凯时注射液治疗肝硬化腹水并肾功能损害的临床观察
【摘要】 目的 探讨凯时注射液治疗肝硬化腹水并肾功能损害的疗效。方法 随机抽取肝硬化腹水并肾功能损害患者120例分为两组，治疗组60例，予凯时注射液10μg，加入5%的葡萄糖100ml静滴，每日1次，疗程21天，其他治疗同对照组。结果 治疗组腹水消退、肝肾功能改善情况明显优于对照组(P<0.01)。结论 凯时(Lipo-PGE1)对肝硬化腹水并肾功能损害疗效较好，可加快腹水消退、促进肾功能恢复、血清肌酐含量降低、肾功能复常率增高。
关键词 凯时 肝硬化 腹水 肾功能损害
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)20-1883-02
凯时即前列腺素E1(PGE1)封入脂微球中的一种新型载体制剂，利用脂微球易在病变部位及病变血管处集聚，靶向扩张内脏血管，改善肾脏微循环，消除腹水及防止肝肾综合征。我们应用凯时治疗肝硬化腹水并肾功能损害取得较好的疗效。现报告如下。
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1 对象与方法
1.1 病例选择 本院自1999年6月～2003年5月收住肝硬化腹水患者525例，其中伴有肾功能损害的232例，随机抽取120例分为两组，治疗组60例，男52例，女8例，年龄28～70岁，平均45.5±9.5岁，病毒学分型为乙型50例，丙型30例，酒精性4例，病原不明者3例;对照组60例，男54例，女6例，年龄36～68岁，平均41.8±9.5岁，病毒学分型为乙型52例，丙型2例，酒精性3例，病原不明者5例。两组Child-pugh改良分级法分级均为B级或C级，除外合并腹水感染、严重肝性脑病、肝癌及上消化道出血和休克者。两组病例年龄、性别、病情、肝肾功能损害的原因差异无显著性，具有可比性。
1.2 诊断标准 临床诊断符合2000年西安全国传染病和寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案中的诊断标准。
1.3 治疗方法 治疗组予凯时注射液(Lipo-PGE1)10μg加入5%葡萄糖100ml静滴，每日1次，疗程21天，另外予白蛋白10g，每周2次，全部患者均在休息、降盐(≤2g/d)、限水(≤1.0L/d)、纠正电解质紊乱及综合护肝疗法的同时给予利尿剂，剂量基本调整为:安体舒通40mg，每日3次口服，速尿20mg，每日2次静脉注射，对照组除不用凯时注射液外，其余治疗同前，两组患者均记录24h尿量，每日测量腹围1次，每10天B超检测腹水量1次(动态观察膀胱直肠凹中的液体暗区的厚度变化)。
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1.4 疗效评价 两组患者治疗前和治疗结束时分别检查肝肾功能、血常规、尿常规，疗程结束时观察24h尿量及腹水量。①显效:24h尿量≥1000ml，B超检测示腹水消失或少量。②有效:24h尿量600～1000ml，B超检测膀胱直肠凹，液性暗区的厚度减少50%左右。③无效:24h尿量≤600ml，B超检测腹水量不减少或增多。显效例数与有效例数的合计为总有效例数。
1.5 统计学处理 计量资料以X±s表示，两组之间的差异进行t检验，计数资料的差异进行卡方检验。
2 结果
2.1 腹水消退情况 治疗组60例中，显效18例(30%)，有效30例(50%)，无效12例(20%)总有效率48例(80%);对照组60例中，显效8例(13.3%)，有效20例(33.3%)，无效32例(53.3%)，总有效率28例(46.7%)。治疗组退腹水总有效率明显高于对照组(P<0.01)。
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2.2 肝功能变化 见表1。Lipo-PGE1治疗前后的丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(SB)、肌酐(Cr)、尿素氮(Bun)等指标均在疗程结束时得到明显改善(P<0.01)，其中SB、Cr、Bun水平的下降明显优于对照组(P<0.01)。表1 治疗前后ALT、SB、Cr、Bun等检测结果
2.3 预后 疗程结束时，治疗组(60例)Child-pugh分级的等级提高例数明显增加，分别为A级32例，B级22例，C级6例;对照组(60例)分别为A级14例，B级16例，C级30例，两组比较差异有显著性(P<0.01)。在观察期间，共有5例患者死亡，其中治疗组2例，死于上消化道出血，对照组2例，死亡原因1例为上消化道出血，1例为肝肾综合征。两组病死率比较差异无显著性(P>0.05)。
2.4 药物不良反应 治疗组中6例出现静脉滴注部位血管疼痛、发红，3例轻微头疼、头晕，1例出现一过性心动过速，上述反应患者均可耐受，不影响疗程，治疗组在用药前后的血、尿常规均无明显变化。
