红霉素对糖尿病胃结肠平滑肌运动障碍的作用探讨
【摘要】 目的 应用红霉素对糖尿病大鼠离体胃窦和近端结肠平滑肌自发性收缩进行干预，探讨其对糖尿病胃结肠平滑肌运动障碍的作用。方法 建立糖尿病大鼠模型，制备糖尿病组、糖尿病红霉素治疗组和对照组大鼠离体胃窦、近端结肠环行肌及纵行肌肌条，应用张力换能器测定其静息张力、平均振幅、收缩频率等运动指标。结果 (1)胃窦和近端结肠肌条自发性收缩多项指标:糖尿病组均比对照组明显降低(P<0.01)。(2)红霉素组胃窦肌条静息张力、收缩频率较糖尿病组明显增高(P<0.01)，与对照组无差异，收缩振幅较糖尿病组和对照组明显增高(P<0.01);红霉素组结肠肌条收缩振幅和频率较糖尿病组明显增高(P<0.01)，静息张力三组间无显著差异。(3)红霉素治疗组较糖尿病组血糖明显下降(P<0.01)。结论 红霉素对糖尿病胃结肠平滑肌运动障碍有直接改善作用，并能促使血糖恢复。
关键词 红霉素 糖尿病 胃结肠运动障碍 平滑肌
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)17-2561-03
, 百拇医药
Effect of erythromycin on gastric and colonic smooth
muscle dysmotility indiabetic mellitus
Lin Lin，Ji Min，Zhang Hongjie，et al.
The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing210029.
【Abstract】 Objective To investigate the effect of erythromycin on contractive activity of isolated gastric antrum and proximal colon smooth muscle in diabetic mellitus rats.Methods Thirty male Sprague-Dawley rats were divided into three groups:the control(n=10)，the diabetic(n=10)and erythromycin(n=10).The resting tension，the mean contractile amplitude and frequency of spontaneous changes of isolated longitudinal，circular gastric antrum and proximal colon smooth muscle strips were measured by transducer.Results (1)In isolated gastric antrum and proximal colon smooth muscle strips，the motility parameters were significantly lower in diabetic rats than those in conˉtrol(P<0.01).(2)After taking erythromycin，the gastric and colonic motility parameters were significantlystrengthˉened compared with those in diabetic rats(P<0.01).(3)The serum glucose was decreased in diabetic rats after eryˉthromycin treatment(P<0.01).Conclusion Erythromycin has direct effect on gastric and colonic smooth muscle，which improves their motility disorders and blood sugar.
, 百拇医药
Key words erythromycin diabetes mellitus gastric and colonic dysmotility smooth muscle
糖尿病性胃肠病是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常见的慢性并发症，并发此患病率为30%～76% [1] ，许多无消化道症状的DM患者也存在胃肠排空异常 [2]。我们通过红霉素对糖尿病大鼠胃窦和近端结肠平滑肌运动的干预，分析DM红霉素治疗组、DM组和正常对照组大鼠胃窦及近端结肠平滑肌运动指标的变化，旨在探讨红霉素对DM胃结肠运动障碍的作用及其意义。
1 材料与方法
1.1 材料 雄性Sprague-Dawley大鼠(南京医科大学实验动物中心提供)，体重180～220g/只，随机分为正常对照组(n=10)，糖尿病组(n=10)和糖尿病红霉素治疗组(红霉素组)(n=10)。
, 百拇医药
