%(12/20)。CR后以去甲氧柔红霉素联合足叶乙甙方案巩固治疗，随访8个月，仍有10例处于缓解期。较低的副反应提示该方案耐受性较好，适合老年性AML的诱导治疗。
4.2 骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性粒单核细胞白血病(CMML) MDS和CMML治疗最大的困难在于它们的多相性，缺乏标准的治疗方案，且许多药物的疗效都很差，因此激发了研究者们探索具有新的作用机制药物的热情。Beran等 [15] 单用托泊替康治疗47例MDS(22例)和CMML(25例)患者，其中70%有核型异常;用药方法为托泊替康2mg/(m 2 ·d)×5d，每疗程间隔3～4周。CR率达28%(MDS6/22，CMML7/25)，且大多数CR患者发生在用药一个疗程后，而那些未曾治疗的患者CR率则可达40%。Beran等 [16] 对59例晚期MDS(38例)和CMML(21例)患者采用TA方案[托泊替康1.25g/(m 2 ·d)×5d，阿糖胞苷1g/(m 2 ·d)×5d]，进行疗效观察。随访时间平均7个月，MDS的CR率明显高于CMML，分别为66%和48%(P≤0.05);MDS高危者与低危者的CR率分别为79%和58%(P>0.05)，特别是对预后差的核型和继发性MDS有较好疗效，CR率分别为63%和69%。持续缓解期平均为32周(MDS41周，CMML33周;中位生存期MDS为60周，CMML为41周)。以上可以看出，TA联合方案疗效明显优于单用托泊替康，MDS CR率由27%提高至66%，CMML CR率由28%提高至48%;而且TA方案中托泊替康剂量由2.0mg/(m 2 ·d)减至1.25mg/(m 2 ·d)，使该疗法耐受性好，死亡率降低。
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在TA方案对MDS/CMML患者所取得的良好疗效的基础上，Estey等 [17] 评价了CAT方案[环磷酰胺300mg/m 2 ，每日2次，d 1～3 ;阿糖胞苷1g/(m 2 ·d)，d 2～6 ;托泊替康1.5mg/(m 2 ·d)，d 2～6 ;G-CSF200μg/(m 2 ·d)应用至粒细胞恢复正常]对39例具有不良染色体异常或MDR表达的初治AML和MDS患者的疗效。虽然39例患者预后均很差，但1疗程 后CR率达67%，与标准方案[去甲氧柔红霉素12g/(m 2 ·d)×3d，阿糖胞苷1.5g/(m 2 ·d)×4d]的疗效(CR率69%)相比，差异无显著性;而CAT组早期死亡率(5%)低于标准方案组(10%)。
4.3 非何杰金氏淋巴瘤(NHL) [18] NHL是一类异质性的造血系统恶性肿瘤，根据疾病所处的不同阶段，一线化疗和(或)放疗可使30%～75%的患者得以缓解，但尚有50%的晚期NHL患者无法实现临床上的初步缓解，或缓解后很快复发。在一项单独应用托泊替康的临床研究中，69例可评价的NHL患者，其中46%以前曾接受过至少三种或三种以上的化疗药物的治疗，9%为原发性难治性患者，36%首次化疗无效，55%的患者肿瘤易复发。39例患者接受了托泊替康2.0mg/(m 2 ·d)×5d合并使用G-CSF的治疗方案，因需减量的患者比例较高(49%)，随后的35例患者托泊替康用量降低为1.5mg/(m 2 ·d)×5d。该方案总缓解率为25%;中位维持时间为6个月。侵袭性NHL患者的疗效(缓解率30%)优于静息患者的疗效(缓解率17%)。那些只使用过一种药物治疗的晚期患者的缓解率(43%)明显高于使用过一种以上药物治疗的患者的缓解率(12%)。Ⅱ期临床试验表明，托泊替康与紫杉醇联合治疗的疗效更好，原发性难治性NHL患者的总缓解率为27%，复发性NHL患者的缓解率为72%，且耐受性良好。
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5 托泊替康的毒副反应
5.1 血液学毒副反应 对452例晚期卵巢癌患者进行的四项试验总结表明:出现过4级中性粒细胞减少(<0.5×10 9 /L)的为81%，出现过4级血小板减少(<25×10 9 /L)的为26%，出现过4级贫血(<80g/L)的为40%。26%的患者出现过发热和(或)感染或伴有4级中性粒细胞减少的败血症，托泊替康引起的严重中性粒细胞减少中位发生时间为第11天，中位持续时间为1周;血小板及血红蛋白的最低值中位发生时间为第15天。血液系统毒性(骨髓抑制)是非积蓄性的，虽然有时导致严重并发症，但他们是可预测和可控制的。托泊替康经肝和肾清除，伴有肝损害的患者耐受托泊替康剂量可达1.5mg/m 2 ，这是早先建立的最大耐受剂量。因此，对多数伴肝功能异常而肾功能正常的患者不必行剂量调整。与伴有肝损害患者相反，给予最大耐受剂量的托泊替康时，对伴有明显肾损害的患者存在严重血液学毒性的危险，因此，对有肾损害的患者应进行剂量调整，但不会显著改变托泊替康的疗效 [19，20] 。
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5.2 非血液系统毒副反应 托泊替康的非血液系统毒性大部分是轻微的，主要出现在胃肠道系统，包括恶心(63.5%，严重者8%)、呕吐(45.4%，严重者5%)、腹泻(32%，严重者4%)、便秘(29%，严重者3%)、腹痛(22%，严重者4%)、疲劳(29%)、粒细胞减少性发热(28%)、皮疹及肝肾功能损害等。
6 结语及展望
托泊替康以其新的作用机制区别于早先的化疗药物，在AL、MDS、CMML及NHL等恶性血液病的治疗中取得了初步疗效。托泊替康是否将成为恶性血液病治疗的重要药物，目前尚不清楚，但TA及CAL等方案对预后不良MDS等患者的疗效和托泊替康与紫杉醇联合疗法对复发性及侵袭性NHL的疗效均令人鼓舞。由于在这些研究中样本较小，入选病例标准不同及治疗方案不统一等问题，因此有许多工作需要深入，如应充分考虑各类恶性血液病之间不同的生物学特性，甚至MDS各亚型间异质性的影响，按统一的分型、疗效判断及预后分析标准进行前瞻性的、大规模的多中心研究，进一步明确安全有效的联合治疗方案及最佳治疗对象。相信随着研究的进展，托泊替康在恶性血液病治疗中的确切作用将被肯定，与其它药物间独特的协同作用机制将被阐明。
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(收稿日期:2003-01-17)
作者单位:215007江苏苏州解放军第100医院血液科
(编辑晓 勇), 百拇医药(吴天勤)