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3 讨论
肝硬化失代偿期最突出的表现是腹水，肝源性的血管收缩因子合成或释放的增加和血管舒张因子的减少，导致肾血管收缩，肾血流减少致肾功能损害 [1] 。由于体液分布异常，有效循环血量减少，肾灌注不足，临床常有利尿剂抵抗现象，如果单纯采用限水及利尿剂治疗，不但难于奏效，且更加重肾功能损害，可能诱发肝性脑病及肝肾综合征。
凯时即前列腺素E1脂微球，具有多种药理作用:(1)作用于血管壁PGE1受体，扩张肝肾微血管，具有保护肝细胞，促进肝细胞再生的作用，促进肝功能的恢复及白蛋白的合成，提高血浆胶体渗透浓度，增加有效循环血容量 [2] ，另外又有扩张动静脉，降低肾血管阻力，使肾小球滤过率回 升，内生肌酐清除率增加，直接作用于肾脏排钠利尿，对抗肝功能失代偿时醛固酮增加所致水钠潴留 [3] 。(2)抑制过强的炎症反应，阻止有害细胞因子(如IL-6，IL-8)的产生以及自由基的释放，保护肾功能 [4] 。(3)舒张门静脉，降低门脉压力，防止腹水形成 [5] 。(4)增加胃肠粘膜的血流量，减轻胃肠道淤血状态，防止加重腹水的形成，并减少肠源性内毒素的产生。
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我们的观察结果表明Lipo-PGE1对肝硬化腹水并肾功能损害疗效较好，有加快腹水消退，促进肾功能恢复，尤其使血清肌酐含量减低，肾功能复常率增加，从而降低了肝肾综合征的发生率，有必要扩大临床研究，并进一步探讨其作用机制。
参考文献
1 梁扩寰.肝脏病学，北京:人民卫生出版社，1995，647.
2 叶维法，钟振义.当代肝胆疾病治疗学，成都:四川科学技术出版社，2000，180-181.
3 Liu XL，Fan DM.Protective effects of prostaglandin E1on hepatocytes.World JGastroeeennnterol，2000，6(3):326-329.
4 Jiang MM，Sha YH.Clinical study of effects of prostaglandin E1，on hepˉatic cirrhotic portal hypertension.J Clin Hepatol，1998，14(1):48-50.5 何长伦.前列腺素对肝脏保护的作用.中国药理学通报，1991，7(1):16.
作者单位:410011湖南省长沙市传染病医院一病室
(编 辑 黄杰), 百拇医药(戴水奇)
关键词 凯时 肝硬化 腹水 肾功能损害
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)20-1883-02
凯时即前列腺素E1(PGE1)封入脂微球中的一种新型载体制剂，利用脂微球易在病变部位及病变血管处集聚，靶向扩张内脏血管，改善肾脏微循环，消除腹水及防止肝肾综合征。我们应用凯时治疗肝硬化腹水并肾功能损害取得较好的疗效。现报告如下。
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1 对象与方法
1.1 病例选择 本院自1999年6月～2003年5月收住肝硬化腹水患者525例，其中伴有肾功能损害的232例，随机抽取120例分为两组，治疗组60例，男52例，女8例，年龄28～70岁，平均45.5±9.5岁，病毒学分型为乙型50例，丙型30例，酒精性4例，病原不明者3例;对照组60例，男54例，女6例，年龄36～68岁，平均41.8±9.5岁，病毒学分型为乙型52例，丙型2例，酒精性3例，病原不明者5例。两组Child-pugh改良分级法分级均为B级或C级，除外合并腹水感染、严重肝性脑病、肝癌及上消化道出血和休克者。两组病例年龄、性别、病情、肝肾功能损害的原因差异无显著性，具有可比性。
1.2 诊断标准 临床诊断符合2000年西安全国传染病和寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案中的诊断标准。
1.3 治疗方法 治疗组予凯时注射液(Lipo-PGE1)10μg加入5%葡萄糖100ml静滴，每日1次，疗程21天，另外予白蛋白10g，每周2次，全部患者均在休息、降盐(≤2g/d)、限水(≤1.0L/d)、纠正电解质紊乱及综合护肝疗法的同时给予利尿剂，剂量基本调整为:安体舒通40mg，每日3次口服，速尿20mg，每日2次静脉注射，对照组除不用凯时注射液外，其余治疗同前，两组患者均记录24h尿量，每日测量腹围1次，每10天B超检测腹水量1次(动态观察膀胱直肠凹中的液体暗区的厚度变化)。