1.2 方法 (1)糖尿病大鼠模型建立:常规按100mg/kg(溶解在0.1mol/L枸橼酸缓冲液中，pH4.5)给造模大鼠单剂量腹腔注射链脲佐菌素(STZ);对照组注射等量枸橼酸缓冲液;48～72h后尾静脉采血，测全血血糖，血糖 ≥16.7mmol/L，尿糖在(～)，且能维持1周以上者确定为DM模型建立。(2)给药:DM造模后，红霉素组50mg·kg -1 ·d -1灌胃，每周给药6天，连续4周;DM组给生理盐水以对照。(3)每周测定1次各组大鼠血糖、尿糖。(4)肌条制备:造模后4周将大鼠麻醉，剖腹剪取胃窦(幽门至屈氏韧带之间)，以及近端结肠(距结-盲肠连接处0.5cm以下)组织，按常规方法制备胃窦、近端结肠纵行肌和环行肌肌条(各长8cm，宽2mm) [3] ;肌条固定于浴槽中，与张力换能器相连，持续灌流含95%O 2 +5%CO 2 的37℃恒温台氏液，以Doctor-95Super Lab微机生理实验系统记录平滑肌条自发性等长收缩活动，测定胃窦和近端结肠纵、环行肌条静息张力、平均振幅、收缩频率等指标。
, 百拇医药
1.3 统计学分析 采用SPSS10.0统计软件处理全部数据，计量资料用均数±标准差;两组间差异显著性采用t检验;差异有显著性P<0.05。
2 结果
2.1 胃窦平滑肌肌条自发收缩运动时静息张力、收缩频率和平均收缩振幅的比较 DM大鼠胃窦环行肌静息张力和收缩频率比对照组明显降低(P均<0.01)，平均振幅差异无显著性(P>0.05);红霉素组静息张力和收缩频率比DM组明显升高(P均<0.01)，与对照组差异无显著性(P均>0.05)，平均振幅明显高于DM组和对照组(P<0.01)。胃窦纵行肌静息张力3组差异无显著性(P>0.05);DM组平均振幅明显低于对照组(P<0.01)，红霉素组显著高于DM组和对照组(P<0.01，P<0.05);DM组收缩频率较对照组差异无显著性(P>0.05)，红毒素组较DM组和对照组明显加快(P<0.01)。见图1～3。
2.2 结肠平滑肌肌条自发收缩运动时静息张力、收缩频率和平均收缩振幅的比较 DM大鼠近端结肠环行肌静息张力，平均振幅和收缩频率均比对照组明显降低(P<0.01); 红霉素组静息张力同DM组，收缩振幅和频率比DM组明显升高(P<0.05，P<0.01)，与对照组差异无显著性(P均>0.05)。结肠纵行肌静息张力3组间无差异(P>0.05)，DM组收缩振幅和频率明显低于对照组(P<0.01和P<0.05)，红霉素组较DM组明显改善(P均<0.01)，与对照组差异无显著性(P>0.05)。见图4～6。
, 百拇医药
2.3 血糖比较 造模前3组大鼠血糖差异无显著性(P>0.05)，造模后2组DM大鼠血糖均高于对照组(P<0.01)，其中红霉素治疗组大鼠血糖逐渐下降，4周后明显低于DM组(P<0.01)，但仍高于对照组(P<0.01)。
图1 三组大鼠胃窦平滑肌静息张力比较 图2 三组大鼠胃窦平滑肌收缩振幅比较 图3 三组大鼠胃窦平滑肌收缩频率比较
图4 三组大鼠结肠平滑肌静息张力比较 图5 三组大鼠结肠平滑肌收缩振幅比较 图4 三组大鼠结肠平滑肌收缩频率比较
3 讨论
DM胃肠动力障碍是常见的DM慢性并发症，表现为胃结肠张力和收缩力下降，运动缓慢，排空延迟，胃结肠反射消失，进餐后DM患者结肠电减弱和结肠动力反应迟钝;也有DM患者胃肠运动亢进的报道。糖尿病胃轻瘫(1958年被命名)主要由于胃窦蠕动减弱导致食物排空延迟，目前并发此患病率为50%左右 [4] ，便秘是DM胃肠动力障碍最常见症状，约占60% [1] ，原因可能是高血糖导致胃肠运动减弱，或自主神经损害及胃肠激素分泌异常所致 [5] 。本研究用STZ腹腔注射SD大鼠建立DM模型，其血糖、尿糖显著升高，临床表现与DM患者症状相似，符合人类DM的诊断标准[6，7] 。
, 百拇医药
红霉素是大环内酯类抗生素，其促胃肠动力和改善症状的可能机制是通过胃动素增效剂的作用而非抗菌作用，研究证明红霉素分子电荷及空间结构与胃动素完全相同，它能直接与平滑肌细胞膜胃动素受体结合发挥促动力作用。静脉注射红霉素可增强胃窦收缩和改善病人胃电活动，对正常人或DM胃轻瘫患者均可促进胃排空，但不引起血浆胃动素增加 [8] ，提示红霉素促进胃肠动力可能与胃动 素释放无关;它的这一作用呈量效关系，小剂量诱发消化间期移行性复合运动，大剂量使胃肠平滑肌强烈收缩，引起恶心、呕吐、腹痛等。
本研究发现DM鼠胃窦平滑肌静息张力、收缩频率和振幅较对照组明显降低，提示DM鼠存在胃窦运动减弱，文献报道DM患者胃窦运动减弱，主要是收缩振幅降低，且与胃排空障碍呈正相关 [9] ，与本实验结果相符;红霉素组胃窦平滑肌静息张力、收缩频率和振幅较DM组明显增高，提示红霉素能增强胃窦收缩，加快胃排空。本实验中DM组结肠环行肌静息张力、收缩振幅和频率，以及结肠纵行肌收缩振幅和频率均较对照组明显降低，表明DM大鼠同时存在结肠运动障碍;红霉素组收缩振幅和频率均比DM组明显增加，提示红霉素对DM结肠运动障碍具有改善作用。Hasler等研究证实红霉素对结肠粪便传输具有推进作用，认为红霉素是便秘患者的结肠促动力剂。
, 百拇医药
文献报道红霉素治疗DM患者后，可促进血糖恢复 [10] 。本实验结果红霉素组大鼠血糖明显低于DM组。
研究已证明DM大鼠70%可出现胃肠病变，主要表现为胃轻瘫、便秘或腹泻，并与DM患者的胃肠病变基本一致。本研究结果仅显示DM大鼠存在胃结肠平滑肌运动障碍，红霉素对DM胃肠平滑肌有直接促动力作用，改善其运动障碍，并能使血糖下降;但其抗生素作用，可致胃肠道菌群失调，红霉素衍生物EM523和EM574则无抗菌作用，保留其促动力作用，从而为治疗DM胃肠运动障碍开辟了新的前景。
参考文献
1 Feldman M，Schiller CR.Disorders of gastrointestinal motility associated with diabetes mellitus.Ann Intern Med，1983，98:378-384.
, http://www.100md.com
2 鲁素彩，田自力，言红健，等.糖尿病患者胃肠通过时间及其影响因素.世界华人消化杂志，2000，8(5):580-582.
3 周吕，柯美云.胃肠动力学-基础与临床.北京:科学出版社，1999，294-295.
4 Clark D，Nowak T.Diabetic gastroparesis.Postgrad Med，1994，95(5):195-201.
5 乔娴，刘劲松，吴汉妮，等.糖尿病大鼠胃肠运动障碍的实验研 究.胃肠病学和肝病学杂志，1998，7(3):242-244.
6 吴启端，熊曼琪，方永奇，等.一次性腹腔注射链佐霉素制备大鼠糖尿病模型.中药新药与临床药理，1998，9(1):37-38.
7 盛晓蓉，孙马辛.糖尿病大鼠建模观察.九江医学，1998，13(1):15-18.
, 百拇医药
8 杨春敏，张秀荣，毛高平，等.红霉素对狗消化间期和餐后胃肠运动的影响及机制探讨.中国药理学通报，2001，17(2):186-190.
9 Urbain JL，Vekemans MC，Bouillon R，et al.Characterization of gastric antral motility disturbances in diabetes using a scintigraphic technique.J Nucl Med，1993，34:576.
10 Ueno N，Inui A，Asakdawa A，et al.Erythromycin improves glycaemic controlin patients with TypeⅡdiabetes mellitus.Diabetologia，2000，43(3):411-415.
基金项目:江苏省社会发展基金(BS99037)
作者单位:210029南京医科大学第一附属医院消化科
(编辑常玉林), http://www.100md.com(林琳 计敏 张红杰 林征 赵志泉)
关键词 红霉素 糖尿病 胃结肠运动障碍 平滑肌
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)17-2561-03
, 百拇医药
Effect of erythromycin on gastric and colonic smooth
muscle dysmotility indiabetic mellitus
Lin Lin，Ji Min，Zhang Hongjie，et al.
The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing210029.
【Abstract】 Objective To investigate the effect of erythromycin on contractive activity of isolated gastric antrum and proximal colon smooth muscle in diabetic mellitus rats.Methods Thirty male Sprague-Dawley rats were divided into three groups:the control(n=10)，the diabetic(n=10)and erythromycin(n=10).The resting tension，the mean contractile amplitude and frequency of spontaneous changes of isolated longitudinal，circular gastric antrum and proximal colon smooth muscle strips were measured by transducer.Results (1)In isolated gastric antrum and proximal colon smooth muscle strips，the motility parameters were significantly lower in diabetic rats than those in conˉtrol(P<0.01).(2)After taking erythromycin，the gastric and colonic motility parameters were significantlystrengthˉened compared with those in diabetic rats(P<0.01).(3)The serum glucose was decreased in diabetic rats after eryˉthromycin treatment(P<0.01).Conclusion Erythromycin has direct effect on gastric and colonic smooth muscle，which improves their motility disorders and blood sugar.