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1.4 疗效评价 两组患者治疗前和治疗结束时分别检查肝肾功能、血常规、尿常规，疗程结束时观察24h尿量及腹水量。①显效:24h尿量≥1000ml，B超检测示腹水消失或少量。②有效:24h尿量600～1000ml，B超检测膀胱直肠凹，液性暗区的厚度减少50%左右。③无效:24h尿量≤600ml，B超检测腹水量不减少或增多。显效例数与有效例数的合计为总有效例数。
1.5 统计学处理 计量资料以X±s表示，两组之间的差异进行t检验，计数资料的差异进行卡方检验。
2 结果
2.1 腹水消退情况 治疗组60例中，显效18例(30%)，有效30例(50%)，无效12例(20%)总有效率48例(80%);对照组60例中，显效8例(13.3%)，有效20例(33.3%)，无效32例(53.3%)，总有效率28例(46.7%)。治疗组退腹水总有效率明显高于对照组(P<0.01)。
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2.2 肝功能变化 见表1。Lipo-PGE1治疗前后的丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(SB)、肌酐(Cr)、尿素氮(Bun)等指标均在疗程结束时得到明显改善(P<0.01)，其中SB、Cr、Bun水平的下降明显优于对照组(P<0.01)。表1 治疗前后ALT、SB、Cr、Bun等检测结果
2.3 预后 疗程结束时，治疗组(60例)Child-pugh分级的等级提高例数明显增加，分别为A级32例，B级22例，C级6例;对照组(60例)分别为A级14例，B级16例，C级30例，两组比较差异有显著性(P<0.01)。在观察期间，共有5例患者死亡，其中治疗组2例，死于上消化道出血，对照组2例，死亡原因1例为上消化道出血，1例为肝肾综合征。两组病死率比较差异无显著性(P>0.05)。
2.4 药物不良反应 治疗组中6例出现静脉滴注部位血管疼痛、发红，3例轻微头疼、头晕，1例出现一过性心动过速，上述反应患者均可耐受，不影响疗程，治疗组在用药前后的血、尿常规均无明显变化。
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3 讨论
肝硬化失代偿期最突出的表现是腹水，肝源性的血管收缩因子合成或释放的增加和血管舒张因子的减少，导致肾血管收缩，肾血流减少致肾功能损害 [1] 。由于体液分布异常，有效循环血量减少，肾灌注不足，临床常有利尿剂抵抗现象，如果单纯采用限水及利尿剂治疗，不但难于奏效，且更加重肾功能损害，可能诱发肝性脑病及肝肾综合征。
凯时即前列腺素E1脂微球，具有多种药理作用:(1)作用于血管壁PGE1受体，扩张肝肾微血管，具有保护肝细胞，促进肝细胞再生的作用，促进肝功能的恢复及白蛋白的合成，提高血浆胶体渗透浓度，增加有效循环血容量 [2] ，另外又有扩张动静脉，降低肾血管阻力，使肾小球滤过率回 升，内生肌酐清除率增加，直接作用于肾脏排钠利尿，对抗肝功能失代偿时醛固酮增加所致水钠潴留 [3] 。(2)抑制过强的炎症反应，阻止有害细胞因子(如IL-6，IL-8)的产生以及自由基的释放，保护肾功能 [4] 。(3)舒张门静脉，降低门脉压力，防止腹水形成 [5] 。(4)增加胃肠粘膜的血流量，减轻胃肠道淤血状态，防止加重腹水的形成，并减少肠源性内毒素的产生。
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我们的观察结果表明Lipo-PGE1对肝硬化腹水并肾功能损害疗效较好，有加快腹水消退，促进肾功能恢复，尤其使血清肌酐含量减低，肾功能复常率增加，从而降低了肝肾综合征的发生率，有必要扩大临床研究，并进一步探讨其作用机制。
参考文献
1 梁扩寰.肝脏病学，北京:人民卫生出版社，1995，647.
2 叶维法，钟振义.当代肝胆疾病治疗学，成都:四川科学技术出版社，2000，180-181.
3 Liu XL，Fan DM.Protective effects of prostaglandin E1on hepatocytes.World JGastroeeennnterol，2000，6(3):326-329.
4 Jiang MM，Sha YH.Clinical study of effects of prostaglandin E1，on hepˉatic cirrhotic portal hypertension.J Clin Hepatol，1998，14(1):48-50.5 何长伦.前列腺素对肝脏保护的作用.中国药理学通报，1991，7(1):16.
作者单位:410011湖南省长沙市传染病医院一病室
(编 辑 黄杰), 百拇医药(戴水奇)