, 百拇医药
Key words erythromycin diabetes mellitus gastric and colonic dysmotility smooth muscle
糖尿病性胃肠病是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常见的慢性并发症，并发此患病率为30%～76% [1] ，许多无消化道症状的DM患者也存在胃肠排空异常 [2]。我们通过红霉素对糖尿病大鼠胃窦和近端结肠平滑肌运动的干预，分析DM红霉素治疗组、DM组和正常对照组大鼠胃窦及近端结肠平滑肌运动指标的变化，旨在探讨红霉素对DM胃结肠运动障碍的作用及其意义。
1 材料与方法
1.1 材料 雄性Sprague-Dawley大鼠(南京医科大学实验动物中心提供)，体重180～220g/只，随机分为正常对照组(n=10)，糖尿病组(n=10)和糖尿病红霉素治疗组(红霉素组)(n=10)。
, 百拇医药
1.2 方法 (1)糖尿病大鼠模型建立:常规按100mg/kg(溶解在0.1mol/L枸橼酸缓冲液中，pH4.5)给造模大鼠单剂量腹腔注射链脲佐菌素(STZ);对照组注射等量枸橼酸缓冲液;48～72h后尾静脉采血，测全血血糖，血糖 ≥16.7mmol/L，尿糖在(～)，且能维持1周以上者确定为DM模型建立。(2)给药:DM造模后，红霉素组50mg·kg -1 ·d -1灌胃，每周给药6天，连续4周;DM组给生理盐水以对照。(3)每周测定1次各组大鼠血糖、尿糖。(4)肌条制备:造模后4周将大鼠麻醉，剖腹剪取胃窦(幽门至屈氏韧带之间)，以及近端结肠(距结-盲肠连接处0.5cm以下)组织，按常规方法制备胃窦、近端结肠纵行肌和环行肌肌条(各长8cm，宽2mm) [3] ;肌条固定于浴槽中，与张力换能器相连，持续灌流含95%O 2 +5%CO 2 的37℃恒温台氏液，以Doctor-95Super Lab微机生理实验系统记录平滑肌条自发性等长收缩活动，测定胃窦和近端结肠纵、环行肌条静息张力、平均振幅、收缩频率等指标。
, 百拇医药
1.3 统计学分析 采用SPSS10.0统计软件处理全部数据，计量资料用均数±标准差;两组间差异显著性采用t检验;差异有显著性P<0.05。
2 结果
2.1 胃窦平滑肌肌条自发收缩运动时静息张力、收缩频率和平均收缩振幅的比较 DM大鼠胃窦环行肌静息张力和收缩频率比对照组明显降低(P均<0.01)，平均振幅差异无显著性(P>0.05);红霉素组静息张力和收缩频率比DM组明显升高(P均<0.01)，与对照组差异无显著性(P均>0.05)，平均振幅明显高于DM组和对照组(P<0.01)。胃窦纵行肌静息张力3组差异无显著性(P>0.05);DM组平均振幅明显低于对照组(P<0.01)，红霉素组显著高于DM组和对照组(P<0.01，P<0.05);DM组收缩频率较对照组差异无显著性(P>0.05)，红毒素组较DM组和对照组明显加快(P<0.01)。见图1～3。
2.2 结肠平滑肌肌条自发收缩运动时静息张力、收缩频率和平均收缩振幅的比较 DM大鼠近端结肠环行肌静息张力，平均振幅和收缩频率均比对照组明显降低(P<0.01); 红霉素组静息张力同DM组，收缩振幅和频率比DM组明显升高(P<0.05，P<0.01)，与对照组差异无显著性(P均>0.05)。结肠纵行肌静息张力3组间无差异(P>0.05)，DM组收缩振幅和频率明显低于对照组(P<0.01和P<0.05)，红霉素组较DM组明显改善(P均<0.01)，与对照组差异无显著性(P>0.05)。见图4～6。
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2.3 血糖比较 造模前3组大鼠血糖差异无显著性(P>0.05)，造模后2组DM大鼠血糖均高于对照组(P<0.01)，其中红霉素治疗组大鼠血糖逐渐下降，4周后明显低于DM组(P<0.01)，但仍高于对照组(P<0.01)。
图1 三组大鼠胃窦平滑肌静息张力比较 图2 三组大鼠胃窦平滑肌收缩振幅比较 图3 三组大鼠胃窦平滑肌收缩频率比较
图4 三组大鼠结肠平滑肌静息张力比较 图5 三组大鼠结肠平滑肌收缩振幅比较 图4 三组大鼠结肠平滑肌收缩频率比较
3 讨论
DM胃肠动力障碍是常见的DM慢性并发症，表现为胃结肠张力和收缩力下降，运动缓慢，排空延迟，胃结肠反射消失，进餐后DM患者结肠电减弱和结肠动力反应迟钝;也有DM患者胃肠运动亢进的报道。糖尿病胃轻瘫(1958年被命名)主要由于胃窦蠕动减弱导致食物排空延迟，目前并发此患病率为50%左右 [4] ，便秘是DM胃肠动力障碍最常见症状，约占60% [1] ，原因可能是高血糖导致胃肠运动减弱，或自主神经损害及胃肠激素分泌异常所致 [5] 。本研究用STZ腹腔注射SD大鼠建立DM模型，其血糖、尿糖显著升高，临床表现与DM患者症状相似，符合人类DM的诊断标准[6，7] 。
, 百拇医药
红霉素是大环内酯类抗生素，其促胃肠动力和改善症状的可能机制是通过胃动素增效剂的作用而非抗菌作用，研究证明红霉素分子电荷及空间结构与胃动素完全相同，它能直接与平滑肌细胞膜胃动素受体结合发挥促动力作用。静脉注射红霉素可增强胃窦收缩和改善病人胃电活动，对正常人或DM胃轻瘫患者均可促进胃排空，但不引起血浆胃动素增加 [8] ，提示红霉素促进胃肠动力可能与胃动 素释放无关;它的这一作用呈量效关系，小剂量诱发消化间期移行性复合运动，大剂量使胃肠平滑肌强烈收缩，引起恶心、呕吐、腹痛等。
本研究发现DM鼠胃窦平滑肌静息张力、收缩频率和振幅较对照组明显降低，提示DM鼠存在胃窦运动减弱，文献报道DM患者胃窦运动减弱，主要是收缩振幅降低，且与胃排空障碍呈正相关 [9] ，与本实验结果相符;红霉素组胃窦平滑肌静息张力、收缩频率和振幅较DM组明显增高，提示红霉素能增强胃窦收缩，加快胃排空。本实验中DM组结肠环行肌静息张力、收缩振幅和频率，以及结肠纵行肌收缩振幅和频率均较对照组明显降低，表明DM大鼠同时存在结肠运动障碍;红霉素组收缩振幅和频率均比DM组明显增加，提示红霉素对DM结肠运动障碍具有改善作用。Hasler等研究证实红霉素对结肠粪便传输具有推进作用，认为红霉素是便秘患者的结肠促动力剂。
, 百拇医药
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研究已证明DM大鼠70%可出现胃肠病变，主要表现为胃轻瘫、便秘或腹泻，并与DM患者的胃肠病变基本一致。本研究结果仅显示DM大鼠存在胃结肠平滑肌运动障碍，红霉素对DM胃肠平滑肌有直接促动力作用，改善其运动障碍，并能使血糖下降;但其抗生素作用，可致胃肠道菌群失调，红霉素衍生物EM523和EM574则无抗菌作用，保留其促动力作用，从而为治疗DM胃肠运动障碍开辟了新的前景。
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6 吴启端，熊曼琪，方永奇，等.一次性腹腔注射链佐霉素制备大鼠糖尿病模型.中药新药与临床药理，1998，9(1):37-38.
7 盛晓蓉，孙马辛.糖尿病大鼠建模观察.九江医学，1998，13(1):15-18.
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8 杨春敏，张秀荣，毛高平，等.红霉素对狗消化间期和餐后胃肠运动的影响及机制探讨.中国药理学通报，2001，17(2):186-190.
9 Urbain JL，Vekemans MC，Bouillon R，et al.Characterization of gastric antral motility disturbances in diabetes using a scintigraphic technique.J Nucl Med，1993，34:576.
10 Ueno N，Inui A，Asakdawa A，et al.Erythromycin improves glycaemic controlin patients with TypeⅡdiabetes mellitus.Diabetologia，2000，43(3):411-415.
基金项目:江苏省社会发展基金(BS99037)
作者单位:210029南京医科大学第一附属医院消化科
(编辑常玉林), http://www.100md.com(林琳 计敏 张红杰 林征 赵志泉)